* Общая информация о здоровье населения *

Выполните эти пять простых действий, чтобы остановить коронавирус (COVID-19).
СДЕЛАЙТЕ ПЯТЬ
1. РУКИ: часто мойте их.
2. КОЛЕНО: Закашляйтесь
3. ЛИЦО: не трогайте его
4. НОГИ: держитесь на расстоянии более 3 футов (1 м) друг от друга.
5. ЧУВСТВОВАТЬ: Болен? Оставайся дома

Используйте технологию отслеживания контактов >>, соблюдайте >> рекомендации по социальному дистанцированию и установить систему видеонаблюдения >> чтобы спасти сотни жизней. Использование концепции телемедицины стало очень популярным в таким странам, как США и Китай, чтобы остановить распространение COVID-19, поскольку это заразное заболевание.

RF Беспроводные калькуляторы и преобразователи

Раздел «Калькуляторы и преобразователи» охватывает ВЧ-калькуляторы, беспроводные калькуляторы, а также преобразователи единиц измерения. Сюда входят такие беспроводные технологии, как GSM, UMTS, LTE, 5G NR и т. Д. СПРАВОЧНЫЕ КАЛЬКУЛЯТОРЫ Указатель >>.
➤ Калькулятор пропускной способности 5G NR ➤5G NR ARFCN против преобразования частоты ➤Калькулятор скорости передачи данных LoRa ➤LTE EARFCN для преобразования частоты ➤Калькулятор антенн Яги ➤ Калькулятор времени выборки 5G NR

IoT-Интернет вещей Беспроводные технологии

Раздел IoT охватывает беспроводные технологии Интернета вещей, такие как WLAN, WiMAX, Zigbee, Z-wave, UMTS, LTE, GSM, GPRS, THREAD, EnOcean, LoRa, SIGFOX, WHDI, Ethernet, 6LoWPAN, RF4CE, Bluetooth, Bluetooth Low Power (BLE), NFC, RFID, INSTEON, X10, KNX, ANT +, Wavenis, Dash7, HomePlug и другие.Он также охватывает датчики Интернета вещей, компоненты Интернета вещей и компании Интернета вещей.
См. Главную страницу IoT >> и следующие ссылки.
➤ НИТЬ ➤EnOcean ➤Учебник по LoRa ➤Учебник по SIGFOX ➤WHDI ➤6LoWPAN ➤Zigbee RF4CE ➤NFC ➤Lonworks ➤CEBus ➤UPB

СВЯЗАННЫЕ ЗАПИСИ

Учебники по беспроводной связи RF

Различные типы датчиков

Поделиться страницей

Перевести страницу

(PDF) Применение биосенсоров на полевых транзисторах (FET)

Применение биосенсоров на полевых транзисторах (FET)

www.jasct.org//DOI:10.5757/ASCT.2014.23.2.61 71

П. Веттигер, Э. Мейер, Х. Гюнтеродт, К. Гербер и

Дж. К. Гимзевски, Science 288, 316 (2000).

[10] D. Yao, F. Yu, J. Kim, J. Scholz, P. Nielsen, E.

Sinner, W. Knoll, Nucleic Acids Res. 32, e177

(2004).

[11] П. Бергвельд, IEEE Trans. Биомед. Англ. 70 (1970).

[12] Дж. Джаната и С. Д. Мосс, Biomed. Англ. 6, 241

(1976).

[13] С. Карас и Дж. Джаната, Anal. Chem. 52, 1935

(1980).

[14] М. Марракчи, С. Дзядевич, О. Билоиван, К.

Мартелет, П. Темпл и Н. Яффрезич-Рено,

Материаловедение и инженерия C 26, 369 (2006).

[15] П. Саркар, Microchem. J. 64, 283 (2000).

[16] С. Сетфорд, С. Уайт, Дж. Болбот, Biosens.

Биоэлектрон. 17, 79 (2002).

[17] А. Седра, К.Смит, Oxford University Press

USA (2004).

[18] Б. Стритман, Прентис Холл (1995).

[19] G. Zheng, F. Patolsky, Y. Cui, W. Wang, and C.

Lieber, Nat. Biotechnol. 23, 1294 (2005).

[20] Y. Cui, Q. Wei, H. Park, and C. Lieber, Science

293, 1289 (2001).

[21] С. Х. Хан, С. К. Ким, К. Парк, С. Й. Йи, Х. Парк,

Х. Лю, М. Ким и Б. Х. Чанг, Anal. Чим.

Acta 665, 79 (2010).

[22] E. Souteyrand, J. Cloarec, J. Martin, C. Wilson, I.

Lawrence, S. Mikkelsen и M. Lawrence, J. Phys.

Chem. В 101, 2980 (1997).

[23] Д. Ким, Ю. Чон, Х. Парк, Дж. Шин, П. Чой, Дж.

Ли и Г. Лим, Biosens. Биоэлектрон. 20, 69

(2004).

[24] М. Шёнинг и А. Погосян, Аналитик 127,

1137 (2002).

[25] H.Park, S. Kim, K. Park, H. Lyu, C. Lee, S.

Chung, W. Yun, M. Kim и B. Chung, FEBS

Lett. 583, 157 (2009).

[26] М. Фер, Д. Эрхард, С. Лалонд и В. Фроммер,

Curr. Opin. Plant Biol. 7, 345 (2004).

[27] Х. Парк, С. К. Ким, К. Парк, С. Й. Йи, Дж. В. Чанг,

Б. Х. Чанг и М. Ким, Sensor Lett. 8, 233

(2010).

[28] В. Волотовский, Н. Ким, Biosens.Биоэлектрон.

13, 1029 (1998).

[29] А. Харитонов, М. Заяц, А. Лихтенштейн, Э. Кац,

и И. Виллнер, Sens. Actuators B 70, 222 (2000).

[30] М. Заяц, А. Харитонов, Э. Кац, А. Ф.

Бакманн, И. Виллнер, Biosens. Биоэлектрон.

15, 671 (2000).

[31] К. Парк, С. Чой, М. Ли, Б. Сон и С. Чой,

Sens. Actuators B 83, 90 (2002).

[32] E.Stern, R. Wagner, F. Sigworth, R. Breaker, T.

Fahmy, and M. Reed, Nano Lett. 7, 3405 (2007).

[33] Д. Гришабер, Р. Маккензи, Дж. Ворос и Э.

Реймхульт, Сенсоры 8, 1400 (2008).

[34] N. Elfstrom, R. Juhasz, I. Sychugov, T. Engfeldt,

A. Karlstrom, J. Linnros, Nano Lett. 7, 2608

(2007).

[35] Р. Шох, Дж. Хан и П. Рено, Rev. Mod. Phys.

80, 839 (2008).

2D материалов в качестве полупроводникового затвора для полевых транзисторов с собственной защитой от перенапряжения и повышенным током включения

Проблема перенапряжения обычного MG-HEMT

Безопасная работа обычного HEMT с металлическим затвором Шоттки (MG) критически полагается на защиту ворот от перенапряжения. ¹⁷ На рис. 1а схематично изображена структура устройства обычного MG-HEMT. Двумерный электронный газ (2DEG) формируется на границе гетероперехода AlGaN / GaN из-за спонтанной поляризации AlGaN и GaN. ²⁴ Омические контакты истока и стока к ДЭГ формируются напылением металла и высокотемпературным отжигом. Области активных каналов определяются ионной имплантацией. MG сформирован из 5 нм / 6 нм Ni / Au. Подробный процесс изготовления можно найти в разделе «Методы». На рисунке 1b показаны характеристики изготовленного MG-HEMT. Устройство демонстрирует характеристики режима обеднения (D-режима) из-за вызванной поляризацией высокой плотности несущих 2DEG под затвором. Относительно небольшое соотношение ВКЛ / ВЫКЛ (10 ⁵ ) получается из-за большой утечки обратного затвора.Утечка затвора становится особенно большой при прямом смещении затвора, которое может стать сопоставимым с током стока и даже вызвать отрицательное значение I _D . Эта большая утечка затвора может не только вызвать плохую изоляцию между управлением затвором и потоком тока в канале, но также является причиной нестабильности порогового напряжения ^9,17 и долговременного ухудшения характеристик устройства (дополнительный рисунок 1). ).

Проблема перенапряжения затвора и утечки AlGaN / GaN HEMT с металлическим затвором Шоттки (MG). a Схематический чертеж обычного AlGaN / GaN HEMT с металлическим затвором Шоттки Ni / Au. b Передаточные кривые и утечки затвора MG-HEMT. c Настройка датчика для определения потенциала канала при различных смещениях затвора. d Измеренный потенциал канала (красные белые кружки) и эффективные напряжения затвора (фиолетовые и оливковые стрелки). Большое прямое напряжение затвора без какой-либо защиты может вызвать серьезную деградацию устройства.

Эффективное напряжение затвора на барьере AlGaN может быть обнаружено путем измерения разности напряжений между MG и каналом 2DEG.Схема измерения показана на рис. 1c, на котором электрод стока используется в качестве зонда для измерения потенциала канала. Потенциал канала, зависящий от В, , _{, G,} , измерен и нанесен на график на рис. 1d, при этом эффективные напряжения затвора (то есть разность напряжений между каналом MG и 2DEG) обозначены стрелками. Из-за истощения канала 2DEG под затвором обратное напряжение затвора на барьере AlGaN ограничено пороговым напряжением истощения 2DEG, что просто объясняет насыщение утечки обратного затвора на рис.1b. В отличие от ограниченного обратного напряжения затвора, прямое напряжение затвора свободно накладывается на весь барьер AlGaN без какой-либо защиты, как показано фиолетовыми стрелками на рис. 1d. Неограниченное прямое напряжение затвора MG-HEMT является причиной наблюдаемых больших утечек затвора и серьезного ухудшения характеристик устройства.

Изготовление и характеристика SG-HEMT

Вместо использования MG установка полупроводникового затвора над барьером AlGaN может обеспечить прямую защиту от перенапряжения и подавление утечки затвора для AlGaN / GaN HEMT.Полупроводниковый затвор должен иметь возможность истощаться из-за большого прямого смещения затвора. Другими словами, полупроводниковый затвор должен иметь тот же тип носителей, что и канал (в нашем случае n-тип), и, что более важно, он должен быть достаточно тонким и умеренно легированным, таким образом, его проводимость может эффективно модулироваться электрическим полем затвора. . Однако эти требования поставили серьезные задачи перед использованием обычных объемных полупроводников в качестве полупроводникового затвора. Трудно нанести или интегрировать тонкую пленку объемных полупроводников на различные диэлектрики затвора (например,g., часто используемые аморфные high-k диэлектрики для MOSFET) с высоким качеством кристаллов. Несмотря на то, что n-GaN можно эпитаксиально выращивать на барьере AlGaN, по-прежнему довольно сложно поддерживать небольшую толщину n-GaN и в то же время подавлять поверхностное рассеяние, вызванное поверхностными оборванными связями и высококонцентрированными легирующими добавками ( для компенсации отрицательных зарядов спонтанной поляризации на границе раздела фаз). В отличие от обычных объемных полупроводников, слоистые двумерные полупроводники, такие как MoS ₂ и WSe ₂ из семейства дихалькогенидов переходного металла (TMD), имеют поверхность, свободную от оборванных связей. ^{19,20,21,25,26} В результате они могут поддерживать высокую подвижность носителей даже с атомарно тонким слоем, который даже превосходит SOI (кремний на изоляторе) и делает их конкурентоспособными в качестве материалы каналов для транзисторов следующего поколения. ^27,28,29 Кроме того, эти слоистые двумерные полупроводники можно выращивать и легко переносить на различные подложки. ^21,23,30,31 Все эти свойства дали слоистым двумерным полупроводникам особое преимущество в качестве подходящего кандидата для реализации полупроводникового затвора.

Экспериментально MoS ₂ широко известен с проводимостью n-типа, ^1,2,23,32 , тогда как WSe ₂ чаще встречается с проводимостью p-типа или амбиполярной проводимостью. ^2,22,33 MoS ₂ n-типа используется здесь как полупроводниковый затвор для AlGaN / GaN HEMT, чтобы продемонстрировать возможность защиты затвора от перенапряжения. На рис. 2а схематично показана структура устройства SG-HEMT. Почти сплошная пленка MoS ₂ выращена методом химического осаждения из газовой фазы (CVD) на сапфировой подложке, а затем перенесена на образец AlGaN / GaN.Пакет Ti / Au (10 нм / 100 нм) нанесен на MoS ₂ вне активного канала 2DEG в качестве контактных площадок электрода затвора. Изготовлены две контактные площадки затвора, которые позволяют нам измерять то же устройство, что и транзистор MoS ₂ , для контроля проводимости MoS ₂ . Подробные процессы изготовления устройства можно найти в разделе «Методы». Микроскопическое изображение изготовленного SG-HEMT показано на рис. 2б. Из-за относительно низкого контраста подложки однослойный MoS ₂ практически не виден под микроскопом.1 \) показаны на рис. 2г, д соответственно. Синие области на рис. 2d соответствуют металлическим электродам, а форму SG MoS ₂ над барьером AlGaN можно четко определить по ярко выраженной зеленой области на рис. 2e.

AlGaN / GaN HEMT с однослойным MoS ₂ в качестве полупроводникового затвора (SG). a Схематический чертеж AlGaN / GaN HEMT с однослойным MoS ₂ в качестве полупроводникового затвора. MoS ₂ подвергается воздействию воздуха.1 \) пик. Пунктирные области соответствуют металлическим электродам. f Передаточные кривые SG-HEMT и соответствующие утечки затвора. g Передаточные кривые того же устройства, измеренные как транзистор MoS ₂ (см. Вставку), с учетом того, что горизонтальная ось V _G перевернута. MoS ₂ истощается, когда затвор SG-HEMT в значительной степени смещен вперед. h Кривые перехода, подпороговое колебание (SS) и i пробой в закрытом состоянии MG-HEMT и SG-HEMT

Измерены кривые перехода и утечки затвора AlGaN / GaN HEMT с MoS _{2 полупроводниковый затвор MoS 2 и изображены на рис.2f. Устройство почти не показывает гистерезиса, так как он в основном определяется интерфейсом AlGaN / GaN. SG может эффективно переключать ток канала 2DEG. По сравнению с MG-HEMT на рис. 1b наблюдается немного более отрицательное пороговое напряжение, что может быть связано с относительно меньшей работой выхода MoS 2 , чем у Ni. ³⁴ Что наиболее важно, в отличие от MG-HEMT, SG-HEMT демонстрирует гораздо меньшую утечку затвора. Например, утечка затвора подавляется, по крайней мере, на пять порядков величины при 5 В, что все еще ограничено разрешающей способностью оборудования датчика затвора.Изготовленный SG-HEMT на рис. 2b можно также измерить как транзистор MoS 2 . Канал 2DEG используется в качестве заднего затвора, в то время как две контактные площадки затвора используются вместо этого в качестве электродов истока и стока, как показано на вставке на рис. 2g. Передаточные кривые транзистора MoS 2 показаны на рис. 2g с уже инвертированным напряжением на затворе (то есть — В G ). При измерении SG-HEMT со смещением затвора В G с точки зрения транзистора MoS 2 напряжение затвора 2DEG составляет всего — В G .Таким образом, перевернутое V G на фиг. 2g может облегчить идентификацию проводимости как MoS 2 , так и 2DEG, путем быстрого сравнения между фиг. 2f, g. Становится ясно, что пленка MoS 2 может быть исчерпана, когда напряжение MoS 2 -to-2DEG (т.е. В G на рис. 2f) превышает 0 В, когда канал 2DEG (с порогом напряжение −4 В) уже достаточно включено. MoS 2 SG сохраняет или даже имеет лучшую проводимость во время выключения канала 2DEG, при этом уровень Ферми MoS 2 поднимается лишь незначительно из-за повышенной электронной плотности.В результате, даже если он является полупроводником с регулируемой проводимостью для MoS 2 , его емкостная связь с 2DEG не будет ослабляться при выключении устройства. Наблюдается высокое соотношение ВКЛ / ВЫКЛ 10 ⁹ из-за небольшой утечки затвора. По той же причине достигается такое низкое значение SS, как 63 мВ / дек (рис. 2h). Кроме того, SG не накладывает никаких штрафов на напряжение пробоя, как показано на рис. 2i.}

SG-HEMT с различной плотностью носителей SG

Характеристики SG-HEMT на рис.2 измерено с однослойным MoS ₂ на воздухе. Известно, что при воздействии воздуха адсорбция воздуха может существенно влиять на концентрацию легирования и подвижность носителей MoS ₂ . ^32,35,36 Чтобы уменьшить влияние адсорбции и повысить стабильность работы устройства, SG-HEMT дополнительно пассивируется с помощью ALD 5-нм ZrO ₂ и 15-нм Al ₂ O ₃ , как схематически изображено на рис. 3а. Перед осаждением с высоким коэффициентом k используется 20-минутная дистанционная плазменная обработка N ₂ в качестве метода функционализации поверхности для обеспечения равномерного осаждения диэлектрика. ^37,38 ZrO ₂ имеет большую диэлектрическую проницаемость, что полезно для увеличения подвижности носителей MoS ₂ за счет экранирования примесных зарядов, ^39,40 , в то время как Al ₂ O ₃ используется для улучшить изоляцию и стабилизировать работу устройства. ⁴¹

Пассивированный диэлектриком SG-HEMT и его зависимость утечки затвора от плотности носителей SG. a Схематическое изображение MoS ₂ SG-HEMT, пассивированного 5-нм ZrO ₂ и 15-нм Al ₂ O ₃ .Слои ZrO ₂ и Al ₂ O ₃ наносятся методом ALD для изоляции MoS ₂ от воздуха. b Передаточные кривые и утечки на затворе SG-HEMT после пассивации диэлектриком high-k. Передаточные кривые транзистора MoS ₂ также изображены в виде сплошных черных линий с уже инвертированным напряжением на затворе 2DEG. c Схематическое изображение MoS ₂ SG-HEMT с дополнительным верхним затвором для контроля легирования MoS ₂ и d на соответствующем оптическом изображении. e Передаточные кривые транзистора MoS ₂ с верхним затвором. f Прямые утечки на затворе SG-HEMT с различной плотностью носителей SG, модулированной электрическим полем

Передаточные кривые SG-HEMT после диэлектрической пассивации с высоким k показаны на рис. 3b. Устройство измеряется с относительно большим размахом затвора (от -10 В до 10 В). Явных изменений порогового напряжения после диэлектрической пассивации не наблюдается. По сравнению с SG-HEMT до пассивации (рис.2е) утечка затвора увеличивается. Это увеличение утечки затвора может быть связано с изменением условий легирования в MoS ₂ SG, как показано на переходных кривых транзистора MoS ₂ на рис. 3b (черные сплошные линии). После диэлектрической пассивации проводимость MoS ₂ SG значительно возрастает в результате увеличения плотности носителей (на что указывает сдвиг порогового напряжения) и повышенной подвижности электронов (с 0,06 до 6 см ² / В · с).Тем не менее, утечка затвора SG-HEMT все еще намного меньше, чем у MG-HEMT (рис. 1b). Кроме того, на рис. 3b наблюдается насыщение утечки через прямой затвор, что позволяет значительно больший поворот затвора для SG-HEMT (по крайней мере, от -20 В до 20 В, см. Дополнительный рис. 2) по сравнению с MG-HEMT (6 Не более V при прямом смещении затвора, см. Дополнительный рисунок 1). Ток в закрытом состоянии в основном обусловлен утечкой затвора. По сравнению с SG-HEMT до диэлектрической пассивации минимальная утечка затвора немного увеличивается, возможно, из-за повышенной электронной плотности и пониженной работы выхода MoS ₂ SG после пассивации.Помимо подавления утечки затвора и большого размаха затвора, импульсные характеристики SG-HEMT I — V предполагают, что SG-HEMT может как минимум реагировать на быстрое переключение за 5 мкс (дополнительный рисунок 3). Из передаточных кривых на рис. 3b минимальные сопротивления канала MoS ₂ SG и 2DEG можно оценить как R _SG = 131 кОм и R _2DEG = 2,5 кОм, тогда задержка время можно приблизительно оценить как ( R _SG + R _2DEG ) C _AlGaN = 22 нс, в котором C _AlGaN = 0.17 пФ — емкость барьера AlGaN. Становится ясно, что основным узким местом скорости переключения является низкая подвижность носителей (6 см ² / В с) и большое контактное сопротивление (100 Ом · мм) однослойного MoS ₂ , ⁴² и того, и другого. из которых могут быть дополнительно оптимизированы в будущем, например, путем принятия многослойного MoS ₂ ^31,42,43 или других высокоподвижных двумерных полупроводников ^22,44,45 в качестве SG или использования только SG на краю канала (дополнительный рис.3).

Сравнительные эксперименты SG-HEMT до и после пассивации диэлектрика с высоким k показывают, что на утечку затвора могут существенно влиять условия легирования SG-части устройства. Диэлектрическая пассивация влияет на плотность носителей SG в основном за счет изменения поверхностной адсорбции в воздухе, которую на практике относительно трудно контролировать. Напротив, плотность носителей SG удобно и монотонно настраивается внешним электрическим полем. Для дальнейшего изучения влияния легирования SG на утечку затвора и характеристики устройства к SG-HEMT добавлен верхний затвор.Схематическая иллюстрация изготовленного устройства и соответствующее оптическое изображение показаны на рис. 3c, d соответственно. Как демонстрируют передаточные кривые на рис. 3e, плотность носителей SG может эффективно модулироваться верхним затвором. Транзистор MoS ₂ с верхним затвором имеет более отрицательное пороговое напряжение, чем транзистор MoS ₂ с задним затвором 2DEG, что может быть связано с лучшей способностью воздушной изоляции SG-HEMT с верхним затвором с дополнительным верхним затвором. -дверь металлическая.Утечки затвора SG-HEMT измеряются снова, при этом плотность несущих SG настраивается относительной разностью напряжений между верхним затвором и MoS ₂ SG. Утечка затвора сильно зависит от концентрации легирования SG, как показано на рис. 3f. В соответствии с ранее наблюдаемой тенденцией для SG-HEMT до и после пассивации с высоким k, SG с более высокой концентрацией легирования труднее истощить прямым смещением затвора, что приводит к большему напряжению затвора на барьере AlGaN и большему прямому смещению. утечка затвора.

Ограниченное прямое напряжение затвора и повышенный ток включения

Благодаря использованию SG утечка затвора SG-HEMT может быть успешно подавлена ​​без ущерба для SS и напряжения пробоя. Большое прямое смещение затвора не только включает канал 2DEG, но также истощает SG и экспоненциально увеличивает сопротивление затвора, когда V _G приближается к пороговому напряжению истощения SG. Все данные свидетельствуют о том, что полупроводниковая природа MoS ₂ является ключом к улучшенным характеристикам SG-HEMT, а концентрация легирования SG является важным параметром конструкции.Для количественного анализа утечек затвора SG-HEMT упрощенная одномерная модель предложена на рис. 4a. В этой модели 2DEG и MoS ₂ SG упрощены для электрического контакта с одной и той же стороны. Предполагается, что плотность тока вертикальной утечки затвора зависит только от вертикальной разности потенциалов. Ток утечки на затворе накапливается и течет горизонтально вдоль 2DEG и MoS ₂ , что дополнительно влияет на разность вертикальных напряжений после учета взаимной модуляции проводимости канала 2DEG и MoS ₂ SG с помощью вертикальной разности потенциалов.Во время расчета модуляция взаимной проводимости определяется передаточными характеристиками на рис. 3b, в то время как параметры для вертикальной утечки затвора извлекаются из экспоненциально увеличивающейся утечки затвора MG-HEMT на рис. 1b. Подробный вывод утечки затвора можно найти в дополнительной информации.

Фиксация напряжения затвора SG-HEMT. a Схема упрощенной одномерной модели для аналитического расчета утечки затвора SG-HEMT.MoS ₂ истощается, когда SG в значительной степени смещен вперед. b Расчетное распределение потенциала по ширине СГ. c Расчетная утечка затвора SG-HEMT с различными концентрациями легирования SG (которые напрямую определяют значения V _{th_SG} ). d Эквивалентная схема SG-HEMT при прямом смещении затвора и e определение ограниченного эффективного напряжения затвора. f Измеренное эффективное напряжение затвора MoS ₂ SG с настройкой датчика, показанной на вставке.Для В _G < В _{th_MoS2} напряжение затвора прикладывается ко всему SG. В то время как для В _G > В _{th_MoS2} , эффективное напряжение затвора ограничено до В _{th_MoS2} . В результате SG может обеспечить встроенную защиту от перенапряжения на затворе

На основе упрощенной одномерной модели можно аналитически рассчитать распределение потенциала по ширине затвора, в котором пороговое напряжение обеднения MoS ₂ можно предполагается, что напряжение на заднем затворе 2DEG составляет 2 В.Результаты расчетов на рис. 4b ясно показывают, что потенциал SG над каналом 2DEG ограничен близко к напряжению истощения SG, при этом дополнительное напряжение затвора в основном поддерживается областью SG на краю канала. Истощение и ограничение напряжения SG также проверяются с помощью двухмерного моделирования (дополнительный рисунок 4). Утечки затвора SG-HEMT с различными концентрациями легирования SG (которые дают разные пороговые напряжения истощения V _{th_SG} ) также рассчитаны и показаны на рис.4c. SG с более высокой концентрацией легирования ограничивает эффективное напряжение затвора до более высокого значения, что приводит к большей утечке затвора. Утечка затвора демонстрирует поведение насыщения, когда SG истощается, что согласуется с экспериментальными результатами на рис. 3b, f (с учетом того, что утечка затвора на рис. 2f по-прежнему ограничена разрешающей способностью оборудования датчика затвора). Поведение насыщения утечки прямого затвора из-за истощения SG не такое резкое, как поведение насыщения утечки обратного затвора на рис.1b. Наши теоретические расчеты показывают, что это вызвано относительно плохой SS модуляции проводимости SG задним затвором 2DEG в нашем эксперименте (дополнительный рис. 5).

Принцип работы использования SG для ограничения напряжения прямого затвора и подавления утечки затвора может быть дополнительно объяснен эквивалентной схемой, изображенной на рис. 4d. В этой схеме SG заменен транзистором MoS ₂ D-режима, который последовательно подключен к затвору MG-HEMT. Затвор транзистора MoS ₂ подключен к истоку GaN HEMT.Напряжение затвора HEMT прикладывается через полупроводник MoS ₂ , и большой прямой V _G может истощить MoS ₂ , как в случае с SG-HEMT. Для достаточно большого V _G ток, протекающий через транзистор MoS ₂ D-режима, не очень чувствителен к V _G , потому что устройство находится в подпороговой области. В результате эффективное напряжение затвора ( В, _{G_eff} ) может быть количественно определено точкой пересечения тока канала MoS ₂ и тока утечки затвора HEMT, как показано на рис.4e. Из-за истощения транзистора MoS ₂ D-режима эффективное напряжение затвора HEMT ограничено. В отличие от защиты от перенапряжения с помощью самонастраиваемого полевого транзистора ¹⁷ предлагаемый SG принципиально не имеет ограничений по пиковому току смещения и, следовательно, по скорости переключения устройства, потому что это метод ограничения напряжения, в то время как метод самозагрузочной защиты только полевой транзистор работает для полевого транзистора с большим током утечки затвора (например, барьер Шоттки с металлическим затвором HEMT).В результате предлагаемая защита от перенапряжения SG может быть реализована во всех типах устройств, таких как MIS-HEMT, независимо от утечки затвора (поскольку проводимость полупроводникового затвора может быть экспоненциально модулирована и, наконец, соответствует утечке затвора) .

Экспериментально ограничение эффективного напряжения SG может быть проверено путем измерения потенциала SG над каналом. Схема измерения изображена на вставке к рис. 4f, а измеренные потенциалы SG показаны в виде синих открытых треугольников.Если смещение затвора ниже порогового напряжения истощения SG, напряжение затвора эффективно прикладывается ко всей области SG. Однако, как только смещение затвора становится больше, чем пороговое напряжение истощения SG, эффективное напряжение затвора ограничивается. Помимо потенциала SG, потенциал канала 2DEG также показан на рис. 4f (красные белые кружки). С введением SG, как прямые, так и обратные напряжения затвора теперь ограничены пороговыми напряжениями истощения SG и 2DEG, соответственно.По сравнению с эквивалентной схемой полупроводниковый затвор может обеспечить внутреннюю защиту от перенапряжения с гораздо более компактной структурой устройства. Что еще более важно, схема SG по своей сути включает в себя как прямую, так и обратную защиту от перенапряжения из-за истощения как канала SG, так и 2DEG, что отсутствует в эквивалентной схеме (при отрицательном напряжении В _G смещает D-режим MoS. ₂ Полевой транзистор уязвим для выхода из строя затвора).

Ограниченное эффективное напряжение затвора на рис.4f измеряется с плавающим стоком ( I _D = 0 A). В практических приложениях сток смещается для подачи управляющего тока, который изменяет вертикальное напряжение затвора и влияет на фиксированное напряжение затвора. На рис. 5а показана экспериментальная установка для обнаружения потенциала SG при различных смещениях стока. Напряжения зонда при различных смещениях затвора и стока измерены и показаны на рис. 5b. В соответствии с предыдущим результатом при В _D = 0 В измеренное напряжение SG ограничивается пороговым напряжением истощения MoS ₂ , т.е.е., В _{th_MoS2} = 2,5 В. При увеличении В _D , напряжение зажима зонда также увеличивается, как показано пунктирной линией на рис. 5b. Линия имеет наклон, близкий к 0,5, что можно объяснить распределением потенциала SG на рис. 5в. Из-за значительно настроенной проводимости SG и сильной емкостной связи между MoS ₂ и 2DEG, SG над каналом не является полностью эквипотенциальным для ненулевого смещения стока во время ограничения напряжения затвора.Для В _G > В _{th_MoS2} истощение SG около конца источника ограничивает потенциал SG до В _{th_MoS2} . Однако на конце стока из-за положительного смещения стока V _D истощение SG требует более высокого потенциала SG. Если потоком тока внутри слоя MoS ₂ можно пренебречь, слой MoS ₂ всегда можно считать истощенным, а напряжение MoS ₂ на стороне стока должно быть В _{th_MoS2} + В _D .Пока потенциал SG все еще меньше, чем В _G , вертикальная разность напряжений между MoS ₂ SG и 2DEG всегда будет ограничиваться пороговым напряжением истощения MoS ₂ SG. Для определенного диапазона смещения стока ( В _D < В _G — В _{th_MoS2} ), плотность несущей SG-HEMT сохраняется постоянной вдоль канала без какой-либо модуляции, то есть в резкий контраст с уменьшением плотности носителей MG-HEMT даже для небольшого положительного V _D .Поскольку измеренное напряжение зонда представляет собой средневзвешенное значение потенциала SG, чтобы гарантировать нулевой чистый ток, фиксированное напряжение зонда увеличивается с В _D с наклоном, близким к 0,5.

Саморегулирующийся потенциал SG со смещениями стока и безопасным повышением тока в открытом состоянии. a Вид сверху датчика для измерения эффективного напряжения SG MoS ₂ SG-HEMT с ненулевым смещением стока. b Измеренное напряжение зонда и его зависимость от В _D для пассивированного MoS ₂ SG-HEMT. c Схема распределения потенциала SG по длине затвора в разрезе. Чтобы гарантировать нулевой чистый ток, измеренное напряжение зонда представляет собой среднее значение потенциала SG над каналом. Кривые производительности d MoS ₂ SG-HEMT и e Ni / Au MG-HEMT. Для SG-HEMT не наблюдается потери тока в открытом состоянии. f Благодаря саморегулирующемуся распределению потенциала затвора, гарантируя безопасную работу, SG-HEMT может даже иметь более высокую среднюю плотность несущих, меньшую длину истощения канала и, следовательно, больший ток насыщения в открытом состоянии

Саморегулирующийся SG-потенциал SG-HEMT на рис.5c предполагает, что SG-HEMT может достичь более высокой средней плотности несущих и, следовательно, большего тока включения, чем MG-HEMT, при сохранении того же максимального напряжения затвора. На рис. 5d, e показаны измеренные выходные характеристики MoS ₂ SG-HEMT и Ni / Au MG-HEMT. Ток в открытом состоянии падает при большом смещении стока из-за эффекта самонагрева. MoS ₂ SG имеет пороговое напряжение истощения 2,5 В (т. Е. В _{th_MoS2} = 2,5 В), что ограничивает максимальное вертикальное напряжение затвора до 2.5 В и фиксирует R _ON в линейной области для V _G > V _{th_MoS2} . Однако из-за этого саморегулируемого распределения напряжения SG выходные кривые SG-HEMT показывают более длинную линейную область и повышенный ток включения в области насыщения для В _G > В _{th_MoS2} , что даже превосходит MG-HEMT. Этот безопасный ток включения SG-HEMT можно дополнительно объяснить различными распределениями плотности несущих SG-HEMT и MG-HEMT.Как схематично показано на рис. 5f, выходные кривые SG-HEMT и MG-HEMT не должны иметь больших различий для В _G < В _{th_MoS2} (за исключением возможной разницы пороговых напряжений из-за разницы в работе функция MoS ₂ и Ni / Au). Однако, сохраняя максимальное напряжение затвора и безопасную работу, SG-HEMT может быть смещен до В _G > В _{th_MoS2} , благодаря присущей способности защиты затвора от перенапряжения.Благодаря саморегулирующемуся потенциалу SG над каналом с увеличенными смещениями стока, SG-HEMT может иметь более высокую среднюю плотность несущих, как схематично показано на вставках на рис. 5f. В результате ток включения увеличивается для SG-HEMT, в то время как безопасная работа устройства гарантируется. Замечено, что для очень больших В _G ( В _G = 6–10 В) ток включения на рис. 5d больше не увеличивается, что указывает на то, что ток внутри MoS ₂ сам по себе уже нельзя игнорировать, а напряжение на стороне стока MoS ₂ нельзя просто определить с помощью В _{th_MoS2} + В _D (иначе В _{D_sat} и I _ON будет постоянно увеличиваться на V _G ).Напряжение MoS ₂ на стороне стока может увеличиваться на В _D , но с меньшей скоростью, чем 1, тогда определенного большого В _D будет достаточно для истощения 2DEG на стороне стока и тока стока. станет насыщенным независимо от большого V _G . В конце концов, по сравнению с MG-HEMT с тем же током насыщения, плотность 2DEG SG-HEMT будет более равномерно распределена благодаря саморегулирующемуся распределению потенциала SG.В результате тепловыделение SG-HEMT будет менее целенаправленным, чем MG-HEMT, что может объяснить уменьшенный эффект самонагрева SG-HEMT на рис. 5d, особенно для больших V _G .

Последние достижения и перспективы на будущее

Сенсоры (Базель). 2019 Октябрь; 19 (19): 4214.

Кафедра химии и материаловедения, Национальный центральный университет, город Таоюань 32001, Тайвань

Поступила в редакцию 11 июля 2019 г .; Принято 18 сентября 2019 г.

Abstract

В последние годы полевые транзисторные биосенсоры (Bio-FET) для биомедицинских приложений претерпели активное развитие с эволюцией характеристик полевых транзисторов, а также с модификацией структур биорецепторов. В этом обзоре изначально содержится размышление об этом прогрессе путем анализа и обобщения замечательных исследований по двум вышеупомянутым аспектам.Первый включает изготовление беспрецедентных наноструктур и использование новых материалов для преобразователей FET, тогда как последний в первую очередь синтезирует компактные молекулы в качестве биозондов (фрагменты антител и аптамеры). Впоследствии, будущее исследование FET-биосенсоров также прогнозируется в зависимости от текущих ситуаций, а также их большой потребности в клинических испытаниях диагностики заболеваний. С этой точки зрения ожидается, что FET-биосенсоры с бесконечными преимуществами будут постоянно развиваться как один из самых многообещающих инструментов для биомедицинских приложений.

Ключевые слова: FET биосенсор, биомедицинское применение, нанотрансдуктор, полевой транзистор, аптамер, антитело

1. Введение:

С момента своего появления Кларком в 1962 году [1] биосенсоры широко использовались в различных приложениях, таких как как диагностика рака [2], обнаружение токсичности [3], анализ пищевых продуктов [4], прогноз здоровья [5] и т. д. Биосенсоры, аналитические устройства, преобразующие биологические реакции в электрические сигналы [6], обычно состоят как минимум из двух основных компонентов, сочетающих вместе: биологический рецептор и физико-химический преобразователь [7].Первый преобразует ответы из биохимической области, обычно концентрации аналита, в химический или физический выходной сигнал с определенной чувствительностью, тогда как второй передает сигнал из выходной области системы био-распознавания, в основном в электрическую область [7]. . Среди различных видов биосенсоров наиболее развитыми кандидатами из-за ряда преимуществ оказались полевые транзисторные биосенсоры (Bio-FET), интегрированные между био-рецепторами и ионно-чувствительными полевыми транзисторами (ISFET).Действительно, примерно через полвека с момента изобретения Бергвельдом в 1970 году первого поколения ISFET мы стали свидетелями эволюции этих преобразователей в многочисленных приложениях биосенсоров [8]. В типичной системе полевых транзисторов чувствительные элементы иммобилизованы на чувствительных каналах (полупроводниковый тракт), которые подключены к электродам истока (S) и стока (D), для захвата мишеней (обычно за счет высокой специфичности и сродства связывания). Потенциал смещения прикладывается и модулируется к третьему электроду (затвору).Проводимость канала, которая изменяется при обнаружении целей, регистрируется и обрабатывается системой электрических измерений. Существует два типа полевых транзисторов: n-типа с электронами в качестве основных носителей заряда и p-типа с дырками в качестве основных носителей заряда. В системе полевых транзисторов n-типа, если зонды обнаруживают положительно заряженные молекулы, носители заряда (электроны) будут накапливаться в каналах считывания и увеличивать проводимость. Если обнаруживаются отрицательно заряженные цели, проводимость будет уменьшена из-за истощения электронов.Напротив, для системы полевых транзисторов p-типа связывание с положительными зарядами приводит к снижению проводимости из-за уменьшения носителей заряда (дырок), а захват отрицательных зарядов повышает проводимость из-за накопления дырок. Вспышка нанотехнологий запускает сочетание биосенсоров и наноматериалов для сенсорного применения с революционными конструкциями, в которых биомолекулы (антитела, нуклеотиды и т. Д.) В качестве рецепторов иммобилизуются на поверхности нанотрансдукторов (нанопроволок, нанотрубки, наночастицы и т. Д.).).

Материалы для датчиков являются одними из наиболее важных компонентов, которые необходимо учитывать при изготовлении биосенсоров на полевых транзисторах. Двумя наиболее популярными наноматериалами, вызывающими особый интерес ученых, являются материалы на основе кремния (кремниевые нанопроволоки — SiNW) и углеродные (графен и углеродные нанотрубки — УНТ). Кремниевая нанопроволока продемонстрировала не только высокую чувствительность для обнаружения без меток и в реальном времени, но и потенциально коммерциализирована из-за возможности массового производства в полупроводниковой промышленности [9,10,11,12,13,14].Однако, несмотря на постоянное развитие технологий крупномасштабной сборки (сборка с направленным потоком жидкости [15], сборка с выдуванием пузырьков [16], контактная сборка [17], сборка с использованием электрического поля [18], сборка Ленгмюра-Блоджетт [19], электроспиннинг с помощью поля [20], метод «место, затем выращивание» [21] и перенос структуры нанопроволоки сверхрешетки [22]) с хорошо контролируемыми размерами, ориентацией и плотностью синтезированных нанопроволок [23], высоким устройством вариативность между устройствами и низкая мобильность несущих — это основные проблемы, которые решающим образом преодолеваются на пути к коммерциализации SiNWFET [24].Поскольку сенсоры на основе SiNWFET успешно используются для обнаружения различных биологических и химических молекул (белков [9,10,11,12,13,25], нуклеиновых кислот [14,25,26,27,28], вирусов [ 29,30] и различных целевых веществ [9,31,32,33,34]), было множество стратегий для улучшения их способности к зондированию, работая обнаружение в подпороговом режиме [35], используя измерение в частотной области [36], оптимизируя модификация поверхности с выравниванием электрического поля [37], интеграция с морфологией нанопор [38] или электрокинетическими устройствами [39] и изготовление разветвленных нанопроволок [40] для клинической диагностики, конечной цели широкого биомедицинского применения [41].УНТ же обладают превосходными физическими и химическими свойствами для применения в биосенсорах, такими как: высокая механическая прочность, площадь поверхности и соотношение сторон, превосходная химическая и термическая стабильность [42]; выдающаяся проводимость для наноразмерных преобразователей [43,44,45] и идеальные полупроводниковые свойства полевых транзисторов нанометрового размера [46]; особенно полезно для иммобилизации биозондов (антител, ферментов, олигонуклеотидов и т. д.) либо в их полых полостях, либо на наноповерхностях [47,48,49,50,51] и эффективен в стимулировании реакций переноса электронов [52].Тем не менее, при синтезе УНТ всегда образуется смесь полупроводниковых (-х) и металлических (-м) трубок, что ухудшает электрические характеристики и создает вариации от устройства к устройству, создавая огромный недостаток для УНТ в качестве полевых транзисторов [24]. Подобно SiNW, поскольку УНТ были продемонстрированы как один из материалов для полевых транзисторов [53,54], были разработаны две основные тактики для преодоления вышеупомянутой трудности и сборки массивов УНТ: прямое и пост-синтезированное разделение s- / m-CNT. смеси [55].Тем не менее, интеграция УНТ в крупномасштабные устройства все еще остается сложной задачей, отчасти из-за их низкого выходного тока, малых активных площадей и неоднородных смесей s- / m- [24]. Графен, двумерный слой с сотовой решеткой, образованный ковалентными σ-связями между атомами углерода [56], обладает выдающейся механической прочностью (известен как самый прочный материал с пределом прочности на разрыв 130 ГПа и модулем упругости 1000 ГПа) [57], сверхбольшой удельной прочностью. площадь (~ 2630 м ² / г) [58], особенно необычные электрические свойства с высокой подвижностью носителей заряда (более 2 × 10 ⁵ см ² В ⁻¹ с ⁻¹ ) [ 59], что является большим преимуществом для сверхбыстрого переноса заряда и, следовательно, вызывает особый интерес к графену как материалам для полевых транзисторов.Однако недостатком в этой области является отсутствие ширины запрещенной зоны, приводящей к малому отношению включения / выключения графеновых полевых транзисторов [24]. Графен можно синтезировать сверху вниз (расслоение) и снизу вверх (химическое осаждение из паровой фазы — CVD). Самый старый метод расслаивания для получения отдельных листов графена включает расширение графитовых слоев путем окисления, получение отдельных слоев оксида графена путем расслаивания и удаление кислородных групп путем восстановления [24]. Тем не менее, ни один метод восстановления (химическая, термическая и электрохимическая обработка) не может полностью удалить кислородные функциональные группы, что (в пределах дефектов от стадии окисления) сильно ухудшает электрические характеристики восстановленного ОГ по сравнению с чистым графеном [56,60].Недостатки других методов отшелушивания заключаются в невозможности собрать большие листы графена путем механического отшелушивания и разнообразных чешуек, образованных различным количеством слоев с электрическими характеристиками, отклоненными химическими веществами, используемыми при отшелушивании ультразвуком [24]. Подобно процессу сверху вниз, механические и электрические свойства графена, выращенного методом CVD, также подвержены влиянию дефектов и примесей, возникающих во время этой процедуры изготовления [24]. Поэтому отсутствие массового производства идеально структурированного графена является еще одним препятствием для коммерциализации графена как материала полупроводниковой промышленности [56].

Биосенсорный элемент — еще один важный фактор, который необходимо учитывать при разработке биосенсоров на полевых транзисторах. На заре создания этих устройств на основе полевых транзисторов преобладающими кандидатами являются антитела и ДНК / РНК, главным образом потому, что они просты, дешевы в синтезе, могут быть иммобилизованы на широком спектре различных поверхностей и обеспечивают быстрое обнаружение за счет высокой специфичности и аффинного связывания. с целевыми молекулами, которые обычно являются белками и нуклеиновыми кислотами в большинстве биомедицинских приложений.Тем не менее, с одной стороны, не только синтез антител от животных является дорогостоящим и нецелесообразным, но и охват областей иммобилизации намного меньше, чем полный из-за стеариновых препятствий из-за громоздкой структуры антител [61]. С другой стороны, зонды ДНК и РНК требуют условий высокой ионной силы для защиты их межмолекулярной силы отталкивания для гибридизации [24]. Оба они ослабляют или вводят в заблуждение детектируемый сигнал полевыми транзисторами в физиологической среде с высоким экранирующим эффектом (также известный как длина Дебая).Кроме того, богатые гуанином-цитозином последовательности в структурах нуклеиновых кислот, которые образуют структуры «стебель-петля», а также собственные и кросс-димеры, также вносят вклад в ложные результаты обнаружения из-за неспецифического связывания [62]. Таким образом, последующие периоды стали свидетелями исследования новых поколений, включая фрагменты антител (Fab, Fab ‘и scFv), аптамеры, пептидные нуклеиновые кислоты (PNA), заблокированные нуклеиновые кислоты (LNA) и нейтрализованную ДНК (nDNA) в качестве биозондов для того, чтобы чтобы преодолеть эти недостатки.

В последние годы усилия в основном сконцентрированы на улучшении чувствительности полевых транзисторов за счет разработки нанопреобразователей и / или конструкции зондов.Первый подход включает в себя изобретение новых методов изготовления, а также открытие новых материалов для нанотрансдукторов, тогда как вторая стратегия фокусируется на продолжении использования компактно структурированных элементов распознавания (аптамеров и фрагментов антител) в рамках контроля иммобилизованной ориентации и оптимизации плотности зонда, а также невероятных стратегий передачи сигналов. усовершенствования для преодоления ограничений экранирующего эффекта при высокой ионной силе физиологической среды. Этот обзор посвящен заметным достижениям в исследованиях и разработке биосенсоров на основе полевых транзисторов для биомедицинских приложений с 2016 по начало 2019 года, разделенных на три категории: эволюция нанотрансдукторов, антитела и их фрагменты в качестве биозондов и нуклеиновые кислоты в качестве биозондов.Ссылки ограничены опубликованными статьями, а другие статьи, опубликованные до этого периода, также используются в качестве дополнительных ресурсов, чтобы предоставить фундаментальные знания в этой области, а также описать взрыв FET-биосенсоров до этого периода.

2. Развитие нанотрансдукторов для сенсоров на основе полевых транзисторов

Графен является одним из традиционных материалов и с момента его изобретения широко использовался для изготовления полевых транзисторов. Тем не менее, внимание к усовершенствованиям графеновых полевых транзисторов (GFET) в качестве нанопреобразователей до сих пор было постоянным.Исследователи из Китая изобрели вариант биосенсоров GFET, в которых пена графена использовалась в качестве электрического канала для обнаружения аденозинтрифосфата (АТФ). Чрезвычайно большая площадь поверхности и сверхвысокая чувствительность, которыми обладают пористые / полые структуры трехмерной (3D) пены графена, позволили создать биосенсор АТФ с пределом обнаружения (LOD) 0,5 пМ в широком линейном диапазоне от 0,5 пМ до 50. мкМ, что на несколько порядков ниже, чем в предыдущих сообщениях, и, таким образом, открывает дверь для обнаружения следов АТФ на пикомолярном уровне в биологической системе [63].Другая модификация структуры GFET принадлежит исследовательской группе в Америке, которая внедрила слой Al ₂ O ₃ (толщиной 3 нм) в канал из восстановленного оксида графена (rGO) с помощью техники осаждения атомных слоев (ALD) для предотвращения неспецифическое связывание воды или нежелательных частиц с поверхностью rGO. Таким образом, этот слой повышает воспроизводимость и стабильность датчика, не влияя на его свойства полевого транзистора [64].

Группа Рена изобрела полевой транзистор с расширенными нанопорами (nexFET), который обеспечивает более высокую молекулярную пропускную способность, улучшенное соотношение сигнал / шум и повышенную селективность за счет функционализации с помощью встроенного рецептора.Этот новый класс наносенсоров сочетает в себе преимущества платформы с нанопорами и полевых транзисторов за счет использования нового ионного полевого транзистора на основе полипиррола (PPy) на основе нанопипеток. Можно настроить размеры нанопор в реальном времени в соответствии с размером целевых молекул. Молекулярный транспорт также можно эффективно контролировать на уровне одной молекулы, контролируя напряжение на затворе (). Более того, слой ворот PPy подходит для иммобилизации искусственных чувствительных элементов для селективного молекулярного обнаружения (двухцепочечная ДНК 3 kpb или антиинсулин с помощью инсулина) [65].

Изготовление полевого транзистора с расширенными нанопорами (nexFET) в кварцевых нанопипетках с двумя цилиндрами путем осаждения пиролитического углерода в одном из цилиндров перед электроосаждением полипиррола (PPy) на наконечник нанопипетки с углеродным покрытием [65].

Чтобы улучшить иммобилизацию зонда и гибридизацию мишеней, Мохсен Шариати изобрел датчик с нуклеиновыми полевыми транзисторами с нанопроволоками из оксида индия и олова (ITO NW) в качестве нанотрансдуктора. Подложка-предшественник для нанопроволок ITO была сначала приготовлена ​​путем нанесения слоя золота 2 мкм на подложку SiO ₂ в качестве электродов перед напылением тонкой пленки индия-олова-индия на этот слой Au с толщиной 4 мкм, состоящей из 90% индия и 10% индия. банка.Нанопроволоки ITO затем выращивали в трубчатой ​​печи при 800 ° C в присутствии газов Ar – O ₂ (соотношение Ar: O ₂ = 20: 1) за 90 минут (). Унаследовав интенсивную проводимость нанопроволок ITO и функционально модифицированную поверхность после иммобилизации тиолированных ДНК-зондов, их устройства были способны обнаруживать вирус гепатита B (HBV) в линейном диапазоне концентраций от 1 фМ до 10 мкМ (LOD ≈ 1 фМ), а также отлично распознавать среди некомплементарных, несовпадающих и комплементарных олигонуклеотидных последовательностей ДНК.Кроме того, их биосенсоры HBV-ITO-FET могут сохранять стабильность и воспроизводимость до 98% и 96% исходного измеренного сигнала через 3 и 5 недель соответственно [66].

Нанопроволоки из оксида индия и олова (ITO-NW) были изготовлены путем нанесения ( A ) пленки индия и олова на золотую пленку и ( B ) определения рисунка устройств электронно-лучевой литографией до ( C ). ) обработка их с контролируемыми параметрами в трубчатой ​​печи до ( D ) формирования нанопроволок ITO [66].Перепечатано из «Биосенсоры и биоэлектроника», 105, Шариати, Полевой транзисторный ДНК-биосенсор на основе нанопроволок ITO в безмаркированном обнаружении вируса гепатита B, совместимом с технологией CMOS, 58–64, Copyright 2018, с разрешения Elsevier.

Несмотря на непопулярность биосенсоров на полевых транзисторах, оксид цинка (ZnO) с большой площадью поверхности, хорошей проводимостью и свойствами биосовместимости был независимо использован двумя исследовательскими группами Хана и Хагини для создания полевых транзисторов из нанолент ZnO (NR) (ZnO-NR-FETs). ) для обнаружения различных молекул.Прежнее сопло-струйное устройство напечатало затравочные слои ZnO для ZnO-NR для роста на подложке из полиэтилентерефталата (ПЭТ) из чернил с квантовыми точками ZnO (ZnO-QD) и достигло LOD 70 мкм при обнаружении глюкозы () [67]. В последнем использовался тонкий слой ZnO, легированного алюминием (AZO), в качестве затравочного слоя для ZnO-NR, растущих на стеклянной подложке, покрытой золотом, и он продвинулся к дальнейшему достижению 3,8 мкМ LOD в линейном динамическом диапазоне от 10 мкМ до 5 мМ. [68]. Хан и его коллеги также представили другую технику для ZnO-FET с помощью радиочастотного (RF) магнетронного распыления затравочного слоя ZnO на пластине Si / SiO ₂ ().Они применили их для обнаружения фосфатов и достигли впечатляющих характеристик чувствительности (LOD = 0,5 мкМ в линейном диапазоне от 0,1 до 7000 мМ) по сравнению с недавно опубликованными фосфатными биосенсорами. В их ферментных сенсорах ZnO-NR-FET пируватоксидаза (PyO) была иммобилизована для обнаружения фосфата, а нафион был использован на поверхности для предотвращения утечки фермента и повышения чувствительности [69].

Процесс изготовления биосенсоров ZnO-FET методом сопловой печати [67]. Перепечатано из Journal of Colloid and Interface Science, 506, Bhat et al., Гибкий полевой транзисторный биосенсор с сопловой печатью для высокоэффективного обнаружения глюкозы, 188–196, Copyright 2017, с разрешения Elsevier Elsevier.

Процесс изготовления биосенсоров ZnO-FET методом радиочастотного магнетронного распыления [69]. Перепечатано из Journal of Colloid and Interface Science, 498, Ахмад и др., Полевой транзисторный биосенсор на основе ZnO Nanorods для обнаружения фосфатов, 292–297, Copyright 2017, с разрешения Elsevier.

Точно так же различные исследовательские группы из Китая и Гонконга использовали большую площадь поверхности, характерную для структуры NR для своих ISFET.По сравнению с традиционной структурой нанопроволоки, большее отношение поверхности к объему NR увеличивает эффективную площадь поверхности для обнаружения, где чувствительные элементы иммобилизованы, и, следовательно, пропорционально улучшает чувствительность датчиков [70,71,72]. Другая модифицированная структура ННК, называемая наносетями (наноструктурированными сетями), в которой ННК образуют сеть со случайной ориентацией, обладают не только большой площадью поверхности, но и устойчивостью к дефектам для повышения воспроизводимости по сравнению с обычными нанопроволоками.Поэтому он был интегрирован в транзистор p-типа и впервые применен для обнаружения ДНК в 2017 году [73].

Помимо кремния, GaN является одним из традиционных материалов с многочисленными модернизированными дебютными полевыми транзисторами. В сотрудничестве с различными исследовательскими группами из Национального университета Цин Хуа, Национального центрального университета и Национального университета Ченг Кунг было разработано неотерическое устройство для преодоления пагубного эффекта длины Дебая с использованием транзисторов с высокой подвижностью электронов (HEMT) AlGaN / GaN, которые являются химически инертными и термически стабильный, для их биосенсоров с двойным электрическим слоем (EDL) FET.В их полевых транзисторах EDL биорецепторы иммобилизованы на активном канале, который отделен от электрода затвора (). По сравнению с обычными биосенсорами FET, их EDL AlGaN / GaN HEMT не только непосредственно обнаруживают белок в физиологической среде (1 × фосфатно-солевой буфер (PBS), человеческая сыворотка (HS)) без процесса разбавления или промывки, но также способны обнаружение незаряженных молекул из-за их методологического механизма. К другим преимуществам относятся упрощенный производственный процесс быстрого обнаружения, превосходная чувствительность и повторяемость, регулируемая величина сигнала и стабильная базовая линия.Более того, эти миниатюрные чипы EDL AlGaN / GaN HEMT могут быть интегрированы с микрожидкостной системой и / или помещены в полимерную подложку, соединенную с измерительной системой, содержащей устройство чтения карт micro SD и электрическое устройство, подключенное к портативному компьютеру, отображающему результаты испытаний. Поэтому они портативны и потенциально применимы для личного здравоохранения в будущем [74,75,76,77]. Используя AlGaN / GaN в качестве материалов для ISFET, Stock et al. также интегрировали монолитную схему моста Уитстона и нанесли слой Al ₂ O ₃ толщиной 2 нм на область затвора, чтобы получить более плотный и однородный слой зонда для повышения чувствительности и стабильности сенсоров на полевых транзисторах, модифицированных пеницилиназой (WPenFET). до 60 дней по сравнению с теми, которые изготовлены методом химически влажного окисления, а также предотвращает значительную потерю иммобилизованного фермента для FET, модифицированного ацетилхолинэстеразой (WAcFET), в течение 12 дней [78].

Схематическая модель транзистора с высокой подвижностью электронов (HEMT) AlGaN / GaN с активным каналом и электродом затвора, который функционализирован рецепторами, пассивируются отдельно. Только эти два компонента этого биосенсора FET подвергаются воздействию аналитов [74].

Точно так же, как только модифицируя поверхность без жесткого вмешательства в преобразователи, Jang et al. объединили полимерную мембрану на затвор полевого транзистора, чтобы преодолеть ограничение по длине Дебая и обнаружить аналит в физиологическом состоянии.Их чувствительная мембрана была изготовлена ​​путем смешивания биорецептора и 1-этил-3- (3-диметиламинопропил) карбодиимида / N-гидроксисукцинимида (EDC / NHS) с сополимером стирола и метакриловой кислоты (PSMA) перед нанесением покрытия центрифугированием. модифицированная мембрана на удаленном затворе (подложка из ПЭТ / ITO). Иммобилизованные рецепторы в полимере позволяли связывать молекулы-мишени ближе к поверхности и снижать эффект экранирования. Следовательно, их полимерные FET-биосенсоры с включенными антителами успешно детектировали кортизол в 1 × PBS с высокой чувствительностью от 10 фг / мл до 10 нг / мл и LOD 1 пг / мл [79].В последнее время Jeong et al. вышли за эту границу с LOD 1 мкМ в линейном диапазоне концентраций кортизола 100–10 нМ, что было достигнуто за счет высокой плотности иммобилизованного антитела из-за большой площади поверхности преобразователей, которые они разработали путем изготовления игольчатого углерода, легированного азотом. нановолокон с помощью электропрядения, полимеризации методом осаждения из паровой фазы (VDP) и карбонизации [80].

Новые материалы для нано-полевых транзисторов в последние годы стали свидетелями появления черного фосфора (BP), который является не только наиболее стабильным аллотропом в семействе фосфора с орторомбической решеткой, но также является привлекательным материалом для различных электронных / оптоэлектронных приложений из-за его широкая запрещенная зона и высокая подвижность носителей.По сравнению с полуметаллическим графеном и другими дихальхоненидами металлов с непрямой запрещенной зоной, БП обладает прямой запрещенной зоной, зависящей от толщины, в диапазоне от 0,3 эВ (объемный БП) до 2,0 эВ (монослой). По сравнению с MoS ₂ , БП может достигать гораздо большей подвижности извлеченных полевым эффектом носителей, до ~ 1000 см ² В ^-1 с ^-1 для нанофлейки БП толщиной 10 нм при комнатной температуре ( MoS ₂ : ~ 200 см ² V ⁻¹ с ⁻¹ ).Эти преимущества были успешно использованы для пассивирования нескольких слоев нанолистов (НП) БП на поверхности Si / SiO ₂ в качестве сенсорных каналов для иммуносенсоров на полевых транзисторах () [81].

Изготовление биосенсоров с черным фосфором (BP) -FET с пассивацией диэлектрического слоя Al ₂ O ₃ на поверхности расслоенных нанолистов BP для предотвращения их окисления до модификации поверхности наночастиц Au и иммобилизации зонда Анти-иммуноглобулин G (Anti-IgG) [81].Перепечатано из Biosensors and Bioelectronics, 89, Chen et al., Полевые транзисторные биосенсоры с двумерными черными фосфорными нанолистами, 505–510, Copyright 2017, с разрешения Elsevier.

Органические материалы для полупроводников также немного продвинулись вперед. Поли-3-гексил-тиофен (P3HT), органический материал, который может обеспечить хороший уровень покрытия поверхности и однородность для адсорбции белка, был нанесен на Au-субстрат для электролитно-управляемого органического FET (EGO-FET) иммуносенсора прокальцитонина ( ПКТ).Физическая адсорбция антитела против PCT на субстрате, покрытом P3HT, дала первый EGO-FET, который может обнаруживать этот маркер сепсиса с LOD 2,2 пМ [82]. Один из наиболее эффективных сенсоров на органических полевых транзисторах (OFET) был разработан на основе биомолекулы гуанина и наиболее часто используемого низкомолекулярного полупроводникового пентацена для небиомедицинского применения. Их комбинация для послойного образования гуанина и пентацена на подложке Si / SiO ₂ дала высокочувствительный OFET для газа NO ₂ [83].

3. Антитело и его фрагменты в качестве биозондов для иммуносенсоров FET

Антитело и его фрагменты являются наиболее популярными биологическими объектами, используемыми в качестве биорецепторов, поскольку они могут специфически связываться с молекулами-мишенями (антигенами) в известной реакции, так называемой иммуноанализ для получения электрического сигнала, читаемого трандукторами. Впервые гликопротеин Эбола (EGB) был обнаружен в PBS, сыворотке и плазме человека с помощью графенового FET. На восстановленную поверхность графена сначала наносили наночастицы Al ₂ O ₃ и Au для иммобилизации зонда.Затем гликопротеиновые антитела человека против EBOV конъюгировали с Au NP путем модификации поверхности цистамином и глутаральдегидом. Изготовленные иммуносенсоры rGO-FET могут обнаруживать гликопротеин Эбола (EGP) с концентрацией 1 нг / мл в течение нескольких секунд в 100-кратном разведении PBS, человеческой сыворотке и плазме, что обеспечивает сверхнизкий LOD и чрезвычайно быстрое время обработки в сравнение с другими методами, доказывающими превосходство FET в этой гонке [84]. Иммуноанализ человеческого аполипопротеина A1 (hAPOA1), биомаркера рака мочевого пузыря, с помощью кремниевой нанопроволоки также демонстрирует улучшенную чувствительность по сравнению с методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с LOD приблизительно 100 пг / мл [85].

По общему признанию, наночастицы золота (ЗНЧ) являются многообещающим кандидатом для модификации поверхности для повышения чувствительности полевого транзистора из-за их высокого отношения поверхности к объему, высокой поверхностной энергии, облегченного переноса электронов между биоспецифическим слоем и поверхностью электрода за счет проводимости. После нанесения на подложку rGO напыления тонкого слоя Al ₂ O ₃ и ЗНЧ для повышения производительности, анти- Escherichia coli (анти- E. coli ) функционализировали на этих НЧ с помощью глутатиола (GSH). , Линкеры EDC-NHS и бицинхониновая кислота (BCA) для обнаружения E.coli с диапазоном обнаружения 10 ³ –10 ⁵ КОЕ / мл [64]. Точно так же изготовление с Al ₂ O ₃ и ЗНЧ было включено в поверхностную модификацию иммуносенсоров BPNS-FET для той же функции. В обоих вышеупомянутых датчиках Al ₂ O ₃ играет важную роль в обеспечении их воспроизводимости и стабильности, не влияя на электрические свойства, за счет предотвращения неспецифического связывания воды или нежелательных частиц с поверхностью датчиков.Впоследствии функционализация между антителом и ЗНЧ цистамином и глутаральдегидом дала биосенсор человеческого IgG BP-FET с LOD до 10 нг / мл () [81]. Исследовательские группы из России слегка оптимизировали модификацию поверхности ЗНЧ с использованием меньшего количества связывающих химикатов и ориентированных полуфрагментов антител для обнаружения простатоспецифического антигена (ПСА) в 0,01 × PBS с впечатляющим динамическим диапазоном от 23 фг / мл до 500 нг / мл и 23 фг. / мл (≈ 0,7 фМ) LOD. Полуфрагменты анти-PSA были разделены путем расщепления дисульфидной связи в тяжелой цепи их структур с помощью 2-меркаптоэтиламина (MEA) и конъюгированы с Au NP перед закреплением на кремниевом субстрате, модифицированном GOPS-SH (3-глицидопропилтриэтоксисилан с тиоловыми группами) [86,87].Ученые в Китае продвинулись на следующий шаг, разработав аналогичные иммуноанализы с помощью NR-FET в растворе с высокой ионной силой (100 мМ PBS), и в плазме человека впервые был достигнут самый низкий диапазон обнаружения 10 пМ – 1 мкМ и 100 пМ – 1 мкМ. соответственно. По сравнению с обычными нанопроводами, увеличенная площадь поверхности структуры NR позволяет большему количеству биомолекул иммобилизоваться на чувствительном канале и, таким образом, повышает чувствительность биосенсоров на полевых транзисторах. В этом исследовании иммуносенсоры NR-ISFET были изготовлены путем модификации поверхности 3- (триметоксисилил) пропилальдегида и мПЭГ-силана на поверхности кремниевого NR перед иммобилизацией антитела против PSA.ПЭГ также играет важную роль в расширении чувствительной области ниже дебаевской длины физиологической среды для детектируемых сигналов полевых транзисторов [71]. Карциноэмбриональный антиген (CEA) — еще один биомаркер рака, также обнаруживаемый NR-FET со слегка улучшенным линейным диапазоном обнаружения до 0,01–10 нг / мл с LOD = 0,01 нг / мл по сравнению с одним используемым графен-FET. Однако эти результаты были получены в 0,01 × растворе PBS и целых антителах против CEA в качестве биорецепторов [70]. Таким образом, нарушение этого типа иммуноанализа произошло из-за иммуносенсоров EDL FET с AlGaN / GaN HEMT в качестве преобразователя и ориентированных зондов в качестве чувствительного элемента.Иммобилизованные полуфрагменты анти-CEA в качестве ориентированных зондов на золотом электроде AlGaN / GaN HEMT через тиоловую группу позволяют их сайту связывания вверх для обнаружения CEA в 1 × PBS, содержащем 1% бычий сывороточный альбумин (BSA). Дальность обнаружения может значительно уменьшиться до 100 фМ – 1 нМ. Этот результат был также получен при использовании этого сенсора EDL AlGaN / GaN HEMT FET для иммуноанализа N-концевого натрийуретического пептида про b-типа (NT-proBNP; целое антитело как биозонд) в аналогичных условиях. Кроме того, иммуносенсоры NT-proBNP EDL AlGaN / GaN HEMT FET также применимы в образце сыворотки и достигли хорошей линейности при концентрациях образца 180.9 пг / мл, 269,2 пг / мл, 660,8 пг / мл, 1848 пг / мл, 3008 пг / мл, 4596 пг / мл и 5000 пг / мл [74,75,77].

В конце 2016 года Чжан и его коллеги стали пионерами, успешно интегрировавшими систему предварительной обработки образцов в биосенсоры GFET для обнаружения BNP в цельной крови. В своем отчете они нанесли наночастицы платины (PtNP) на поверхность GFET, чтобы увеличить электрическую проводимость, прежде чем иммобилизовать анти-BNP путем модификации поверхности EDC / NHS. Затем декорированные PtNP иммуносенсоры GFET были интегрированы с изготовленным на заказ микрофильтром и поликарбонатными мембранами с порами 400 нм для удаления клеток крови перед доставкой в ​​изготовленные каналы GFET для восприятия BNP, которые также достигли LOD на уровне 100 фМ в 0.001 × концентрация PBS и BNP в цельной крови до 50 нМ () [88]. Два года спустя исследовательская группа из Германии преодолела эту границу с устройством rGO-ISFET, которое может обнаруживать самую низкую концентрацию NT-proBNP от 1 до 10 (пг / мл) с расчетным LOD 30 пг / мл, что ниже пороговое значение стадии 1 сердечной недостаточности (100 пг / мл для мужчин и 125 пг / мл для женщин по данным Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) и позволяет диагностировать состояния здоровья [89].

Интеграция индивидуального микрофильтра в биосенсоры на полевых транзисторах из восстановленного оксида графена (rGO), украшенные наночастицами платины (PtNP) [88].Перепечатано из Biosensors and Bioelectronics, 91, Lei et al., Detection of Heart Failure-Related Biomarker in Who Blood with Graphene Field Effect Transistor Biosensor, 1–7, Copyright 2017, с разрешения Elsevier.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — еще одна проблема глобального общественного здравоохранения, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и ревматоидным артритом (РА). Несколько месяцев назад индийские и корейские ученые из различных исследовательских групп разработали сверхчувствительный интеллектуальный наносенсор на основе графена, который может обнаруживать биомаркеры трех вышеупомянутых больных в линейном диапазоне 1 фг / мл – 1 мкг / мл, а также LOD 100 фг. / мл (p24 — биомаркер ВИЧ) и 10 фг / мл (сердечный тропонин 1 (cTn1) — биомаркер CVD и циклический цитруллинированный пептид (CCP) — биомаркер RA).Все они буквально имеют самый низкий LOD по сравнению с достижениями предыдущих публикаций, что является новой вехой в технологии определения этих биомаркеров [90]. Безмаркированное обнаружение рака легких и рака печени также стало свидетелем следующего шага с одновременным обнаружением мультианалита цитокератинового фрагмента 21-1 (CYFRA 21-1, биомаркер рака легких) и α-фетопротеина (AFP, биомаркер рака печени). человеческая сыворотка. Их количественный анализ позволил достичь LOD 1 нг / мл (CYFRA 21-1) и 10 нг / мл (AFP) в линейном диапазоне от 1 до 100 нг / мл, открыв будущее для клинической диагностики множественных биомаркеров в сыворотке крови человека [91 ].

Диагностика пестицидов — еще одно биомедицинское приложение, в котором FET также недавно запечатлелся и сразу же впечатлил своим престижем, успешно проанализировав хлорпирифос, пестицид, ингибирующий ацетилхолинэстеразу и ответственный за тяжелые неврологические, аутоиммунные и стойкие нарушения развития у людей при длительном лечении. Биосенсор, разработанный на основе микрожидкостного графенового полевого транзистора и антител против хлорпирифоса, может обнаруживать этот антиген в пробе с добавкой при LOD до 1.8 фМ в линейном диапазоне от 1 фМ до 1 мкМ, опережая LOD, достигнутый предыдущими методами, и устанавливая веху в технологии обнаружения этой биомолекулы [92].

Кроме того, антитело также действует в небиомедицинских приложениях, например, для обнаружения вируса ящерицы сливы (PPV) — патогена, ответственного за инфекционное заболевание на косточковом дереве под названием Шарка. В сочетании с органическими полевыми транзисторами с электронным управлением (EGOFET), IgG к PPV и протеином G (для высоко однородных и ориентированных антител, иммобилизованных на чувствительной поверхности) биосенсоры EGOFET способны работать в динамическом диапазоне от 5 нг / мл до 50 мкг / мл с LOD 180 пг / мл концентрации PPV [93].

4. Зонды нуклеиновых кислот для биосенсоров FET

Последовательность на основе нуклеиновой кислоты — еще один фактор биологического распознавания, известный своим специфическим связыванием с лигандами-мишенями. Молекула на основе нуклеиновой кислоты — один из двух самых популярных видов биомаркеров, которые могут обнаруживать сенсоры FET с зондом ДНК / РНК. В последние годы были предприняты попытки любой ценой улучшить чувствительность датчиков нуклеиновых кислот на основе полевых транзисторов.

Впервые интеграция полевых транзисторов с модуляцией органического заряда (OCMFET) с зондами в форме шпильки не только повышает производительность, но и открывает будущее для нового класса недорогих, простых в эксплуатации и портативных генетических датчиков (группа Наполи) [94].OCMFET — идеальный кандидат для выполнения детектирующих измерений в водной среде из-за его физического разделения между чувствительной областью и органическим полупроводником. Сообщается, что по сравнению с другими возможными конформациями, шпилька-зонд дает отличные результаты в различных приложениях, особенно для датчиков ДНК, работающих по механизму включения-выключения в режиме на основе меток. Сенсор был приготовлен путем модификации поверхности с использованием ДНК в форме шпильки в качестве распознающего элемента с помощью тиоловой группы и 6-меркапто-1-гексанола (MCH) в качестве спейсера и блокирующего агента.Изготовленный сенсор может обнаруживать гибридизацию ДНК с целевой концентрацией до 100 пМ [94].

Изготовляя биосенсоры на полевых транзисторах для обнаружения небольших ДНК, Гао и соученые продвинулись к дальнейшему прорыву, увеличив чувствительность примерно в 20 000 раз (по сравнению с обычной чувствительностью в диапазоне нМ 20-мерного датчика ДНК на полевых транзисторах) с помощью инженерной ДНК-зонд в виде шпильки, обеспечивающий рециклинг мишени и цепную реакцию гибридизации. Предложенная ими стратегия была применима для обнаружения 21-мерной ДНК при целевой концентрации ниже fM с высокой специфичностью в отношении одноосновных ошибочных последовательностей.Подобно группе Наполи, шпилька ДНК была иммобилизована на поверхности GFET с помощью N-гидроксисукцинимидного эфира 1-пиренмасляной кислоты (PBASE) в модификации поверхности N, N-диметилформамидом. Новизна этого метода исходит от помощников ДНК, которые могут запускать рециклинг мишени и цепную реакцию гибридизации, приводить к усилению сигнала событий биораспознавания и, следовательно, к чувствительности ракеты до 20000 раз (LOD ≈ 5 фМ для обнаружения 21-мер) по сравнению с предыдущими публикациями. [95]. Другой эксклюзивный дизайн нуклеотид-зонда исходит от нейтрализованной ДНК (яДНК; разработана в результате исследования, активированного в 2013 году [27]), в котором две частично нейтрализованные ДНК проявляют лучшую чувствительность и селективность, чем обычная и полностью нейтрализованная ДНК при гибридизации (достигли LOD of 0.1 фМ) [28]. ЯДНК может также в значительной степени различать идеальные и несовпадающие последовательности GC-богатых однонуклеотидных полиморфизмов (содержание GC: 75%), хотя гибридизацию следует проводить в среде с низкой ионной силой (10 мМ бис-трис-пропан), чтобы максимизировать эффект дискриминации [62].

Усовершенствования недорогих MoS ₂ -FET ДНК-сенсоров постоянно появляются в этот период, начиная с фосфородиамидат-морфолиноолигонуклеотидов (PMO), третьего поколения антисмысловых олигонуклеотидов, в качестве распознающего элемента.По сравнению с ДНК, PMO имеет нейтральный каркас из морфолиновых колец, который слабо влияет на поведение гибридизации PMO-ДНК и, следовательно, ухудшает влияние шума на чувствительность и сигнал обнаружения. Включение PMO с MoS ₂ -FET впервые не только увеличило обнаруживаемость ДНК-сенсора с LOD до 6 фМ в 0,5 × PBS, но также произвело ДНК-сенсор с потенциальным использованием для обнаружения реальных образцов после того, как было доказано обнаружение 10 ФМ и 1 пМ мишень в 10-кратно разведенной сыворотке человека.Однако некоторые ограничения все еще оставались, особенно изготовление нанолиста MoS ₂ на подложке SiO ₂ / Si (капельное литье), а также неконтролируемая ориентация процесса модификации поверхности и гибридизации [96]. Следуя этой тенденции, исследовательская группа в Пекине преодолела вышеупомянутый недостаток модификации поверхности путем оптимизации плотности зонда с помощью функционализации AuNP перед иммобилизацией последовательности ДНК для захвата ее дополнительной мишени, биомаркера синдрома Дауна.Их ДНК-сенсоры на основе MoS ₂ способны обнаруживать этот биомаркер с уровнем детализации ниже 100 аМ и реагировать с его концентрацией всего лишь 1 фМ в режиме реального времени. Изготовленные сенсоры также продемонстрировали выдающуюся специфичность и селективность с ответом до 240% по сравнению с ранее описанными биосенсорами MoS ₂ FET, полностью подходящими для скрининга синдрома Дауна [97]. Вступив в эту гонку, лаборатории из Португалии достигли самого низкого LOD дискриминации однонуклеотидного полиморфизма (SNP) при 25 аМ с помощью своих графеновых FET (GFET) сенсоров [98].

NR-ISFET, работающий в режиме двойных ворот, может обнаруживать 20-мерную ДНК Cordyceps sinensis (CorS), одного из самых редких золотых червей и наиболее ценных традиционных китайских лекарств (TCM) с мультимедицинскими функциями, с помощью LOD всего 50 пМ. Зонд 20-мерной ДНК был размещен на поверхности NR-ISFET через APTES и глутаральдегид для обнаружения трех типов 20-мерной мишени, включая ее комплементарную (20-мерную ДНК CorS), 5-членное несовпадение и полностью некомплементарные последовательности. С одной стороны, по сравнению с обычным ISFET, их биосенсоры NR-ISFET, возможно, работали с меньшим количеством образца и более коротким временем обнаружения.С другой стороны, по сравнению с режимом с одним гейтом чувствительность и специфичность были значительно повышены [72].

Также возможно иммобилизовать зонды нуклеиновой кислоты на канале FET для обнаружения белка. Среди зондов нуклеиновых кислот для обнаружения белков аптамер оказался элитным кандидатом, поскольку он способен связываться с различными белками с высокой аффинностью и специфичностью. В частности, аптамеры являются многообещающими факторами распознавания для замены объемных антител в иммуноанализах с помощью FET, потому что их компактный размер в основном меньше длины Дебая, а события связывания с биоразнообразием, следовательно, притягиваются ближе к сенсорной поверхности, что позволяет легко регистрировать изменение потенциала.Таким образом улучшается общая чувствительность и селективность FET-иммуносенсоров. Действительно, аптамеры были закреплены на преобразователях EDL AlGaN / GaN HEMT FET, упомянутых в разделе 2, для обнаружения C-реактивного белка (CRP) и обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека-1 (ОТ ВИЧ-1) в 1 × PBS, содержащем 1% BSA. и в сыворотке крови человека. Первый был обнаружен от 1 фМ до 100 нМ (охватывающий области от низкого до высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний), особенно в ранге 9–26 нМ (считающийся средним риском сердечно-сосудистых заболеваний), а второй мог быть распознан при концентрации от От 1 фМ до 10 пМ [74,76].Однако, используя аптамер для распознавания ВИЧ-1, ученые из Малайзии также достигли LOD только при 600 пМ с многостенным полевым транзистором из углеродных нанотрубок в качестве преобразователя [99]. Важный скачок в тестах на ВИЧ-1 с помощью аптамеров произошел с новыми жидкостно-ионными биосенсорами на основе полевых транзисторов, созданными иранскими исследователями, которые могут обнаруживать ДНК ВИЧ в линейном диапазоне от 1 до 10 нМ и достигать 0,3 мкМ LOD. Более того, их биосенсоры на основе полевых транзисторов потенциально применимы для клинических применений из-за хорошей чувствительности и высокой степени извлечения в реальных образцах крови [100].

Singh et al. разработан и разработан полевой транзистор с расширенными затворами с взаимно цифровыми золотыми микроэлектродами (IDµE) для обнаружения биомаркера малярии глутаматдегидрогеназы (PfGDH) плазмодия falciparum в образцах сыворотки с помощью 90-мерной оцДНК (тиолированного аптамера), селективной к PfGDH. По сравнению с аналогичными исследованиями, их зарегистрированный датчик показал сопоставимые LOD с 16,7 пМ PfGDH в добавленном буфере и 48,6 пМ PfGDH в образцах сыворотки, а также превосходный диапазон обнаружения 0,1 пМ – 10 нМ для обоих типов аналитов [101].Hao et al. модифицированный субстрат GFET с помощью PBASE для иммобилизации инсулин-специфического аптамера IGA3 и был способен обнаруживать инсулин в бикарбонатном буфере Кребса-Рингера (KRB) с концентрацией от 100 пМ до 1 мкМ и LOD 35 пМ [102].

Помимо компактной структуры и высокого сродства со специфическими белками, еще одним преимуществом аптамеров является способность конформационного изменения после связывания с соответствующими мишенями. Вместе с препятствиями из-за длины экранирования Дебая, обнаружение низко- или незаряженных лигандов незначительно влияет на трансдуктивность полевого транзистора и приводит к неразличимым событиям связывания через электрический сигнал.Конформационные изменения в заряженных рецепторах аптамеров, которые произошли в пределах или в непосредственной близости от длины Дебая, могут генерировать достаточное изменение поверхностного потенциала, чтобы преодолеть эту проблему. Накацука и его товарищи по команде используют эту функцию для определения малых молекул (серотонина, дофамина, глюкозы и сфингозин-1-фосфата (S1P)) полевыми транзисторами в физиологических растворах. В этом исследовании аптамеры со структурой «стебель-петля» были выбраны в качестве биорецепторов для их биосенсоров FET. Модуляция выходного сигнала, запускаемая конформационным изменением отрицательно фосфодиэфирных основных цепей после обнаружения несущественно заряженных мишеней, распознается и обрабатывается электрическими измерительными системами [103].

5. Выводы и перспективы на будущее

Как указывалось с самого начала, в этом обзоре основное внимание уделяется разработкам, связанным с полевыми транзисторами, в биомедицинских приложениях за самые последние периоды. С этой целью мы сначала вернулись к ранней истории ISFET с его изобретением и рабочим механизмом, а затем быстро рассмотрели преобразователи и биорецепторы, два наиболее важных компонента биосенсоров FET. Это краткое введение дает общую справочную информацию, чтобы помочь читателям следить за основной темой замечательных исследований в этой области в течение периода 2016–2019 годов, проанализированных в последующих разделах и обобщенных в.

Таблица 1

Сводка замечательных публикаций биосенсоров FET для биомедицинских приложений с 2016 по начало 2019 года.

Применение FET-наносенсоров в клинических испытаниях для обнаружения биомолекул серьезно затруднено не только из-за ионного скрининга, вызванного высокой ионной силой физиологической среды (концентрация соли выше чем 100 мМ), с точки зрения обнаружения электрического сигнала, но также критически затруднено из-за присутствия нескольких белков и лигандов в образцах сыворотки с точки зрения чувствительности.Однако, несмотря на то, что было опубликовано множество публикаций, предлагающих решения для первого, попытки преодолеть ущерб последнего все еще очень ограничены. Блокирование несвязывающей поверхности после процесса иммобилизации является наиболее популярной стратегией с этаноламином, БСА, 6-меркапто-1-гексанолом (MCH) в качестве обычных блокирующих агентов. Большая часть решения для длины скрининга Дебая сосредоточена на выполнении обнаружения в разбавленных аналитах с низкой ионной силой и / или использовании малых молекул в качестве биорецепторов (фрагменты антител, аптамер ДНК и аптамер РНК).Конго красный — это новейший компактный фактор узнавания, поскольку он использовался в качестве замены антител и позволяет измерять фибриллы Aβ в сыворотке крови человека с концентрацией от 100 пМ до 10 мкМ [104]. Хидешима и его коллеги раскрыли совершенно другой подход к решению этого препятствия, предложив додецилсульфат натрия (ДСН), ионное поверхностно-активное вещество, для усиления сигнала восприятия гречишного белка (BWp16), аллергена в обработанной пище. Их метод усиления сигнала, индуцированного поверхностно-активным веществом, дает дополнительные отрицательные заряды, возникающие в результате связывания SDS с BWp16, достаточного для изменения проводимости, обнаруживаемого FET после связывания с блокированными этаноламином Fab-фрагментами анти-BWp16 [108].

Gao et al. положил начало тенденции смешанных самоорганизующихся монослоев (смешанные-SAM) для преодоления этого препятствия путем модификации поверхности SiNW полиэтиленгликолем (PEG) для расширения обнаруживаемой области для биочувствительности простатспецифического антигена (PSA) в 150 мМ фосфатном буфере (PB 😉 [109]. Группа Тарасова сделала следующий шаг, представив серию, в которой предлагались смешанные SAM в качестве эксклюзивной тактики модификации поверхности, объединяющей различные типы фрагментов антител [105,106,107,110].Два из них использовали рецепторы мПЭГ 10 кДа и F (ab ‘) ₂ для обнаружения тиреотропного гормона (ТТГ) в цельной сыворотке с LOD ниже 500 фМ (с помощью металлооксидных полупроводниковых транзисторов с расширенным стробированием (MOSFET) с золотым зондированием). канал), который имеет на пять порядков меньшую LOD и значительную профилактику неспецифического связывания [105], и 10 фМ (с помощью электролитно-управляемых GFET) [106]. Кроме того, недавно с помощью моделирования было завершено подробное исследование по этой теме для выяснения механизма действия ПЭГ на ионный скрининг зарядов аналита [110].Другой, использующий фрагменты VHH-антитела тяжелой цепи верблюда (VHH: однодоменные антитела верблюда, также называемые нанотелами), один из самых коротких биологических рецепторов (молекулярная масса ≈ 13 кДа и длина <3 нм). Компонентами смешанных SAM являются 1-пиреномасляная кислота (PBA) и mPEG-пирен (молекулярная масса ≈ 10 кДа;) [107]. Изготовленные ими иммуносенсоры CNT-FET могут обнаруживать зеленый флуоресцентный белок (GFP) от менее 1 пМ до 10 нМ. Однако вместо того, чтобы нести функцию предотвращения обрастания, расширение чувствительной области ниже длины Дебая является основной ролью мПЭГ-пирена в их серии [105,106,110], что позволяет им получить примерно трехкратное усиление сигнала [106].В частности, по сравнению с аналогичными исследованиями с использованием фрагментов антител, их сенсоры являются единственными сенсорами, которые могут проводить иммуноанализы в 100 мМ и цельной сыворотке, в то время как среда восприятия других представляет собой 10 мМ или более разбавленный буфер [105,106,107,110]. Таким образом, переход к модификации поверхности с помощью смешанных SAM становится потенциально двойной функциональной стратегией для подавления вреда, связанного с высокой ионной силой и нежелательного связывания, вызванного множеством белков в окружающей среде сыворотки. Эти смешанные SAM, возможно, состоят из линкера и факторов, препятствующих обрастанию, в которых производные ПЭГ и цвиттерионные материалы являются многообещающими кандидатами для частичного предотвращения приближения интерферирующих белков к поверхности сенсора, а также препятствования специфическому связыванию зондов и мишеней посредством образования гидратированные слои.Более того, необходимо рассматривать блокирующую поверхность, которая позволяет избежать неспецифического связывания между немодифицированными линкерами и мишенями, как решающий шаг для улучшения противоинтерференционных функций биосенсоров FET. В конечном счете, фрагменты антител и аптамеры с их компактной структурой и хорошо контролируемой ориентацией непреодолимы для оптимизации чувствительности FET-биосенсоров. Таким образом, будущие биосенсоры на полевых транзисторах потенциально представляют собой комбинации всех вышеупомянутых частей (компактные и ориентированные зонды, линкеры с функциями защиты от обрастания и блокирующие агенты) для биомедицинских приложений, особенно для клинического зондирования и медицинской диагностики.

Модификация поверхности кремниевых нанопроволок смешанными SAM, состоящими из APTES и PEG-силана [109]. Перепечатано с разрешения Nano Letters, 15, Gao et al., General Strategy for Biodetection in High Ionic Strength Solutions Using Transistor-Based Nanoelectronic Sensors, 2143–2148. Авторское право, 2015 г., Американское химическое общество.

Поверхностная модификация поверхности сетки УНТ смешанными SAM, состоящими из PBA и mPEG-пирена [107]. Перепечатано из «Датчики и приводы» B: Chemical, 255, Filipiak et al., Высокочувствительное, селективное и не содержащее меток определение белка в физиологических растворах с использованием транзисторов из углеродных нанотрубок с рецепторами нанотел, 1507–1516, Copyright 2018, с разрешения Elsevier.

Благодарности

Мы глубоко признательны Министерству науки и технологий (MOST) Тайваня за финансовую помощь (грант № 106-2622-8-009-012-TM).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Чжэн Г., Гао X.P.A., Либер К.М. Обнаружение биомолекул в частотной области с использованием кремниевых нанопроволочных биосенсоров. Nano Lett. 2010. 10: 3179–3183. DOI: 10,1021 / NL1020975. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Чу С.-Дж., Йе К.-S., Liao C.-K., Tsai L.-C., Huang C.-M., Lin H.-Y., Shyue J.-J., Chen Y.-T., Chen C.- Д. Повышение чувствительности нанопроволоки путем выравнивания электрического поля поверхностных зондирующих молекул. Nano Lett. 2013; 13: 2564–2569. DOI: 10.1021 / nl400645j. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Се П., Сюн К., Фанг Й., Цин К., Либер К.М. Обнаружение локального электрического потенциала ДНК с помощью датчиков Nanowire – Nanopore. Nat. Nanotechnol. 2012; 7: 119–125. DOI: 10.1038 / nnano.2011.217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39.Гонг Ж.-Р. Аттомолярное детектирование белков без меток с использованием интегрированных наноэлектронных и электрокинетических устройств. Небольшой. 2010; 6: 967–973. DOI: 10.1002 / smll.200