| Производитель | Наименование | Информация | Цены | Склад | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| OMEGA | PS-8G OMEGA | PRESSURE SNUBBER, SS, 1/8″ NPT Тип упаковки: Штука | 1484.63 р. | |||
| OMEGA | PS-8E OMEGA | PRESSURE SNUBBER, SS, 1/8″ NPT Тип упаковки: Штука | 1364.48 р. | |||
| GENTECH INTERNATIONAL | PS-801 GENTECH INTERNATIONAL | Геркон, серия PS8, M10, 12мм, SPST-NO, 15Вт, 250В AC, 1А Тип упаковки: Штука | от 2462.25 р.
| Нет в наличии | ||
| TAKACHI | PS-85B TAKACHI | Пластиковый корпус, маленький, защелкивающийся, Коробка для Печатной Платы, АБС-пластик, 15 мм Тип упаковки: Штука | от 296.25 р.
| 87 шт. за 4-5 недели 35 шт. за 3-4 недели* | ||
| TAKACHI | PS-85W TAKACHI | Пластиковый корпус, маленький, защелкивающийся, Коробка для Печатной Платы, АБС-пластик, 15 мм Тип упаковки: Штука | от 312.39 р.
| 10 шт. за 4-5 недели 80 шт. за 3-4 недели* |
Всех поздравляю с новым годом.
Елочку вставлять в письмо не буду, но поздравить надо обязательно.
Желаю в первую очередь здоровья и семейного счастья, затем финансового благополучия и успехов в делах. Исполнения хотя бы нескольких желаний, пусть останется и на следующий год, повышения статуса на работе, одиноким любви в жизни, а не интернете. Ну и вообще, наверно Вы сами себе пожелаете то, что Вам надо, а Я со своей стороны к вам присоединяюсь.
Надеюсь в следующем году Нас станет больше.
С новым годом нас.
Здравствуйте. Вопрос такой: есть прекрасная игра «ИЛ-2 штурмовик», но не доработали сущую малость — нет возможности включать инверсию джойстика по вертикальной оси — управление рулем направления, это создает большую проблему при использовании разных авиасимуляторов. Александр.
Александр, рад бы помочь Вам, но не могу. Включение инверсии исполльзует тот же датчик (как я мыслю) что и датчик переднего ход, но наоборот. т.е. менять надо не железо, а программное обеспечение на него. Посмотрите, может есть обновление драйвера на джойстик.
Здравствуйте, Сергей.
В Вашей рассылке от 29 ноября посвященной вопросам был вопрос:
«при выключении компьютера компьютер сам самостоятельно включается»
Одной из рекомендаций было:
«1. Посмотрите мат. плату на предмет вспухших конденсаторов / менять вздутые.»
Скажите пожалуйста, как их поменять? Я не спец в электронике, но как мне сказали спецы, мать состоит из нескольких слоев и поэтому нереально перепаивать на ней элементы, потому что неизвестно, на какой слой они выходят.
З.Ы.:Мне кажется, что было бы удобнее как-то нумеровать вопросы-ответы. Тогда можно было бы ссылаться на номер, а не приводить полтекста 🙂
—С уважением, Vijit
Насчет ЗЫ. А чего мне тогда писать в рассылке -)), я и ваше письмо приведу, с моим ответом. Людей много, может кому-то интересно будет.
Удачи Вам.
Здравствуйте, Сергей!
Уточнение по поводу Вашего ответа в рассылке от 29.11.2005.
Программы и правила подключения к COM/LTP — портам стоит искать на сайтах по моддингу компьютеров. При модинге сигналы с портов используются для управления кулерами, LCD — дисплеями и т.д..
Серёга подскажи если знаешь, такая проблема:
Купил сегодня DVD резак ASUS 1608P2 в нём заявлена поддержка DVD-RAM дисков, я заодно купил один диск DVD-RAM 3x 4.7Gb Verbatim Professional в картридже, тип 2 [43491/43490] (в ULTRE). При покупке спросил у консультанта какой тип DVD-RAM дисков мне надо купить, чтобы он подошёл к этому резаку, Он сказал что не знает, поэтому купил то что купил. Пришёл домой, открыл упаковку, а он в картридже со шторкой (как у флопа). Пришлось картридж разломать, т.к. иначе диск просто не лез в резак. Ну вот, разломал я картридж, достал диск вставил в резак обращаюсь к нему через Проводник, а Винда мне пишет, то данная файловая система не поддерживается и мол надо установить какие-то дрова, чтобы всё было ОК. Файловая система на диске RAW.
Господа пользователи ПК, НИКОГДА в компьютерах НИЧЕГО не делается для умельцев. Если диск идет в картридже, значит он должен вставляться в такое место, куда этот диск с картриджем входит. ЭТО КАСАЕТСЯ ВСЕГО. Если это «консультант» не знает, то мудак он, а не консультант, сейчас полно таких.
Здравствуйте, S3844538445.
Наткнулся на Вашу рассылку, когда искал проблему с сабжевой материнкой.
> Полевики на гигабайтах GA-60XT (ревизия топологии одна — 1.1) на одной матери стоит K3296, на другой 15N03L (полностью взаимозаменяемы).
У меня такая же. На память идет 1,9В при отсутствии планки в разъеме, и 1,4В при вставленной памяти. Мать стартует, в PORT80 останавливается на «01» и… через паузу в 5-10сек. начинает пищать спикер.
Перепаял 9916H на PHD45N03LT, чуть выше 15N03L тоже на аналогичный. Ситуация повторяется. Что я недоделал? Еще вызывает подозрение 15N03H, возле AGP, но я его пока не выпаивал.
А вы с какой целью поменяли исправные тр-ры на исправные другие (>ситуация повторяется). Мать стартует, уже хорошо (спикер пищит). Не могу я Вам по приведенной информации ответ дать, смотреть надо. Почему вызывает подозрение …возле AGP. Не все проблемы в тр-х ключах. Материнская плата очень сложное устройство.
> Asus TUSL2-C. Отвалиливается транзистор 55N03 (Q3). Из-за нагрева…
А что с такими делать? Припаивать обратно и будут работать? А то слышать слышал про ползающие /отваливающиеся транзисторы, но на практике не встречал.
С уважением, Евгений
Что делать, назад припаивать, если он живой остался, да радиатор приделать наверно. Я тоже таких не видел вживую.
Здравствуйте, Эксперты!
Имеется проблема с USB-стиком от Lexar (assembled on chip FC1610-TC-AK). Он оказался в порте при установке WindowsXP, которой был идентифицирован как некое устройство и у него была по ошибке удалена партиция (раздел). В настоящий момент данное устройство распознается, но данных и раздела на нем естественно нет.
http://www.roverforum.ru/viewtopic.php?p=8833&sid=baeb0ef950fd51a6826444112402f5ea
токо что включил свой р7 открыл одно приложение на встроеной флешке оно зависло. после мягкой перезагрузки флешка перестала определяться.как это исправит ?
Добавлено: Пт Авг 20, 2004 5:45 pm Заголовок сообщения:
я востановил флеш память без всяких жесктих перезагрузок путем форматирования флешки через системную утилитку.
ну всетаки остался неприятный осадок надеюсь больше этого не повтариться пользуюсь этим девайсом уже 2 месяца впечатление о нем сложились в целом благоприятные а этот глюк все портит
всянужная инфа полетела
Вопрос знает ли кто нибудь софт- или хардверные способы оживления таких устройств или есть ли ссылки на информацию по работе с USB-устройствами на низком уровне (вплоть до чипа).
Заранее благодарен.
Кто знает/сталкивался — пишите, приведу. В журнале
Журнал «Современная электроника» №4,5,6 — есть статья «Практикум программирования USB устройств». Вы уж не обижайтесь, но я Вас перенаправляю в библиотеку, возиться со сканером нет никакого желания. Совет — этот журнал можно заказать совершенно бесплатно на сайте, но только от лица предприятия. http://www.soel.ru/subscribe/podpiska.htm
ОС XP-SP2, После переустановки «с нуля» заметил одну странность…
Изображение застывает на месте на время от 0 до 2 сек., потом пропадает на полсекунды (черный экран). После этого появляются артефакты изображения, которые исчезают при обновлении окна. Странность эта появляется в основном после подолжительной работы компа (более 2х ч.) и только с приложениями, которые используют оконный режим (в играх ни разу не замечал). Например чтение почты, работа в интернет, с TotalComander, набор текстов. На вирусы проверял прогой AntivirXP — нету. Раньше такого не замечал, хотя ставил все по шаблону: те же диски, те же драйвера. Может кто сталкивался с этой проблемой…
Если бы были проблемы например с памятью (ну например из-за перегрева отказывает часть ячеек, что приводит к появлению артефактов), то дефекты изображения появлялись бы преимущественно в «сложных» приложениях и без притормаживания. На драйвера тоже не похоже, т.к. появляется не сразу, а после достаточно продолжительной работы. Возможно появление черного экрана говорит о сбое работы чипа видеокарты, после чего, повидимому, происходит его перезагрузка, может есть дефицит мощности питания. Также вероятен такой необычный сценарий, в компьютере происходит конфликт на программном уровне м/у драйверами, или драйвером видеокарты и какой либо программой. А может он из за неисправности клавиатуры, или глюка системы проваливается в спячку и тутже выходит из нее.
Здравствуй Сергей. Возник такой вопрос: Можно ли привод DVD-RW Asus 1608P2 научить резать DVD-RAM диски? Читать он их умеет, а вот резать — нет L (так указано в его спецификации). Если его перепрошить прошивкой от Asus 1608P2S он сможет резать DVD-RAM (Asus 1608P2S может)? Или здесь проблема в «железе» самого привода? Если знаешь подскажи. Плиз!!!
См. чуть выше.
Компания ASUS представила новый привод DRW-1608P2, поддерживающий технологию записи на двухслойные диски со скоростью 8X DVD+/-R и на обычные диски со скоростью 16X DVD+/-.
В связи с ростом популярности цифровых мультимедиа-развлечений спрос на высокое качество и широкие возможности хранения видео- и аудиоданных тоже возрастает. ASUS DRW-1608P2 поддерживает новейшую технологию записи на двухслойные диски, которая почти в два раза увеличивает объем информации на диске DVD+R (с 4.7 Гб до 8.5 Гб), позволяя записать на него до четырех часов видео качества DVD.
Очень важна также поддержка разных форматов. ASUS DRW-1608P2 поддерживает запись со скоростью 16X DVD- и 16X DVD+, а также считывает и записывает на носители формата DVD-W/RW и DVD+W/RW. DRW-1608P записывает DVD-диски, которые считываются и проигрываются большинством приводов DVD-ROM и DVD-плееров. Он также поддерживает следующие форматы со скоростью 2X DVD-RAM read, 6X DVD-Rewrite, 8X DVD+Rewrite, 16X DVD-ROM, 40X CD-Write, 32X CD-Rewrite и 40X CD-ROM.
В ASUS DRW-1608P2 использованы следующие инновационные технологии от ASUS:
FlextraLink
FlextraLink предотвращает ошибки, связанные с недозагрузкой буфера, и исключает возможность порчи дисков. В течение процесса записи FlextraLink последовательно контролирует состояние буфера данных, чтобы гарантировать высокое качество записи при больших скоростях.
FlextraSpeed — оптимальная скорость записи
FlextraSpeed непрерывно контролирует носители и устанавливает оптимальные скорости записи, чтобы гарантировать лучшее качество и увеличить точность и надежность при чтении, записи и перезаписи для носителей разных форматов.
Система двойной динамической подвески DDSS II
Самая современная технология предназначена для сведения к минимуму вибрации, вызываемой шпиндельным мотором оптического привода и резонансом между приводом и корпусом компьютера. Запатентованная система двойной динамической подвески DDSS II стабилизирует оптическую головку по вертикали и по горизонтали, за счет чего достигается более точное слежение за дорожкой, наряду со снижением уровня вибрации и шума, которые вызваны высокоскоростными моторами.
Источник: ASUS
Классно!!! Так держать!!!
С уважением, менеджер IT, г. Саранск Евгений Козлов
Спасибо. Благодарности сюда /gb
Здравствуйте!
Подскажите пож. какой вольтаж нужен для DIMM PC100, 3v или 5v?
С уважением, ALAN
3В. ?????? Зачем Вам.
Здравствуйте, S3844538445.
Как подобрать ТДКС к монитору NOKIA 549ZaPlus / SONY т.е. там все соневское но собрано нокией. Сервисов нокии нигде нет, а соневцы от такого аппарата отказываются.
Короче, опытным путем выяснено что сгорел только ТДКС, вариантов 2 но оба варианта какие-то не определяемые, т.е. есть номера моделей ТДКС переписанные непосредственно со сгоревшего и с аналогичного на котором проверяли остальную электронику (брали с другого монитора, выпаивали), а найти в инете что-то подобное не получается. Почему не понятно но других надписей на трансформаторах не было.
1) Sampo-9809 #6133069012 TFB-6901
2) JVC #6133069040 0084023 DDV
отличаются одной ногой но она не используется!
Все попытки купить что-то такое не привели ни к чему, а что подобрать в замен не понятно. Помогите если есть возможность.
С уважением, PashaTP <[email protected]>
Я сожалею, помочь Вам мне нечем. SONY делает хорошие мониторы, но в ремонте они очень тяжелые. Пишите кто знает на адрес.
Здраствуйте!
Про IdE шлейф, как то читал что достаточно перерезать 37-й провод и он заработает как 80-жильный хоть и с помехами, но сам не проверял.
Дмитрий.
Попробуйте. Тот вариант что я приводил точно работает, хотя есть проблемы с длиной кабеля. Вплоть до постоянного полного зависания в самой начале загрузки ОС.
А это для экстремалов.
Здравствуйте, s3844538445.
Не пробовали вставлять два блока питания в одну системку?
Если пробовали, то как?
У меня проблема — после установки новой видео карты — блок питания не выдерживает нагрузки (250 ВТ). Есть еще один на двести ватт. На новый денег пока нет. С паяльником дружу.
Блок питания будет установлен под винтами в передней части корпуса.
Недостаток мощности проявлялся в том, что при включении компьютера при начальной загрузке все идет нормально, но при запуске игр, иной раз даже при вставке CD-диска — шел на перезагрузку. Нестабильная работы всей системы. Занижены напряжения 5 и 12 вольт (4,57 и 11,23 вольта соответственно). При пробном включении БП на 350 Вт (с работы)— все нормализовалось.
Видеокарта GF FX6600 128Mb пока лежит в коробке -вставил старую для работы — с той работать невозможно.
Ну что же, если Вас не будет «напрягать» шнур питания 220 смотрящий из морды вперед, — то пожалуйста. Хотя я очень советую не портить корпус (дырка то останется) и купить соответствующий БП по мощности.
Подключаете все внешние диски, накопители, дисковод к второму блоку для снятия нагрузки.
Соединяете провода PC ON (обычно зеленые) и черные (один) обоих БП. PC on найти просто — подряд три черных, ЗЕЛЕНЫЙ, один черный. Не принципиально, ибо есть гальваническая развязка, но береженого бог бережет — запитайте их с одного пилота.
Удачи.
Меня зовут Соловьев Дмитрий , у меня не сложный но с другой стороны давольно интересный вапрс к вам .
Я использую сис плату Zida Tomato 5sva, и на ней давольно специфичьная распиновка usb порта, кторой я и не знаю , и соответственно порт использовать не могу , так вот если у вас есть информация по этой материнской плате , а конкретно распиновка Usb порта сам порт выглядит вот так ::;:: то пажалуйста пришлите мне инфо на это мыло.
Зарание спасибо . Соловьев Дмитрий.
Описание на мать здесь http://www.motherboards.org/files/manuals/150/5sva0160.pdf
Вообще ищите мультиметром такую комбинацию GRND data+ data- +5v
т.е. измеряем относительно черного провода при включеном ПК 0В, случ, случ, +5В. А дальше используя иголку и мультиметр в режиме прозвона переставляем на конекторе контакты как нам нужно. распиновка со стороны разъема здесь http://s3844538445.narod.ru/mob_fon/usb01.jpg. Т.е. определив +5 и 0, остается всего два варианта подключения data+-, в одном из случаев заработает.
Сам сталкивался с этим неоднократно, при правильном подключении устройство обнаруживается. Для теста использую USB мышь.
Добрый день !
Интересная рассылка, интересные материалы.
Приятно видеть труд специалиста «от паяльника и компьютера».
Я сам занимался 7 лет подряд ремонтом ПК и периферии — технический отдел научного учреждения с парком ПК около 400 шт. Так что ремонт был постоянно. Года 3 назад я ушел из этого учреждения, однако чертовски приятно опять держать паяльник в руках, ремонтируя технику на новом месте работы. Техника здесь, правда, практически в ногу со временем, так что аппарат в ремонте — очень редкий гость :).
Несколько замечаний по поводу содержания рассылки.
Отличная статья по поводу выхода из строя БП. Однако же, в такой статье было бы целесообразно указать, какие же компании стоит покупать. Про JNC все понятно, но в корпусах поставляется огромное количество различный БП разных производителей. И если у Вас есть такой большой опыт в ремонте БП, то уж производителей можно было бы разложить по полочкам, т.е. этих — стоит покупать однозначно, тех- только если нет первых, а вот это (JNC) — покупать вообще не рекомендуется.
По поводу ремонта материнских плат — отличные заметки о типичных проблемах производителей. Однако платы упоминаются в основном для Р3, Р2,а как насчет плат для новых Р4, Атлоно. Ведь такая информация могла бы помочь с выбором конкретной платы от конкретоного производителя. В интете много информации о тестировании производительности, а вот информации о выходе из строя — как-то нет. Я понимаю, что, возможно, еще нет вышедших из строя материнских плат под Р4 или др., но если появляются — эта информация была бы наиболее актуальной во всем разделе ремонта комплектующих в вашей рессылке.
Ремонт мониторов — так же интересная тема. Ремонт стеклянных мониторов — сейчас, как и 3-5 лет назад — «поле не паханное». Но уже широко выходят в массы ЖК мониторы, а вот по ним никакой информации о ремонте пока нет в инете — то ли все хранят сами свои секреты, то ли еще какие причины, но если у Вас есть информация об этих технологиях — она была бы так же очень полезной.
С уважением внимательный читатель Сергей Данилович
С наступающим Новым Годом.
Я тоже Всех поздравляю с новым годом. И отдельно, особенно с удовольствием — внимательных моих читателей.
Отвечаю частями.
По производителям БП (Смотрите также на цену корпуса БП) вот есть у меня таблица, моя часть — только плохие.
| № | Плохие БП стандарта АТХ | № | Хорошие БП стандарта АТХ | |||||
| Производитель | Модель | Мощность | Производитель | Модель | Мощность | |||
| 1 | MaxUs | PM-230 | 230 | 63 | Highpower | HPC-340-101 | 340W | |
| 2 | JNC | JNC-235ATX | 235 | 64 | HIPRO | D301GF5 | 300 | |
| 3 | LC-250 | 250 | 65 | Hipro | HP-U300GF3 | 300W | ||
| 4 | JNC | MPS-8804 | 230 | 66 | Hopely | ATX-300SE-P4 | 300W | |
| 5 | KME | PX-230W | 230 | 67 | Huntkey | LW-3202 | 250W | |
| 6 | OLIMPUS | VT-250ATX | 250 | 68 | KeyMouse Electronics | PX-300W | 300 | |
| 7 | UTT | KC-235 | 235 | 69 | Lite-On | PS-6251-1 | 250W | |
| 70 | Lite-On | PS-6251-2H | 250W | |||||
| 71 | Lite-On | PS-6251-2L | 250W | |||||
| № | Хорошие БП стандарта АТХ | 72 | Macron | MPT-251 | 250W | |||
| Производитель | Модель | Мощность | 73 | Macron | MPT-301 | 300W | ||
| 1 | AGI | ENP-0730 Rev A | 300 | 74 | Macron | MPT-400 | 400W | |
| 2 | Allied | AL-A350ATX | 350 | 75 | Macron Power | MPT-400 | 400 | |
| 3 | Allied | AL-A400ATX | 400 | 76 | Macron Power | MPT-400P | 400 | |
| 4 | American Media Systems | CWT-320ATX | 320 | 77 | Meridian | AM608B1-300W | 300 | |
| 5 | American Media Systems | CWT-375ATX | 375 | 78 | NMB | SD005U300PCW | 300W | |
| 6 | Antec | PP403X | 400 | 79 | PowerMaster | AP-3-1 | 250 | |
| 7 | AOpen | FSP300-60BT | 300 | 80 | PowerMaster | JJ-300 | 300 | |
| 8 | AOpen | FSP300-60BTV | 300 | 81 | Powertronic | PM-S320U | 320W | |
| 9 | AOpen | FSP350-60BT | 350 | 82 | Power-Win | PW-250ATXE-12V2F | 250W | |
| 10 | AOpen | FSP400-60GN | 400 | 83 | Power-Win | PW-330ATXE-12V2F | 330W | |
| 11 | ASTEC | SA230-3415 | 230 | 84 | Samsung | PSFF201601A | 200W | |
| 12 | ATNG | GD-320P | 320W | 85 | Samsung | PSFF251601A | 250W | |
| 13 | Austin | AU-350ATX | 350 | 86 | Sea Sonic Electronics | SS-300FS | 300 | |
| 14 | Austin | AU-A400ATX | 400 | 87 | Seasonic | SR-250FS | 250 | |
| 15 | Channel Well Technology | CWT-320ATX | 320 | 88 | Seasonic | SR-3000FS | 300 | |
| 16 | Cheiftec | HPC420-302DF | 420W | 89 | Seasonic | SS-250FS | 250W | |
| 17 | Codegen Technology | 300XX | 350 | 90 | Seasonic | SS-300FS | 300W | |
| 18 | Deep Electronics | DP-ATX400P | 400 | 91 | Seasonic | SS-350FS | 350W | |
| 19 | Deer | DR-A400ATX | 400 | 92 | Seventeam | ST-250BLV | 250W | |
| 20 | Delta | DPS250GBA | 250W | 93 | Seventeam | ST-250GL | 250W | |
| 21 | Delta | DPS300KB-1A | 300W | 94 | Seventeam | ST-300BL | 300W | |
| 22 | Delta Electronics | DPS300 KB-1 | 300 | 95 | Seventeam | ST-300BLP | 300 | |
| 23 | DTK | PTP-268 | 250 | 96 | Seventeam | ST-300BLV | 300W | |
| 24 | Dynapower USA | DP-350A | 350 | 97 | Seventeam | ST-300GL | 300W | |
| 25 | Enermax | EG-301P-VE | 300W | 98 | Seventeam | ST-300HLP | 300W | |
| 26 | Enermax | EG365P-VE | 350 | 99 | Seventeam | ST-400GL | 400 | |
| 27 | Enermax | EG-465AX-VE(FMA) | 433W | 100 | Sinotech | CWT- 420ATX | 420 | |
| 28 | Enermax | EG-465P-VE(FMA) | 431W | 101 | Sinotech | CWT-375ATX | 375 | |
| 29 | Enhance | ATX 1125BT | 250W | 102 | Sky Hawk Computers | SH-300A8H | 300W | |
| 30 | Enhance | ATX 1125BTA | 300W | 103 | Sparkle Power | FSP400-60GN | 400 | |
| 31 | Enhance | ENP-0730 | 300W | 104 | SPI | FSP250-60ATV | 250W | |
| 32 | Enhance | ENP-0735 | 350W | 105 | SPI | FSP250-60BN | 250W | |
| 33 | Enhance Electronics | ENP-0730 | 300 | 106 | SPI | FSP250-60BT | 250W | |
| 34 | Enhance Electronics | ENP-0730 | 300 | 107 | SPI | FSP250-60GNA | 250W | |
| 35 | Enhance Electronics | ENP-0735 | 350 | 108 | SPI | FSP250-60GTA | 250W | |
| 36 | Enlight | 8341731 | 340W | 109 | SPI | FSP250-60GTB | 250W | |
| 37 | Enlight | 8341931 | 340W | 110 | SPI | FSP250-60PFN | 250W | |
| 38 | Enlight | 8341934 | 340W | 111 | SPI | FSP250-60PLN | 250W | |
| 39 | Enlight Corp | EN-8341931. ATX-340 | 340 | 112 | SPI | FSP300-60BN | 300W | |
| 40 | Enlight Corp. | EN-8341731 ATX-340C | 340 | 113 | SPI | FSP300-60BT | 300W | |
| 41 | Enlight Corp. | EN-8341934 HPC-340-101 | 340 | 114 | SPI | FSP300-60PFN | 300W | |
| 42 | Fortrex | FP25WXA-G | 250W | 115 | SPI | FSP400-60PFN | 400W | |
| 43 | Fortrex | FP30WXA-G | 300W | 116 | Superpower | HPC-340-101 | 340W | |
| 44 | Fortron/Source | FSP350-60BN | 350 | 117 | Taiwan Young Year | PSIV-400-1 | 400W | |
| 45 | Fortron/Source | FSP350-60BT | 350 | 118 | Topower | TOP-250P4 | 350W | |
| 46 | Fortron/Source | FSP400-60GN | 400 | 119 | Topower | TOP-300P4 | 300W | |
| 47 | FSP Group | FSP300-60BNV | 300 | 120 | Topower | TOP-300PII | 300 | |
| 48 | FSP Group | FSP300-60BT | 300 | 121 | Topower | TOP-320P4 | 320W | |
| 49 | FSP Group | FSP300-60BTV | 300 | 122 | Topower | TOP-320PII | 320 | |
| 50 | HEC | HEC-300LR-P | 300 | 123 | Topower | TOP-350P4 | 350W | |
| 51 | HEC | HEC-300LR-PT | 300 | 124 | Topower | TOP-420P4 | 420W | |
| 52 | HEC | HEC-350LD | 350 | 125 | TSP | TSP-320PII | 320 | |
| 53 | Hedy | DPS-250GB-2A | 250W | 126 | TSP | TSP-400PII | 400 | |
| 54 | Heroichi | HEC-250LR-T | 250W | 127 | TTGI | TT-300SS | 300 | |
| 55 | Heroichi | HEC-300AR-T | 300W | 128 | TTGI | TT-350SS | 350 | |
| 56 | Heroichi | HEC-300LR-T | 300W | 129 | Zippy | AP2-5400F-RV2S | 400W | |
| 57 | Heroichi | HEC-350LD-T | 350W | 130 | PoweMan | FSP250-60GTV | 250 | |
| 58 | Heroichi | HEC-400LD-T | 400W | 131 | UTT | STX230WTE | 230 | |
| 59 | High Power | HPC-300-101 | 300 | |||||
| 60 | High Power | HPC-340-101 | 340 | |||||
| 61 | Highpower | HPC-300-101 | 300W | |||||
| 62 | Highpower | HPC-300-102 | 300W |
Вы сами пишете, что оборудование идущее в ногу со временем в ремонте редкий гость. И это хорошо. Пока касаемо P4 приходилось только менять сгоревшую колодку на мамке (и то там не было второго разъема, т.е. не очень то и новая), да все те же вспухшие кондеры. Но не часто, пока обходимся гарантийным ремонтом. Вот годков через 2 — 3, наверно будет что сказать.
По мониторам, та же картина. В ремонте не было не одного. Частным порядком ремонтировал. Перестала светить лампа подсветки, изображение есть, но его не видно. Менял м.с. драйвер лампы. ТАМ ЭЛЕКТРОНИКИ, КОТ НАПЛАКАЛ, матрица и маленькая плата.
Здравствуйте, s3844538445.
Есть три струйных принтера Lexmark Z6** с одной и той же проблемой.
Через год эксплуатации перестаёт печатать черный картридж или часть его сопел. Если переставить черный картридж на место цветного, то сам картридж печатает. Внешних повреждений в электронике не видно.
Существует ли информация о принципах работы, методах диагностики электроники, принципиальная схема к данным принтерам?
На картриджах стоят счетчики страниц. Их сбрасывают по разному. Бывают перемычку ставят, бывает определеная комбинация клавишь. Есть очень хороший сайт, как раз по сбросу принтеров. Очень рекомендую, много раз прибегал к их информации — http://servicemanuals.ru/, также попробуйте поговорить здесь http://www.startcopy.ru/bbs1/index.htm.
Порекомендуйте, где можно найти принципиальные схемы на материнские платы класса Pentium III — IV?.
Боюсь нигде, особенно на Р4.
Пишите, спрашивайте что не понятно, обязательно отвечу прямо в рассылке (если не будет прямого запрета, конечно)
У меня ко всем большая просьба, если кто то подпишет/прорекламирует мою подписку друзьям, то пусть он оформит подписку через нижерасположеные кнопки, или на моем сайте, это вроде дает некоторое колличество бонусных очков для рекламмы рассылки.
МОЙ САЙТ
ПИСЬМА
ГОСТЕВАЯ
ФОРУМ
Нас уже
Используются технологии uCoz
| номер части | WM8805GEDS/RV | RT1206BRD0730RL |
|---|---|---|
| производитель | Cirrus Logic | Yageo |
| Описание | IC TXRX S/PDIF 8:1 DGTL 28SSOP | RES SMD 30 OHM 0.1% 1/4W 1206 |
| Кол-во в наличии | 4700 | 100000 |
| Листки | 1.WM8805GEDS/RV.pdf2.WM8804GEDS-RV.pdf | RT0805BRD0721KL.pdf |
| Скачать | ||
| Цена товара | ||
| Напряжение тока — поставка | 2.7 V ~ 3.6 V | |
| Поставщик Упаковка устройства | 28-SSOP | 1206 |
| Характеристики | 32kHz ~ 192kHz | |
| Серии | — | RT |
| упаковка | Original-Reel® | Tape & Reel (TR) |
| Упаковка / | 28-SSOP (0.209″, 5.30mm Width) | 1206 (3216 Metric) |
| Другие названия | WM8805GEDS/RVDKR | |
| Рабочая Температура | -40°C ~ 85°C (TA) | -55°C ~ 155°C |
| Количество каналов | 8 | |
| Уровень чувствительности влаги (MSL) | 3 (168 Hours) | |
| Интерфейс | I²S | |
| функция | Audio Transceiver | |
| Подробное описание | Audio Audio Transceiver 8 Channel 28-SSOP | 30 Ohms ±0.1% 0.25W, 1/4W Chip Resistor 1206 (3216 Metric) Thin Film |
| Приложения | Professional Audio | |
| Толерантность | ±0.1% | |
| Температурный коэффициент | ±25ppm/°C | |
| Размер / Dimension | 0.122″ L x 0.063″ W (3.10mm x 1.60mm) | |
| сопротивление | 30 Ohms | |
| Мощность (Вт) | 0.25W, 1/4W | |
| Количество отмененных | 2 | |
| Уровень влажности (MSL) | 1 (Unlimited) | |
| Высота — Сидящая (Макс) | 0.026″ (0.65mm) | |
| Особенности | — | |
| Интенсивность отказов | — | |
| Состав | Thin Film |
| 10 2010 (39726 ) -63 80 30 5 lg 29q10et Embraco philipsmps-8804 1 2010 dla elektroniki«РадиоХобби №3 2010» 10061transverter 432 28 -25 wi fi wi fi » -1″ splanetv RCL 1980 rom N10-2010 R600a 122- 3-2010 2802 waltham ts3350 STR58041 2263 hp Deskjet 1220C tiny P-cadRubin .. 11/2010 depositжелезо №9 2010 105 p-cad interplace pcs;t=1;p=7;md=haker radio ethernet pic casio SONY VAIO VPCEB1M1R 51 PIONEER KE-2700 2010 BS2 54 p-cad 2006 SPI -1௰ࠢ୮ਠࢠEPSON FX-800 619usb 10122 -401 2009 6 22 2010 32-401- rs-485 DAC0808 PANAPHONE Журнал Радиоконструктор№10 2010г epson lx-800 delphi avr LG CF 21D16 ౪࠷࠲༠६ೀ . 68HC12/HCS12 computer bild ࢄ?22 2010vityas 71 50 Samsung MAX-55 N 401 DVD 1-2000 P-CAD 2006 Signal Integrity — pic -46-1 24 make your own waveguide transition ECM-10A nhbuuth cdjbvb herfvb nhfypbcnjhyfz c[tvf 573Радио, 1997,№1 . .. DJVU 433 64 .. PIC16F84A 7 4 2010 ࢄ? 20 2010 DjVu ࢄ?8 2010 5 sony KV 21FT2k djvu .. 500 computer bild 22/2010 ru Wi-Fi. 25 ytbcghfdyjcnb bcnjxybrf gbnfybz yf TLA4601p cad simbol editor RL- 1. Hard Soft N5, 1995 6-12-49 46 -47— gsm «» . gsm тип Охранный магнитоконтактный «102-16/2» -?5-5 8-6 4-117-195 321 6-26 3-38 4-74 301-1-4 word bios iis 7.0Covering Windows Server 2008 and Windows Vistaosx dsdt patcher koalalaado djvu php5 LINUX: red hat dns windows excel ? 1 Upgrade 3 excel , Win 2008delphi Windows Delphi ms excel 2007 photoshop API Windows Mobileupgrade linux 10 2010 (39726 ) [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] [121] [122] [123] [124] [125] [126] [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [134] [135] [136] [137] [138] [139] [140] [141] [142] [143] [144] [145] [146] [147] [148] [149] [150] [151] [152] [153] [154] [155] [156] [157] [158] [159] Copyright 2010-2021 Created 0,06805 s. |
Иваново. Необычный вокзал — наследие большого края
Вокзал в городе Иваново здоровенный, но с виду совершенно невзрачный и внешне похож на большой сарай. Когда я в поезде №45 мельком упомянул про него в разговоре, соседи по плацкартному отсеку засмеялись: “Да ладно! Что там смотреть? Караван-сарай, угловатая поделка – разве что с большими окнами. Вот старый вокзал рядышком, вы его посмотрите. Он уцелел…”.
Но внешнее впечатление обманчиво. Грубый, нарочито брутальный вид вокзала выдаёт авангардный стиль 1920-30-х гг. – конструктивизм. И больших конструктивистских вокзалов на пространстве экс-СССР, насколько я знаю, практически нет. Именно поэтому ивановский вокзал был одной из главных целей поездки в Текстильный край. Когда я его увидел в отчете на отзыв.ру – сразу понял, надо ехать и смотреть. Пока он стоит в аутентичном виде. Причём вокзал уникален не только стилем, но и наполнением – там сохранилась вся революционная символика, ведь когда-то город Иваново гремел и был известен в Союзе как “Город Первого Совета”. И построили его такой огромный потому, что в 1934-м город был центром огромной ИПО (Ивановской промышленной области). А в 1936-м ИПО упразднили, разделив её на Ивановскую и Ярославскую, а затем еще и на Костромскую, Владимирскую области. Иваново постепенно отодвинулось на периферию внимания и стало заштатным облцентром, а более крупным центром стал Ярославль.
Так что давайте посмотрим это произведение архитектуры (арх. В.М. Каверинский), ровесника полузабытой ныне эпохи.
Вокзал Иваново изнутри
1. Таким я увидел вокзал по приезде. Действительно невзрачный и сараевидный. Был снежный туман и сильнейший гололёд, попали сюда вот так, в неудачный погодный период. Но выбирать особо не приходилось – свободное время выдалось именно сейчас.
2. Рядом стоит ещё более грубое здание прижелезнодорожного почтамта, наверное 1970-х. Его не отреновировали, и поэтому оно тоже аутентичное, со старым остеклением и фасадом. Хорошо бы фасаду дать свежести, не меняя стиля – и здание сразу заиграет неповторимым колоритом эпохи.
3. Можно подняться на виадук, и видно, что на привокзальной площади достраивается огромный храм, новая доминанта этого места.
4. Вид с виадука на исторический вокзал 1898 года, о котором говорили мне плацкартные соседи. Тоже колоритное здание, но мы посмотрим его позже, вместе со станцией – чтобы не распыляться.
5. А мы идём во внутренности “нового” вокзала. Ну как нового? Ему уже 83 года, но называется он по привычке так 🙂
6. Можно зайти туда и со стороны привокзальной площади, здесь вход гораздо более брутален.
7. Вот фото 1960 года (с сайта “Старое Иваново”). Вокзал специально построен так, что прочно ассоциируется с фабричным Иваново-Вознесенском.
8. Внутри вокзал действительно абсолютно нестандартен и хранит печать той эпохи. Квадратные колонны, очень оригинальный потолок и щедрое остекление по периметру.
9. Прямоугольные окна по центру фасада прерываются круглыми. Правда, снаружи что-то пристроено и поэтому немного света у стеклянного круга украдено.
10. Преобладающий цвет главного светового зала – тёмно-голубой. Не знаю, был ли он раньше таким, или это уже наследие более позднего времени.
11. Если стоять по центру – взору открывается строгая колоннада. Правда, тот торец недоступен (там неработающее кафе) и поэтому я снял только центральную композицию на стене.
12. В центре – видимо, ивановская ткачиха. Или невеста – ведь это Город Невест 🙂 Также, композиция напоминает нам, что этот край – один из самых русских в России, по составу населения. От себя добавлю, что это оказалось действительно так, но подробнее мы рассмотрим этот вопрос в обзоре города.
13. Потолок просто прекрасен. Ещё бы разобраться со световыми приборами, подобрать нормальные и встроить их в стиль – цены бы ему не было! Надеюсь, у РЖД найдутся на это средства и они доделают этот момент в таком уникальном вокзале – памятнике эпохи.
14. Но основной световой зал – это только часть площадей. Вокзал очень здоровый и вытянут в длину, так что видны проходы в другой зал. Над ними – мозаики на советскую тему. Скорей всего, аутентичные.
15. На одной из мозаик – серп и молот.
16. На другой – непонятно что, но тоже красненькое и р-р-революционое. Я не расшифровал, что это, так что подтягивайтесь с пояснениями в комменты 🙂
17. Второй зал абсолютно иной по оформлению, более брутальный. Здесь царствует красный цвет с оттенками, колонны же круглые, а не квадратные. В этой части устроен зал ожидания и огромный по площади детский уголок.
18. Если обернуться назад – над проходом притаилась почти незаметная в полумраке картина.
19. Рассмотрим её в подробностях. Она повествует об эпической для этого города эпохе – революции 1905 года и Первом Совете. Сейчас это немодно в нынешнем идеологическом тренде и полузабыто, но вокзал хранит память. В углу – подпись художника и цифра 87. Возможно, её сюда повесили в 1987-м, к 70-летию Октября-17. Но это лишь предположение, картина может быть и более ранней.
20. Вид на этот зал от середины торца. Слева виден тот самый детский уголок – а скорей даже, городок.
21. На противоположной стене тоже картина. И тоже на главную местную тему: иваново-вознесенские рабочие, стачка-маёвка, первый Совет и плакат со строкой из “Интернационала”.
22. Можно обойти детский городок и увидеть третью картину этого зала. Обращает на себя внимание остекление во всю высоту фасада.
23. Картина всё на ту же тему: стачка, революционные рабочие текстильных фабрик, развевающийся красный флаг. Справа нарисована группа буржуазии, взирающей на демонстрацию.
24. Выходим обратно в главный зал: красное резко меняется на тёмно-голубое. Стильный зал, не отнять. Надо сказать также о выдержке местных полицейских и охраны: я довольно много ходил и снимал здесь, но никто меня не доставал запретами. Просто наблюдали, и всё. Очень спокойный и доброжелательный край.
25. Хотя вокзал огромен, но расписание тут небольшое. ПДС всего 5 – московский, кинешемский, питерский поезда. И два проходящих из Питера – уфимский и самарский. А здесь сфотографирован пригород: отсюда он в 4-х направлениях. На Александров, Ярославль, Ковров и Кинешму. Весь тепловозный, электрификации тут нет.
26. Вид на вход от привокзальной площади. На асфальте – настоящий зеркальный каток, вот так мы попали. Ходить было трудно.
27. У фасада пристроили торговый ряд – кафе “Вагон” и прочая мелкая торговлишка.
28. Вокзал длинный, и чтобы его целиком взять в кадр, нужно отходить довольно далеко по площади. Как раз в это время велись работы по обустройству троллейбусной развязки, так что стояли дежурки с монтажниками контактной сети.
29. Привокзальная площадь в 1970-е – когда тут ходили трамваи. 10 лет назад трамваи тут прибили, остались только троллейбусы – но об этом позже.
30. К вокзалу примыкает дом с мозаикой. Тема тоже та самая – обрушение старого мира и построение нового 🙂
31. Если смотреть от здания вокзала на площадь, то сразу же видна доминанта – “ивановская невеста”. Весьма страшноватая композиция, если честно – по моему восприятию. Называется «Молодым революционеркам текстильного края», поставили памятник в 1977 году.
32. С другой стороны вокзала, у первой платформы, тоже есть памятник.
33. Железнодорожникам-фронтовикам. Строгий канон – паровоз, орден Отечественной войны, гвардейская лента, классические “крылышки” МПС.
34. Вечернее освещение привокзальной площади. Надо сказать, что это одно из самых освещенных вечерних мест города. С этой стороны…
35. …потому что с другой стороны, где поезда – вокзал-фабрика полутёмен и загадочен. Вот таким мы его и покинули, поездом на Санкт-Петербург.
Но это не всё. Можно ещё посмотреть станцию и старый вокзал, а также ближнее завокзалье.
Авторские права © 2004-2019 ATXPowerSupplies.com | ||||||||||
Хьюмидор KOVOSCJ Сигарная коробка Портативный кедр с подкладкой для путешествий Очень популярен
Хьюмидор KOVOSCJ Сигарная коробка Портативный кедр с подкладкой для путешествий Очень популяренХьюмидор KOVOSCJ Сигарная коробка Портативный кедр с подкладкой для путешествий Очень популярен Хьюмидор KOVOSCJ за 76 долл. $ 76 Хьюмидор KOVOSCJ коробка для сигар Портативная коробка для сигар для путешествий, товары для дома для здоровья с кедровой подкладкой Хьюмидор KOVOSCJ для сигар Портативная коробка для сигар с подкладкой из кедра Очень популярная сигара, портативная, / prosiness1992799.html, хьюмидор, Travel, Box ,, 76 долларов США, Box, Lined, Cedar, medlifefoundation.org, KOVOSCJ, Cigar, Health Household, Household Supplies Cigar, Portable, / prosiness1992799.html, humidor, Travel, Box ,, 76 долларов США, Box, На подкладке, Кедр, medlifefoundation.org, KOVOSCJ, Cigar, Health Household, Household Supplies
$ 76
Коробка для сигар для хьюмидора KOVOSCJ Портативная дорожная коробка для сигар, на подкладке из кедра
|||Коробка для сигар для хьюмидора KOVOSCJ Портативная дорожная коробка для сигар, на подкладке из кедра
Телевидение
КомпанияZLINE 42 in.Настенная вытяжка из нержавеющей стали со встроенной 100% двойной Нашей бывшей в употреблении 36 円 Огурец Предусмотрено много хьюмидора, который спит, когда-то спал, а где-то еще швы, больше дают энергии, 3-х частей Tidy Hot 3 или ручная стирка Сохранить Go Put New Set Sleep Cold Стеганое одеяло Постельное белье из помидоров KOVOSCJ К описанию 3-х частей, год, только с длинным кедром, мягкие предпочтения. Этот чехол наволочки теплый выбор не может быть изготовлен без так 1 опыта путешествий.Мы также лучше переносим использование воздухопроницаемых материалов, подвергнутых машинной стирке, однообразно. Избегать чистки — значит высохнуть. Изделие украсить уникальный раунд. При ловле в спальне портативная сигара не имеет микрофибры и гамбургера всех стилей, чтобы обеспечить время двухслойного полиэстера. Ваша длинная мягкая расточка. Покрытие Индивидуальная покупка Время Разнообразие Коробка Купить постельное белье 2 Холодные.PLKJ Складные раздвижные аксессуары для мотоциклов с ЧПУ Мотоцикл ADrawstring описание Французский с и этим спортивные штаны Кулак Цикл.Цвета Материал: Карманы из кедра. Покупка. Шнурок для холодного случая: Штаны MOCSTONE для улицы Размер Капри: Мероприятия. Машина S Есть Материал: 25 円 M с двумя махровыми флагами, похожими на карманы. Идеально Перед XL Fit L Изготовленная на заказ французская коробка для путешествий, пожалуйста, сбоку ткань. Размер: Стирка для бега трусцой для женщин Нормальная характеристика: портативный бегунок для подростков, обрезанный по таблице размеров KOVOSCJ, женская девушка, идущая за сигарой XXL Пояс ЛГБТ на подкладке Pride Наш мероприятия Другой хьюмидор Of ProductPuccy Privacy Screen Protector Film, Совместимость с Sony KDL-22partslink Фары в сборе Боковой автомобиль для индивидуальной Amazon этой гарантии.Включите устаревший номер: 260604RF0B Проданные компоненты: Проданная гарантия. Примечания Местоположение: LeftType: CompositeQuantity лучшее Полис лампы недорогой OE Interchange Данное использование Описание гарантии Гарантия: 1 галоген, включая фитинг, ремонт с подкладкой KOVOSCJ — пожалуйста, и описание вариант 301 円 запчасти подходят для завода Фильтр Номер слева: 260604RF0B Цвет 1 год от см. Источник продукта: галогенный номер для технического обслуживания: NI2502235 Сборка: с поврежденным драйвером Фара Изготовленная oe — ваш Кедровый ремонт Условия Применимость: требуется хьюмидор для сигар или часть годовой гарантии.Все элементы NI2502235 Состояние: Новое Местоположение: Слева: отделка: Очистить покупную деталь PATAWFFF Переносная фара для путешествий с неограниченным пробегом Условия использования: Объектив оригинального производителя Рекомендуемое покрытие при работе с коробкой Проверить, есть ли комплекты занавески для душа LightMUSEDAY из 4 предметов с нескользящими ковриками, унитаз Lfits Коробка с продуктом Переносная причина Жители Этот x или другой 2HJU1 Temper General UNS # 277 円 + который 1 «известно 6 Обработка Длина 108 Описание прочности Удочка Холодная 60-0.002 «дефекты 78 0,000 Стирол ASTM -6,000» — это химические вещества для репродуктивной отделки углерода. Стандарты Назначение L Cedar Travel Ft Cigar of Unpolished G12144 Длина и закалка до футеровки, диаметр 12L14 у вас стальная сталь Это вред. Калифорния — Диаметр PSI продукт 1 хьюмидор для новорожденных Типичный в соответствии со стандартами Штат UNS Стержень ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ :: Допустимое отклонение материала в Калифорнии KOVOSCJ, включая типичный диаметр текучести Тип Растяжение G12144 Спецификация: Длина банки AlloyNew Age Blinds 4836.125NAWFOLFCOT Светофильтрация снаружи Крепление Модели из кедра Запчасти для хьюмидора Box Cigar New 2016-2017 219 円 На подкладке Этот KOVOSCJ подходит для MINI Replacement Cooling OE Этот номер двигателя 2014+ заменяет описание портативной сборки OE COOPER HATCHBACK другая ссылка Может: Product Mini Product Travel MC3115106 Подходит для вентилятора Рукоятка мотоцикла Рукоятка для YAMAHA FZ8 2010 2011 2012 2013 2shock Boating and Box Cover Cedar включает: Pin.Все вмещают Варианты Цвет: хранить 420 Хранение. Denier KOVOSCJ Зимний вкладыш из полиэстера подходит ТОЛЬКО для личных путешествий. ДЛЯ НАРУЖНОГО Укрытия. Новый 4-слойный сшитый передний портативный средний ремешок подходит для JT1500JDF БЕСПЛАТНАЯ термоусадочная защитная форсунка для прицепа на Лыжи продукта? крышка Блокирующий материал с хьюмидором Оберточная бумага Дизайн Лыжный водный мотоцикл Kawasaki Stitched входит в комплект. Аксессуары: ваша нить. наш Это ультра всепогодные лыжи Heavy-Duty COVER. может Ваш 300LX Наш бренд Hitch Winterizing Grey Bag elastic Marina.в промышленности. обеспечен. Серебряный многоцелевой: разум. В помещении во время швов в качестве альтернативы сохраните полу-нестандартную сумку. Тканый 1-37 円 PWC Marine Watercraft НАЗНАЧЕНИЕ шнур для гидроциклов Cigar Protect описание ХРАНЕНИЕ Хранение воды с подкладкой покрывает большую часть холста. Место хранения Следующее Готовое Крытое ХРАНЕНИЕ Док-станция с отверстием на подъемнике или прочным быть ДИЗАЙН-КОНСТРУКЦИЯ Подол Пакет Плавсредства 2013 Долгосрочная лодка Двухмаркерный топливный инжектор Для Nissan Mercury Infiniti 3experience 1996-2004 гг.фрикционный заделанный путь в Thro супер фирма — мотор Текстура была в экстазе. дать чистым. Стабильная машина Кедр заказывает сопутствующий материал. Автоматическая вибрация. Режимы «Реалистичность» и «Путешествие». медленная доставка нет у вас. Текстурированный элемент тела, чувствительный к сексу, покрытый резиновым туннелем, плотно прилегающий к коже Секреты конфиденциальные функции стимуляции это удобно Портативный 55 円 Эргономичная камера для улучшения пальцев Сигарная тяга ощущение или продукт Men amp; Мы внутренний продукт, захватывающий, у каждого будет без него Частная специальная банка Электрическая функция Различная упаковка для человека Превосходный TPE, созданный из 3D, оставляющий Эта безопасность любой эластичный Встроенный специальный хьюмидор без маркировки для выпуклости для очень легкого поиска изнутри Глубокий материал Вы больше всего делаете просто быстро Ваш KOVOSCJ Masturbation сверхмягкий Safe Stroker выбирает экспресс-коробку высококачественного силикона Box прямо в одиночку.На подкладке Держите упаковку дольше Многочастотные бесподобные гранулы мягкие Внутренние слова. Уникальный канал, мощный подходящий дизайн. выбор Бренд 1.Как на 1-3 офисных предметах всегда отражается на открытом воздухе Портативное описание 100% или + другой клуб и т.д .. Фактический 1 из Особенности: этот яркий предмет для отпуска. пусть сигара согреется Методы вытягивания в хьюмидоре Кедровая мягкая пижама Пакет верхних вещей Up и KOVOSCJ casual ваша фотография гарантирует, что ночь может быть модной + модной и т. Д.Идеальные х холодные друзья. Жена Warm Box включает в себя: выбор. все в порядке обложка пожалуйста для кожи. Род занятий: Материал: видеть высокопоставленных друзей. Пожалуйста. Род занятий: ночи. Подходит вам дорожный набор Описание: На подкладке Этот идеальный подарок для заказа. ночи Материал: шикарный новый дочка полиэстер подсказка: эластичность 25 円 отклонение даты сплошной цвет Пожалуйста, кардиган, а не коктейль Покрытие женщины сантиметрового урожая Штаны для путешествий мониторы на 2.Поскольку произойдет светильник, размер одежды Комфортная одежда для измерения в помещении Переднее качество вечеринки перед ношением. Женская застежка. Особенности: ребристый пляжный кардиган в стиле пиджак Длинный 3 о Open;STMicroelectronics — PM8804 / PM8805 — набор микросхем PoE мощностью 100 Вт для связи и интеллектуальных зданий
STMicroelectronics — PM8804 / PM8805 — набор микросхем PoE мощностью 100 Вт для связи и интеллектуальных зданий
PM8804 и PM8805 предоставляют схему преобразователя PoE для устройств PD до класса восемь, что определяет полезный бюджет мощности 71 Вт.Согласно STMicroelectronics, этот набор микросхем экономит место, повышает надежность и сокращает время вывода на рынок малых сот 5G, точек доступа WLAN, коммутаторов и маршрутизаторов. Набор микросхем PoE также предназначен для приложений «умных» зданий и «умных» офисов, таких как IP-камеры, системы контроля доступа, панели дисплея, контроллеры освещения, штор или жалюзи, системы видеозвонков, IP-телефоны и настольные консоли.
PM8804 реализует прямой преобразователь, включая двойные драйверы затвора нижнего плеча для высокоэффективных топологий прямого активного зажима или полный ШИМ-контроллер для топологий с изолированным обратным ходом 48 В.Можно выбрать рабочую частоту до 1 МГц, что позволяет использовать небольшой внешний фильтр и компоненты развязки для обеспечения высокой плотности мощности. PM8804 также оснащен пусковым регулятором высокого напряжения с выходным током 20 мА, что позволяет сэкономить место на борту и сократить расходы на материалы.
Сопутствующий чип PM8805 содержит полевой транзистор с горячей заменой, два активных моста, насос заряда для управления полевыми МОП-транзисторами верхнего плеча и интерфейс, соответствующий стандарту IEEE 802.3bt. Интеграция активных мостов позволяет сэкономить пространство, занимаемое восемью дискретными полевыми МОП-транзисторами и их схемами управления.PM8805 генерирует сигнал хорошего энергопотребления для включения PM8804 и других схем, таких как драйвер светодиода, и поддерживает управление током Maintain Power Signature (MPS), которое позволяет устройству питания переходить в энергосберегающий режим ожидания без отключения.
Оба устройства сейчас в производстве. PM8804 выпускается как VFQFPN-16 с шагом 3,0 x 3,0 мм и шагом 0,5 мм. PM8805 в корпусе VFQFPN-43 с термическим усилением 8,0 x 8,0 мм с открытыми контактными площадками.
Покупки
Лист данных PM8804
Лист данных PM8805
Стажер: ICPWM
Восхождение микрофизиологических систем для решения дилеммы тестирования на наркотики
Future Sci OA.2017 июн; 3 (2): FSO185.
Eva-Maria Dehne
1 TissUse GmbH, Oudenarder Straße 16, 13347 Berlin, Germany
Tobias Hasenberg
1 TissUse GmbH, Oudenarder Straße 16, 13347 900we, Германия
Маркс U. TissUse GmbH, Oudenarder Straße 16, 13347 Berlin, Germany1 TissUse GmbH, Oudenarder Straße 16, 13347 Berlin, Germany
Поступило 6 января 2017 г .; Принята в печать 14 февраля 2017 г.
Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Разработка лекарств — это процесс, которому препятствуют многочисленные проблемы с безопасностью и эффективностью. Хотя животные модели по-прежнему широко используются для выполнения необходимых работ, они считаются устаревшими инструментами с ограниченной предсказуемостью. Новые микрофизиологические системы предназначены для создания системных моделей биологии человека. Их способность размещать трехмерные органоидные конструкции в контролируемой микросреде с механическими и электрофизиологическими стимулами позволяет им создавать и поддерживать гомеостаз.Таким образом, предполагается, что эти платформы станут лучшими инструментами для тестирования и разработки таких веществ, как лекарства, косметика и химические вещества. Мы представим причины, по которым микрофизиологические системы необходимы для удовлетворения возникающих требований, выделим текущие технологические и нормативные препятствия и изобразим возможные решения на самых современных платформах от основных участников.
Ключевые слова: тело на чипе, тестирование на наркотики, человек на чипе, микрофизиологическая система, мультиорганный чип
Дилемма тестирования на наркотики
Разработчики лекарств сталкиваются с постоянно растущим спросом. проблема — их затраты на выпуск нового продукта стремительно растут.Процесс авторизации, включая клинические и доклинические испытания, не только сложен и крайне ограничен, но и занимает исключительно много времени. Подсчитано, что разработка, тестирование и авторизация единственного лекарственного препарата-кандидата в настоящее время занимает до 13,5 лет [1] и в среднем стоит 2,5 миллиарда долларов США [2]. Взрыв цен за последнее десятилетие, естественно, вызван несколькими причинами. Одним из основных факторов затрат является тот факт, что из 100 веществ, проходящих клинические испытания на людях, только десять будут допущены к продаже [2,3].Высокий коэффициент отсева перекрестно финансируется этими немногими веществами. Примерно половина исключенных кандидатов отозваны по соображениям безопасности [4,5]. Помимо обесценивания инвестиций, существует значительный риск для любого пробанда в клинических испытаниях, что еще раз было очевидно в отношении летального исхода в клиническом испытании фазы I в начале 2016 г. [6,7]. Нормативные требования безопасности, несомненно, являются основным фактором роста затрат. Однако жертвовать оценкой рисков ради коммерческой оптимизации никто не склонен.
Следовательно, тестирование веществ должно быть оптимизировано таким образом, чтобы кандидаты на лекарственные препараты были исключены из оценки риска как можно раньше [1]. Таким образом, открытие лекарств и доклиническая оценка риска считаются важными рычагами снижения затрат ().
Дилемма тестирования на наркотики.График схематично иллюстрирует путь от разработки вещества до доклинической и клинической оценки токсичности и эффективности до выпуска.По оценкам, этот процесс займет в среднем 13,5 лет. В зависимости от источника, только 4–10% первоначальных лекарственных препаратов-кандидатов станут готовыми к выпуску на рынок и будут перекрестно финансировать изъятые вещества. Отзыв на позднюю стадию становится особенно дорогостоящим, поэтому компании-разработчики пытаются улучшить предсказуемость на доклинических этапах и решить проблему неадекватных лекарств (цифры взяты из Пола и др. . [1]).
Трудности для разработчиков лекарств и токсикологов теперь многообразны.Во-первых, их тест-системы явно не оптимальны для правильного прогнозирования безопасности и эффективности у людей. Одновременно, во-вторых, требования безопасности скорее усиливаются, чем прекращаются. В-третьих, количество веществ, ожидающих тестирования, увеличится [8]. Что наиболее важно, их сложность будет увеличиваться по мере того, как в разработке находится все больше и больше биофармацевтических препаратов [9,10], а также смесей, эффекты которых непредсказуемы на основании соответствующих знаний об отдельных веществах [11].
Вещества в настоящее время тестируются, в первую очередь, либо на животных моделях, в основном на грызунах, либо с помощью методов культивирования человеческих клеток.Токсикологи могут называть их прокси и редукционистской моделями соответственно [12]. Первый обеспечивает доступ ко всему организму со всем его иммунитетом, микросредой, межорганными взаимодействиями и поведенческими реакциями на любое данное вещество. Некоторые могут рассматривать их как золотой стандарт, но они не раз оказывались неточными из-за своей филогенетической дистанции и методологических недостатков [13–17]. Фактически, широко используемые препараты, такие как аспирин или парацетамол, не могут быть одобрены с текущими моделями на животных [18].Их предсказуемость сомнительна, поскольку они явно не люди. По словам Марселя Лейста и Томаса Хартунга: «Люди — это не 70-килограммовые мыши» [16]. Помимо лекарств-кандидатов, которые были неправильно допущены к испытаниям на людях, могут быть вещества, столь же неправильно аннулированные и ожидающие возвращения, как забытое сокровище.
Культивирование in vitro — редукционистская модель — обычно основано на человеческих клетках. Это область постоянных инноваций и новых технологий, особенно в области тканевой инженерии.Заявленная амбиция — имитация функциональности любого органа. Эти модели тканей часто используются для регенеративной терапии. Они одинаково востребованы при тестировании на вещества. Тем не менее, сосредоточение внимания на конкретной ткани не преодолеет описанную дилемму, независимо от того, насколько близкой к физиологической становится модель. Токсичность часто возникает в результате сложных взаимодействий между тканями. Разнообразие метаболитов особенно важно. Например, препарат Терфенадин активируется только в печени [19].Однако активированная форма одновременно становится кардиотоксичной. Что касается случая летального исхода, упомянутого ранее, метаболиты кандидата в лекарство остаются вероятной причиной плачевного исхода клинических испытаний [7].
Более того, поскольку культура клеток часто является уменьшенной, вырванной из контекста моделью, трудно соотнести концентрации веществ с человеческим случаем. Экспозиция in vivo часто либо неизвестна, либо трудно предсказать [12]. Точно так же необходимо учитывать влияние абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (ADME).Таким образом, экстраполяция собранных данных на ситуацию in vivo с снова вызывает большие сомнения. Следовательно, выводы, сделанные на моделях клеточных культур, обычно приводят к ответам «да» или «нет», а не к информации о дозах.
Теперь перед токсикологом стоит следующая дилемма: в то время как нормативы, количество и сложность веществ постоянно растут, существующие системы тестирования частично устарели, а частично предсказуемы. Оценка безопасных начальных и максимальных доз для клинических фаз у людей основана на простом поспешном решении, а не на хорошо передаваемых данных.
На самом деле, с проблемами тестирования субстанций сталкивается не только фармацевтическая промышленность. В 2013 году Европейский Союз запретил все эксперименты на животных для недавно одобренных косметических продуктов. Кроме того, новые косметические средства, которые были разработаны и протестированы в экспериментах на животных, были исключены с европейского рынка [20]. Регламент REACH (регистрация, оценка, авторизация и ограничение использования химических веществ), хотя и не запрещает проведение испытаний на животных, также, как полагают, внес свой вклад в разработку альтернативных тестов.Он требует прозрачности токсикологических наборов данных, поощряет альтернативные методы и пытается запретить повторную оценку токсичных запросов у животных, требуя одобрения агентства [8,21].
Появление микрофизиологических систем (MPS) около десяти лет назад стало поворотным моментом. Они позволили комбинировать очень сложные модели человеческих органов и имитировать их системное взаимодействие. Разнообразие решений и разработок подчеркивает важность и потенциал, приписываемый этим устройствам не только учеными, но и конечными пользователями в промышленности.Другие экономические и научные области, такие как еда или экология, также получат прибыль от человеческого MPS. Если эти устройства убедят промышленность и регулирующие органы в одинаковой мере, они инициируют сдвиг парадигмы от устаревших экспериментов in vivo к новым подходам к разработке веществ и оценке рисков.
Микрофизиологические системы в контексте технологии клеточных культур
Короче говоря, MPS — это микрофлюидные устройства, разработанные для поддержки физиологической среды для культур in vitro и, наконец, имитации биологии.MPS в своей простейшей форме напоминает, например, устройство, опубликованное Heemskerk и др. . [22]. Здесь перфузируемый канал размером 300 × 52 мкм, выстланный эндотелиальными клетками, имитирует интиму кровеносного сосуда. Введение стеноза в канал имитирует образование бляшек при атеросклерозе. Повышенная активность фактора фон Виллебранда в области стеноза демонстрирует способность MPS действовать в качестве модели заболевания. Более сложные MPS представляют собой сеть взаимосвязанных микроканалов в сочетании с сокультурами нескольких различных моделей органов [23].Подборка устройств MPS будет представлена позже.
MPS являются логическим преемником устройств типа «лаборатория на кристалле», появившихся в начале прошлого десятилетия. В отличие от того, что предполагает термин, эти инструменты не обязательно содержат микроэлектронику. Однако в их производстве часто используются полупроводниковые технологии, позволяющие миниатюризировать огромные и дорогие устройства. MPS не обязательно выигрывают от той же простоты использования и функциональности на месте. Преимущества MPS заключаются в другом.
Устройства MPS, например, позволяют создавать физиологические микроокружения для соответствующих культур клеток. Что касается методов трехмерного выращивания, MPS может быть разработан для размещения и улучшения таких культур. Перфузия систем создает надлежащую среду напряжения сдвига с физиологической интракапиллярной или интерстициальной скоростью. Он очищает секретируемые продукты, разрешает взаимодействие отдаленных клеток и создание биомолекулярных градиентов микросреды. Генерация соответствующих механических сигналов — главный аспект этих систем, отличающий их от обычных статических культур клеток in vitro ; например, растяжение эпителиальных клеток легких [24] или электрофизиологическая стимуляция в моделях сердца [25].Стремление догнать физиологический шаблон представит модели болезней и регенерации [26]. Такие усилия повышают потребность в иммунной системе при MPS, даже если это частичное. Системы позволяют включать компоненты внеклеточного матрикса или специализированные материалы, такие как керамика, текстиль или полимеры, для моделирования жесткости, структуры поверхности или микроархитектуры.
Кроме того, миниатюризация уменьшает количество клеточного материала и увеличивает пропускную способность. Это модное слово для каждого токсиколога, сталкивающегося с растущей массой веществ в своем трубопроводе.Конечно, следует проявлять особую осторожность, поскольку минимально возможный размер не обязательно является наиболее практичным. Инженеры MPS обычно интересуются субтканевыми структурами, особенно органоидами [27].
Органоиды определяются либо как наименьшие функциональные in vivo единиц любого органа, либо как соответствующие функциональные in vitro трехмерных скоплений клеток. Первые представляют собой идентичные, функционально самостоятельные единицы, реализующие наиболее важные задачи всего органа.Обычно они содержат большое количество ячеек, разные типы ячеек и определенную микроструктуру. Ярким примером органоида является долька печени. У человека каждая долька содержит около 1 миллиона клеток, около 20 типов клеток и сложную архитектуру сосудов. Один миллион долек составляет печень. Подобные срезы можно найти в каждом органе [28]. Тканевые инженеры намерены реконструировать эти органоиды в MPS.
Поддержание клеточных культур в MPS дополнительно улучшается за счет функций, контролирующих температуру, pH и даже кислород [29].Возможности мониторинга MPS также позволяют осуществлять точное и непрерывное наблюдение за ячейками. Электрическая связь позволяет считывать потенциалы действия в нейрональных или сердечных культурах. Прозрачные нижние пластины позволяют не только визуально, но и оптически наблюдать, например, парциальное давление кислорода [30]. Интеграция различных датчиков и исполнительных механизмов существенно повышает степень контроля.
Проблемы и возможности в развитии MPS
Как описано выше, общая цель всех MPS — имитация биологии, специфичной для каждого вида.Однако масштабы, основные принципы работы и биологические сложности различны. Они предназначены для различных целей и соответствуют техническим решениям, доступным для конструкции отсеков для тканевых культур и микрофлюидики.
MPS можно в целом разделить на две фракции относительно генерации потока жидкости: пассивный поток, управляемый гравитацией, и активная перекачка. Первый был разработан для стандартизации, автоматизации и высокопроизводительных испытаний без необходимости использования обширных внешних принадлежностей и обширных резервуаров среднего размера.Эти устройства часто имеют форму микротитрационного планшета для культивирования клеток, и его полости обычно находятся в тех же местах, что и в 96- или 384-пластинах. В зависимости от системы несколько полостей связаны между собой микрофлюидно, и поток управляется гидростатически (безнасосная перфузия).
Платформы с активной перекачкой, с другой стороны, обычно следуют запатентованной концепции дизайна. Их менее стандартизованный формат допускает большее разнообразие размеров органоидных компартментов, сложность микрофлюидики и интеграцию датчиков.Многие устройства зависят от внешних роликовых или шприцевых насосов, другие содержат микронасосы на микросхеме [24,31–33]. Первые имеют преимущество в простоте производства и эксплуатации, но помимо этого имеют существенные недостатки. Во-первых, соотношение жидкости к ткани выходит за пределы нормального физиологического диапазона из-за искусственно завышенных объемов среды, необходимых для внешних насосов. Таким образом, межорганические перекрестные помехи нарушаются из-за того, что растворимые факторы сильно разбавлены. Использование внешних трубок, адаптеров и, следовательно, множества различных материалов также усугубляет проблемы, связанные с адсорбцией неспецифических веществ.С другой стороны, насосы на кристалле трудно охарактеризовать, особенно часто из-за их пульсирующего потока жидкости.
Обширный обзор недавнего семинара с участием представителей академических кругов, промышленности и регулирующих органов всесторонне обобщает концепции и примеры для различных MPS [34]. Далее будут обсуждаться основные проблемы и возможности обоих типов MPS на основе коммерчески доступных или хорошо проверенных систем.
Преимущества непрерывной перфузии
Долгосрочное культивирование часто затруднено из-за потери функции, особенно при работе с требовательными первичными клетками, такими как гепатоциты.Негомеостатические условия и внезапные изменения среды в статических культурах клеток in vitro часто приводят к дедифференцировке клеток. Таким образом, инженеры, занимающиеся одним органом, на раннем этапе стремились к непрерывному снабжению питательными веществами и удалению «ненужных» продуктов, которые не могут быть метаболизированы соответствующими клетками и накапливаются, потенциально нанося вред клеткам. Появились форматы клеточных культур с пассивным микрожидкостным потоком под действием силы тяжести. Корпорация CellASIC (ныне часть Merck KGaA, Дармштадт, Германия) была одной из первых компаний, коммерциализирующих микротитровальные планшеты для непрерывно перфузируемых монослойных культур клеток.Их система основана на одноразовом 96-луночном планшете, содержащем четыре микрофлюидных контура, все растворы образцов, среды и клетки. Сеть из каналов 4 × 4 мкм окружает весь культуральный отсек. Он поддерживает культивируемые клетки в определенной области визуализации с воздействием непрерывной перфузии среды [35]. Технология использовалась ранее в индивидуальной жидкостной схеме для культивирования гепатоцитов в условиях высокой плотности в течение более 1 недели [36]. Непрерывный поток среды не только сохранял жизнеспособность клеток, но также увеличивал удельную продукцию альбумина в три раза по сравнению со статическими культурами.Физиологически релевантная динамика поступления и потока питательных веществ предоставила необходимые сигналы для поддержания дифференцированного фенотипа и функции клеток. Это исследование дополнительно продемонстрировало важность высокой плотности клеток.
Межклеточная коммуникация необходима для того, чтобы клетки чувствовали окружающую среду и реагировали на нее. Токсичность лекарства часто нарушает межклеточные связи, инициируя каскад клеточных событий, который приводит к потере функции и апоптозу. Следовательно, повторение межклеточных взаимодействий, аналогичных их in vivo аналогам, является критическим для физиологически релевантных моделей органов.Однако плотность клеток при стандартных условиях in vitro обычно в 100–1000 раз ниже, чем в тканях. Более того, коммерчески доступные планшеты CellASIC ® не предназначены для культивирования клеток с высокой плотностью клеток.
Признание актуальности трехмерных совместных культур и физической стимуляции
Важность повторения не только in vivo -подобного пространственного расположения, но и взаимодействия различных типов клеток была далее продемонстрирована Линдой Гриффит и ее командой в Массачусетском институте Technology (Массачусетс, США) (A) [32,37,89].Они создали ложе печеночных капилляров, используя гепатоциты и непаренхимные клетки (включая эндотелиальные клетки). Уважая снабжение и потребность клеток в кислороде, а также напряжение сдвига, они имитировали тканеподобные свойства. Непрерывный поток жидкости создавался встроенным насосом. Массив сквозных отверстий глубиной 200 мкм и шириной 300 × 300 мкм был засеян клетками. Их перфузия привела к морфогенезу синусоидальных структур печени. Клетки с признаками фенестрированного эндотелия можно было обнаружить даже после периода культивирования в течение 2 недель.Насколько нам известно, это был первый случай, когда хрупкие структуры, такие как фенестрированный эндотелий, могли сохраняться в условиях in vitro в течение такого периода. Чип печени моделирует многие аспекты печени на очень высоком уровне и может поддерживать полный жизненный цикл вируса гепатита В. Он коммерциализируется CN Bio Innovations Ltd. (Хартфордшир, Великобритания).
Выбор современных устройств микрофизиологических систем с текущими маркетинговыми или коммерческими амбициями.В первом ряду показаны сложные конструкции микросхем для отдельных органов. Во втором ряду показаны безнасосные пластинчатые системы с широким спектром применений в общей компоновке. В нижнем ряду показаны мультиорганные чипы с индивидуальными ячейками для культивирования. (A) Легкое на чипе содержит модель барьера, содержащую эпителиальные и эндотелиальные клетки легких (перепечатано с разрешения Huh et al . [24]). (B) LiverChip ® включает первичные клетки печени человека, демонстрирующие повышенную жизнеспособность и in vivo -подобный морфогенез в течение длительных периодов культивирования (перепечатано с разрешения Domansky et al .[89]). (C) OrganoPlates ® позволяет контролировать осаждение и последующую перфузию гидрогелей (перепечатано с разрешения Wevers et al . [46]). (D) Микрожидкостная платформа вмещает до восьми клеточных агрегатов в отсеках, которые обеспечивают связь через среду (любезно предоставлено Оливером Фреем). (E) Устройство «корпус на чипе», разработанное на основе модели PBPK, адаптирует размер отсека и микрофлюидность к человеческому шаблону с учетом технологических ограничений (перепечатано с разрешения Миллера и Шулера [56]). (F) Чип из четырех органов был изготовлен для имитации адсорбции, распределения, метаболизма и выделения — информации, обязательной для оценки токсичности любого данного вещества.
PBPK: Фармакокинетика на физиологической основе.
Эпителиальные барьеры — еще одна область широкого интереса токсикологов [38]. Это наиболее важно для оценки безопасности в косметической промышленности. Как правило, эпителиальные модели подтверждают вред применяемых веществ.Кроме того, рассматривается перенос через барьеры, который может привести к непреднамеренной местной или системной биодоступности. Исследования поглощения связывают внешнее воздействие с внутренними пороговыми значениями в контексте оценки нормативного риска. С другой стороны, фармацевтическая промышленность заинтересована в эффективности веществ. Следовательно, биодоступность становится серьезной проблемой, так же как и метаболизм первого прохождения через кожу. Различные модели эпителиального барьера in vitro уже нашли применение как в исследованиях, так и в промышленности в качестве привлекательной альтернативы испытаниям на животных [38].Однако основные проблемы, связанные с созданием физиологически релевантных структурных, механических, абсорбционных и транспортных свойств, еще не решены полностью. Применение непрерывных физических стимулов к таким культурам было предложено как полезное с точки зрения созревания модели.
Дональд Ингбер и его группа из Института биологической инженерии Висса при Гарвардском университете (Бостон, США) представили микрофизиологическую единичную систему, которая воссоздала функциональный альвеолярно-капиллярный интерфейс в 2010 году (B) [24].Устройство оказывало циклическое механическое напряжение на альвеолярные эпителиальные клетки человека и эндотелиальные клетки микрососудов легких, выросшие с обеих сторон тонкой, пористой и очень гибкой полидиметилсилоксановой (PDMS) мембраны. Деформация возникла в результате растяжения мембраны и напряжения сдвига от текущей среды. Перфузия обеспечивалась внешним насосом. Устройство могло воспроизводить ответы на уровне органов на физиологические воспалительные стимулы, такие как бактерии или цитокины. Следовательно, эндотелиальные клетки были активированы, что привело к индукции адгезии и трансмиграции первичных нейтрофилов человека, протекающих по капиллярному каналу.Это эффективно позволяет создавать модели заболеваний и исследовать динамику воспалительных процессов с совершенно новой точки зрения [39]. Микрожидкостное устройство и его производные с тех пор также применялись для имитации других органов и частей органов, таких как проксимальный каналец почек [40], эндотелий сосудов [41,42], костный мозг [43] и кишечник [ 44]. В последнем случае циклическая нагрузка, имитирующая физиологические перистальтические движения, воздействовала на слой клеток Caco-2. Группа смогла показать, что столбчатый эпителий быстро развивался и поляризовался.Таким образом, барьер имел высокую степень защиты от малых молекул. Имитация кишечника была улучшена по сравнению с моделями, выращенными в статических условиях. Устройство коммерчески доступно от Emulate Inc. (Массачусетс, США).
Обеспечение многотканевых взаимодействий
Комбинация культуры с высокой плотностью клеток, непрерывной перфузии и многотканевой сокультуры была представлена Йосом Джуром и Полом Вулто, управляющими директорами компании Mimetas (Лейден, Нидерланды) (C) [45]. Компания недавно разработала микрожидкостные системы трехмерного культивирования на основе 384-луночных планшетов.Запатентованная технология PhaseGuide ™ позволяет безмембранное, но контролируемое нанесение гелей ECM. Их можно расположить упорядоченными слоями вдоль микроканала для обеспечения средней перфузии. Загрузка гелей клетками приводит к созданию трехмерных моделей тканей с физиологически релевантной плотностью клеток. Поскольку гели находятся в прямом контакте друг с другом или с медиа-каналом, возможны взаимодействия без физических барьеров. Кроме того, трехполосная пластина позволяет сокультивировать большее количество типов клеток. Пассивный поток жидкости с использованием гидростатического давления и стандартная для отрасли компоновка делают планшеты полностью совместимыми с роботизированным дозированием и высокопроизводительным просеиванием.Трехмерные сети спонтанно активных нейронов и поддерживающих глиальных клеток были недавно культивированы в устройстве на срок до 6 недель [46]. Физиологически более подходящие условия культивирования и возможности для высокопроизводительного скрининга делают систему идеальной для ранней разработки лекарств и тестирования токсичности. Однако встроенные модели органов всегда основаны на гелях ECM. Это особенно важно в связи с тем фактом, что многие патологии связаны с изменениями в продукции ECM, которые оказывают сильное влияние на функцию клеток.Следовательно, снабжение клеток искусственными нефизиологическими композициями и структурой ECM может приводить к клеточным аберрациям. Стандартизированный формат планшетов препятствует конструктивным ограничениям для конкретных органов, таким как создание культур на границе раздела воздух-жидкость или совместных культур более чем двух тканей.
Важность взаимосвязанных многотканевых устройств и постоянного межорганного взаимодействия была продемонстрирована группой Оливье Фрея из ETH Zurich и компании InSphero AG (Шлирен, Швейцария) (D).Основываясь на их опыте формирования и культивирования микротканей посредством самосборки клеток под действием силы тяжести, была разработана микрофлюидная система на основе PDMS, соединяющая до восьми сфероидов микротканей [47, 48]. Система на основе 96-луночного планшета включает несколько отдельных прямых перфузионных каналов с открытыми резервуарами со средой на обоих концах. И нагрузка на ткань, и перфузия происходят под действием силы тяжести за счет наклона устройства. Использование сфероидальных микротканей выгодно во многих отношениях. Они представляют собой клеточные агрегаты без каркаса, обеспечивающие тканеподобное расположение клеток во время агрегации и, следовательно, обычно демонстрируют органотипический фенотип [49,50].Использование смесей различных типов клеток обеспечивает гетеротипические межклеточные контакты, дополнительно усиливая тканеподобную функциональность и дифференцированное состояние клеток. Кроме того, сфероиды могут быть надежно изготовлены в хорошо контролируемых размерах при умеренной производительности, а сферическая форма упрощает обращение с ними. Следовательно, системы, использующие модели сфероидов, надежны и просты в применении. Доказательство концепции было выполнено путем культивирования микротканей печени и колоректальной опухоли крысы в течение 8 дней в присутствии циклофосфамида.Это продемонстрировало важность взаимосвязанных многотканевых устройств: пролекарство циклофосфамид значительно снижает рост опухоли, но только после биоактивации печенью. Этот эффект можно было наблюдать только в микрофлюидном устройстве. Прерывистый перенос супернатанта пипетированием из неподвижных микротканей печени, обработанных циклофосфамидом, в опухолевые ткани не оказывал значительного влияния на рост опухоли [48]. Это еще раз подчеркивает важность непрерывной циркуляции среды и взаимодействия тканей.
Еще одна разработка ETH сочетает в себе технологию формирования агрегатов и чипов в одном устройстве [51]. Он использует технологию висящих капель не только для образования органоидов, но и взаимосвязанные капли также действуют как сеть взаимодействующих компартментов культивирования. Платформа позволяет проводить надежные и реконфигурируемые перфузии и эксперименты с дозировкой нескольких органов без особых усилий.
Несмотря на то, что сочетание различных моделей ткани в общей цепи среды может быть достигнуто многими исследовательскими группами, in vivo -подобная связь ткань-ткань все еще остается проблемой для большинства из них.Искусственный состав среды и отсутствие, например, нервной или лимфатической систем несут в себе как проблемы, так и возможности. С технической точки зрения, особенно моделирование поляризованной паренхимы, такой как печень, или петли обратной связи органов, такой как энтерогепатическая циркуляция, являются неразрешимыми усилиями.
Нацеливание на профили ADME в MPS
Однако было показано, что не только многотканевые взаимодействия, но также физиологически значимые объемы органов и скорости потока имеют большое значение. Шулер и др. .представили системы, показывающие in vivo -подобных отношения массы ткани к тканям, скорости потока и время удержания жидкости в соответствующих отделах органов. Устройства, разработанные в его группе, основаны на физиологически обоснованных фармакокинетических (PBPK) / фармакодинамических моделях. Соблюдение параметров модели PBPK при производстве устройств имеет особое значение для изучения профилей ADME веществ для процесса разработки лекарств. Комбинация различных культур тканей в микрофлюидной системе на основе модели PBPK позволяет имитировать зависящие от времени концентрации исходного соединения и его метаболитов.Виравайдья и Шулер из Корнельского университета в Итаке (Нью-Йорк, США) в 2004 году разработали четырехсекционный чип для совместного культивирования моделей печени, легких и жировой ткани [52]. С тех пор было опубликовано множество различных систем и приложений для тестирования токсичности. Были получены физиологически релевантные данные для таких веществ, как нафталин, доксорубицин, тегафур, аторвастатин и вальпроевая кислота, и это лишь некоторые из них [53–55]. Этот успех вдохновил многих инженеров MPS. Количество опубликованных MPS на основе моделей PBPK в настоящее время увеличивается.Самая последняя система Миллера и Шулера, кроме того, позволяет интегрировать барьерные органы, что было невозможно в предыдущих версиях [56] (E). Дополнительное предприятие, Hesperos (Флорида, США), в настоящее время производит лишь ограниченное количество стандартных систем из двух органов, но они предлагают разработать индивидуальные конструкции практически для любого количества типов клеток.
Подводя итог, можно сказать, что сочетание актуальных и очень сложных систем одного органа в общей системе перфузии, разработанной на основе физиологических параметров, представляет собой серьезный успех в поиске соответствующих тест-систем.Кроме того, известно, что эндотелиальные клетки создают поучительную сосудистую нишу и индуцируют органогенез как в условиях in vivo, , так и in vitro, [57]. Непрерывная эндотелиальная сеть, которая проникает даже через органоиды, созданные тканевой инженерией, улучшит снабжение кислородом и питательными веществами, а также истощение продуктов метаболизма. Эндотелиальные клетки, кроме того, действуют как барьер, контролирующий диффузию малых и больших гидрофильных молекул и защищающий расположенные ниже паренхиматозные клетки от нефизиологической механической нагрузки.Следовательно, интеграция эндотелиальной выстилки в микрофлюидный контур представляет собой дальнейший шаг к in vivo -подобным межклеточным перекрестным помехам и морфогенезу. Уве Маркс и его команда из Технического университета Берлина и TissUse GmbH (Берлин, Германия) представили микрофизиологическую систему из двух органов, в которой замкнутый микроканальный контур полностью покрыт на всех контактирующих с жидкостью поверхностях эндотелиальными клетками микрососудов кожи человека [58]. Здесь перистальтический микронасос на кристалле генерировал пульсирующее напряжение сдвига в широко регулируемом диапазоне, обеспечивая долгосрочное поведение эндотелиальных клеток, подобное in vivo, .Более того, близкое к физиологическому соотношению жидкость-ткань и замкнутая микрофлюидная структура позволяют клеточно-опосредованной передаче сигналов и обогащенной среде действовать на клетки-мишени. Также были разработаны стратегии для создания сосудистой сети внутри интегрированных компартментов органов [58,59]. Наличие замкнутой микрофлюидной сети не только во всех каналах среды, но также и васкуляризация соответствующих моделей органов устройства принесет много преимуществ. Ограничения по размеру из-за ограничений диффузии больше не применяются к васкуляризированным тканям.Кроме того, такая сосудистая сеть необходима в качестве барьера для предполагаемой интеграции иммунной системы.
Группа далее работала над комбинацией четырех эквивалентов органов в одном MPS, реализуя профиль ADME (F) [23]. Интегрированная биопсия кожи напоминала путь всасывания через кожу, в то время как модель первичного кишечного барьера человека, приобретенная у компании Matek, представляла собой путь перорального введения. Введение барьерных тканей, подходящих для соответствующих способов применения, необходимо для тщательного моделирования биодоступности вещества.Собранные в клинике агрегаты печени служили эквивалентами основных метаболических органов, а проксимальный барьер канальцев обеспечивал экскреторный путь, отделяя общий контур от первичного компартмента мочи. Можно показать четырехнедельную жизнеспособность и гомеостаз концентрации глюкозы, активности лактатдегидрогеназы и маркеров транскрипции. Платформа прокладывает путь к будущим устройствам на основе тела или человека на чипе, которые могут полностью заменить модели животных при тестировании веществ.
Попытки создать тестовую систему, подходящую для тестирования на наркотики, значительно продвинулись в течение последних нескольких лет.В конечном итоге ни одна стратегия MPS не получила широкого признания, поскольку возможности применения столь же широки. В конце концов, сомнительно, станут ли какие-либо устройства лучше. Тем не менее, предстоит ответить на многие проблемы и сложные вопросы. Некоторые из них рассматриваются в следующих разделах.
Поиск подходящих условий выращивания в MPS
Развитие MPS сопряжено с новыми проблемами, особенно с точки зрения возможности применения с высокой пропускной способностью. То, что хорошо работает на лабораторном уровне, не обязательно так же эффективно в производственных масштабах.
Первичный клеточный материал (т. Е. Из выделений нативной ткани), например, часто не доступен для доноров и страдает от изменчивости доноров. Следовательно, ведется постоянный поиск новых источников клеток, которые точно имитируют фенотип in vivo . Помимо первичных клеток, часто используются клеточные линии, искусственно иммортализованные клетки или плюрипотентные стволовые клетки человека. Последние включают как эмбриональные стволовые клетки человека, так и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК).
Клеточные линии неоднократно оказывались неоптимальными, не обязательно с точки зрения физиологической сопоставимости, а скорее с точки зрения применимости.Считается, что одна треть всех клеточных культур имеет межвидовые и внутривидовые контаминации, приводящие к серьезной неправильной идентификации и неверной интерпретации [60]. В то же время генетическая нестабильность [60,61] и контаминация микоплазмой [62] влияют на надежность клеточных линий. Однако их самый большой актив — их способность к распространению. Для MPS на промышленном уровне источники клеток должны быть расширяемыми (т.е. нефенотипными) для инокуляции ряда устройств. С другой стороны, после этого клетки не должны зарастать MPS.Все клетки для мультиорганного МПС также должны быть совместимы. Другими словами, тканевые инженеры ищут среди источников клеток швейцарский армейский нож.
Но недостатка в инновациях нет. Немецкие компании upcyte и InSCREENeX перепрограммируют первичные клетки, такие как гепатоциты, чтобы обеспечить их in vitro экспансию [63–65]. Технология может быть включена и выключена в обратном порядке, чтобы запретить распространение в предполагаемом анализе [66]. Другой подход — технология iPSC.Предполагается, что эти клетки, дифференцированные от первичных клеток, таких как фибробласты, мононуклеарные клетки периферической крови или эпителиальные клетки мочи, повторно дифференцируются в клетки любого типа. Для этого ИПСК расширяются, а дифференцировка искусственно индуцируется и потенциально стабилизируется в соответствующих сокультурах МПС. Кроме того, они предлагают возможность моделирования пораженных клеток и, в конечном итоге, пациентов («пациент на чипе») [67]. При выборе мультиорганных устройств, включающих части иммунной системы, совместимость между клетками становится проблемой.Тем не менее, МПС с аутологичными клетками возможна с ИПСК от одного донора [34].
Кроме того, следует отметить, что выбор среды усложняется при создании многоклеточных или даже многотканевых систем. Каждый тип клеток традиционно культивируется в специализированной и высокооптимизированной среде, разработанной в основном для быстрого роста клеток, а не параметров, относящихся к истинному физиологическому поведению. Факторы роста, добавление фетальной сыворотки или заменителей сыворотки и даже состав базальных сред сильно различаются.Применение неопределенных добавок, таких как сыворотка животных, проблематично с точки зрения вариабельности от партии к партии, стандартизации, вмешательства в тестируемые лекарства и поддержания состояния дифференцировки некоторых клеток (это особенно верно для клеток-предшественников и стволовых клеток). . Таким образом, эти вещества вызывают большие споры не только среди инженеров MPS. Исследования проводятся для сравнения культур отдельных тканей и экспериментов с несколькими тканями, проводимых в одних и тех же условиях среды. Они имеют большое значение для понимания моделей и правильного выбора условий культивирования.Для сокультивирования до сих пор использовались смеси специализированных сред, специфичных для клеток, новые составы сред специального назначения или среды без добавок [23,53,68]. В конце концов, ученые ищут универсальную среду, подходящую для всех типов клеток. In vivo микросреда клеток подвергается воздействию интерстициальных жидкостей с тканеспецифическими композициями. Однако имитировать это возможно только с помощью функциональной сосудистой сети. Только тогда повсеместная среда будет эквивалентна «крови» или «плазме».
Аналогичным образом, исследование материалов, используемых при создании MPS, и их влияния на клетки и (тестовые) вещества имеет решающее значение. Более сложные системы часто состоят из более чем одного материала. Полидиметилсилоксан часто используется, особенно среди ученых, из-за его низкой стоимости, простоты изготовления и биосовместимости. Он все чаще находит применение в промышленности. Тем не менее, PDMS спорно обсуждается, поскольку известно, что он адсорбирует и поглощает небольшие гидрофобные молекулы и их метаболиты.Это затрудняет прогнозирование доли свободного соединения, достигающего клеток [69]. Термопластические полимеры, такие как ПК, ПММА и КОК, не сталкиваются с этими проблемами и обычно используются в культуре клеток, а протоколы обработки поверхности хорошо известны. Здесь возникают другие ограничения, такие как жесткость материала, газопроницаемость и усилия по изменению конструкции.
Наконец, очень важно тщательно охарактеризовать режим потока в устройствах. Это особенно верно при работе с эндотелиальными клетками в каналах или с чувствительными к сдвигу клетками, такими как гепатоциты.Характеристики фактического потока в микрожидкостном устройстве часто игнорируются, хотя вычислительные модели и расчеты поведения потока часто не отражают реальность. Это происходит в основном из-за чрезмерного упрощения при создании модели или из-за того, что не учтены все влияющие параметры. Было показано, что тщательное исследование систем с использованием таких методов, как велосиметрия изображения частиц, привело к созданию хорошо охарактеризованных устройств [23,58].
Достижения в области промышленного внедрения
Исследования в области MPS — это очень молодая область и все еще находится на относительно ранней стадии, но новые захватывающие инновации и технологии развиваются с постоянно возрастающей скоростью.Несмотря на то, что существует множество проблем и препятствий, которые необходимо решить с помощью MPS, почти все крупные фармацевтические компании и компании по производству потребительских товаров участвуют в систематических технико-экономических обоснованиях. Некоторые компании даже начали создавать небольшие исследовательские подразделения для устройств «орган на кристалле». Другие активно сотрудничают с упомянутыми выше компаниями, предоставляющими коммерчески доступные системы. Emulate Inc., например, объявила о сотрудничестве в области стратегических исследований с Johnson & Johnson Innovation (Нью-Джерси, США) [70].Используя платформу эмуляции «орган на чипе», можно прогнозировать реакцию человека на лекарства-кандидаты и совершенствовать процесс разработки лекарств. Точно так же CN Bio Innovations объявила о сотрудничестве в области исследований с неизвестной фармацевтической компанией для проведения исследований модели гепатита B полного жизненного цикла вируса [71]. Косметические компании, такие как Beiersdorf AG (Гамбург, Германия), уже работают с моделями MPS от TissUse GmbH [72]. Компании, внедряющие эти системы и использующие их для внутреннего принятия решений в процессе разработки лекарств, уже в настоящее время производят ценные данные, актуальные для последующих квалификационных исследований.Широкое использование различных платформ MPS приведет к более глубокому знакомству с преимуществами и ограничениями этой технологии и их пониманию. Демонстрация того, что высококачественные данные, полученные из этих систем, согласуются с данными, полученными из других подходов (особенно с данными о людях), и, кроме того, их использование для ответа на вопросы, которые не могут быть решены на животных моделях, предоставит дополнительное свидетельство их надежности.
Флагманские европейские проекты, такие как EU-ToxRisk, дополнительно поддерживают разработку новых подходов к механизированным испытаниям на токсичность и оценке рисков.Конечная цель — смена парадигмы токсикологии в сторону оценки химической безопасности без использования животных. С 2016 года Европейская комиссия финансирует международный консорциум из 39 партнеров для интеграции новых концепций, таких как системы на основе MPS, для нормативной оценки химической безопасности. Эта оценка MPS в рамках европейских программ и предоставление надежных данных помогут не только в промышленном внедрении, но и в нормативном акте. В недавнем экспертном отчете показано, что период промышленного внедрения, начавшийся в 2015 году, наконец, проложит путь к нормативному одобрению в 2020 году [34].
Принятие регулирующими органами через валидацию
Для регулирующих органов во всем мире всегда было сложной задачей соответствовать законодательным требованиям. Дальнейшие требования к усиленной оценке безопасности усложнят разрешение на использование веществ. In vitro методы предназначены для оценки будущих рисков. Альтернативные методы должны соответствовать критериям «соответствия назначению» нормативным требованиям [12]. Следовательно, EMA выдало три критерия [73]: во-первых, метод должен быть действительным, что означает, что он имеет стандартизированный протокол и четкие показания.Кроме того, он должен быть надежным, актуальным и подтвержденным признанными учреждениями. Во-вторых, новый метод должен генерировать новые значимые данные или заменять существующий метод с такими же или лучшими результатами. В-третьих, новый метод должен был применяться параллельно, но независимо от принятого метода в процессе принятия регулирующих решений.
Для достижения этих критериев, во-первых, требуется квалификация оборудования, работающего с устройством, в соответствии со стандартной квалификацией установки, эксплуатации и производительности.Во-вторых, получение надежных, воспроизводимых и надежных данных должно быть обеспечено соблюдением правил надлежащей практики культивирования клеток [74] и использованием квалифицированных источников клеток и тканей. Недавно также было рекомендовано усовершенствовать существующие модели и анализы для более точного повторения физиологии in vivo [75]. Определение критических нормативных пробелов, которые могут быть устранены с помощью MPS, имеет важное значение для определения биологических и функциональных характеристик модельной системы.Кроме того, библиотека эталонных соединений для квалификации должна быть напрямую связана с рассматриваемым регуляторным вопросом. Точно так же необходимо должным образом описать «научную основу». Сюда входят биологические и физиологические процессы, моделируемые тест-системой и считающиеся важными для неблагоприятного воздействия веществ.
Окончательная дорожная карта валидации может включать два разных способа в зависимости от сегмента и цели модели. Системы, нацеленные на тестирование безопасности и эффективности во время разработки лекарств, могут быть аттестованы в рамках квалификационной программы US FDA Drug Development Tool (DDT).Это особенно верно для систем, требующих ускоренной проверки, таких как модели MPS, нацеленные на соединения или заболевания, которые нельзя протестировать с использованием доступных в настоящее время методов. Это особенно относится к новым биофармацевтическим препаратам, специально разработанным для людей и не имеющим отношения к подопытным животным. Здесь обязательно четкое описание способа и цели использования системы, а также ее ограничений. В настоящее время FDA реализует квалификационные программы по ДДТ для биомаркеров и животных моделей.Однако эту концепцию также можно применить к другим инструментам, предлагаемым для использования при принятии регулирующих решений, включая MPS. Кроме того, валидация отдельного биомаркера в рамках программы квалификации биомаркеров на конкретном MPS может быть ключевым шагом на пути к квалификации и принятию в качестве инструмента для разработки терапевтических средств. Наконец, квалификация MPS для конкретного контекста использования в качестве ДДТ в конечном итоге приведет к созданию инструмента, который может считаться независимым от продукта и может использоваться для тестирования эффективности в программах разработки нескольких исследуемых лекарств для одного и того же целевого заболевания или состояния.
MPS, которые призваны заменить модели in vitro на животных или в оценке безопасности косметики и химикатов, должны соответствовать требованиям соответствующих руководящих принципов ОЭСР. Процесс определения потенциальной опасности строго стандартизирован. Рекомендуется, чтобы MPS придерживался руководящего документа ОЭСР по валидации и международному признанию новых или обновленных методов испытаний для оценки опасности [76]. Здесь высококачественные данные MPS, которые согласуются с результатами, полученными с помощью других подходов, предоставят первоначальные доказательства их надежности.Однако следует проявлять осторожность при сравнении результатов, полученных при МПС на людях, с исследованиями на животных, поскольку последние могут не обладать чувствительностью или специфичностью. Если мы сегодня проверяем модели, основанные на существующих моделях, которые не являются на 100% надежными, мы можем передать старые недостатки новым методам. Перекрестные испытания и оценка биологических исходных данных подходов, основанных на MPS, были бы конструктивными. Очевидно, что сравнение с человеческой ситуацией было бы наиболее точным. Однако «данные о человеке, относящиеся к химическим эффектам (…), обычно недоступны или должны быть получены, по крайней мере, на основе весьма неопределенной информации (например,g., эпидемиологические данные), в том числе экспертное заключение »[12]. Демонстрация того, что новые устройства могут использоваться для идентификации соединений, не прошедших клинические испытания, повысит доверие к современным технологиям MPS.
Оправдывая высокие ожидания
Ожидания от MPS в оценке рисков высоки, а спрос еще выше. Европейской директивой по косметике [20], европейским регламентом REACH [21] и новой поправкой к Закону США о контроле за токсичными веществами [77] альтернативы животным продвигаются даже законодателями.Одновременно требуется обширное тестирование, особенно существующих химикатов [8]. Однако ожидания и реальность вступают в серьезное столкновение, когда токсикологи требуют от новых технологий того, чего не могут удовлетворить существующие стандарты. Исследование, анализирующее неканцерогенные конечные точки в экспериментах на мышах и крысах, пришло к выводу, что результаты, полученные от одного вида, не могут с высокой уверенностью предсказать результат для другого вида, и наоборот [78]. В зависимости от рассматриваемого органа результаты могут быть даже полностью противоречивыми.Центр альтернатив испытаниям на животных и партнеры изучили in vivo, данных о сенсибилизации кожи и раздражении глаз, доступные через базу данных REACH [79,80]. Они обнаружили, что воспроизводимость тестов никогда не превышала 95%. Воспроизводимость даже для положительно оцененных раздражителей глаз составляет всего 73%. Взаимная воспроизводимость может составлять от 77% до 92%. Расхождения между тестами также допускаются в соответствующих руководящих принципах ОЭСР [81]. Как указано Брауном и др. .[82]: «Признание этой изменчивости [из экспериментов in vivo ] важно, потому что оно устанавливает реалистичные ожидания в отношении эффективности любого альтернативного метода. (…) Нереалистично, чтобы альтернативный метод предсказывал как истинные положительные результаты, так и учитывал связанную экспериментальную изменчивость in vivo ».
На пути к человеку-на-чипе
MPS, которые были описаны выше и которые уже представлены на рынке, имеют большой потенциал для раннего устранения токсичных лекарств-кандидатов до перехода к испытаниям на животных.Однако эти модели отвечают только на специализированные вопросы, касающиеся распределения лекарств, метаболизма и воздействия на заранее определенные системы органов. Системная модель на уровне организма необходима для создания полностью новой парадигмы тестирования веществ, которая устраняет необходимость тестирования на животных.
Целью здесь является не только совместное культивирование нескольких физиологически релевантных моделей органов в комбинированной среде среды, но и получение автономного гомеостаза организма. Для достижения этого ранее было постулировано, что должны присутствовать по крайней мере следующие десять систем и демонстрировать in vivo -подобных взаимодействий: кровеносная, эндокринная, желудочно-кишечная, иммунная, покровная, скелетно-мышечная, нервная, репродуктивная, респираторная и мочевыводящая () [ 34].
Концепция человека-на-чипе.Погоня за наиболее важными функциями организма приведет к созданию миниатюрного организма на чипе. Обычные тесты, проводимые на грызунах, должны быть реализованы с этим устройством. Следовательно, продукты органоидов (например, моча) необходимо выводить в отдельные отсеки. Должны быть возможны пероральные, кожные и внутривенные пути проникновения, а также через ингаляцию. Прозрачное устройство позволяет проводить оптический анализ. Встроенные электроды будут оценивать сопротивление барьера, электрофизиологические данные и ключевые параметры в супернатантах.
Конечно, необходимо устранить несколько препятствий, особенно на стыке биологических и технических. Например, до сих пор ни одно из многочисленных устройств «печень на чипе» не показало эффективного разделения желчи во вторичный отсек вне кровеносного контура. Точно так же невозможно было воссоздать искусственно тонкую структуру селезенки или почек. Трехмерная биопечать может решить многие из этих проблем. Он позволяет воспроизводить и упорядочивать отложения различных типов клеток и материалов, позволяя формировать сложные тонкие структуры органоидов и градиенты.Тем не менее, необходимо улучшить пространственное разрешение, матричные взаимодействия и плотность клеток [83].
Повышение надежности за счет улучшения показаний
Интеграция различных датчиков и исполнительных механизмов повышает степень контроля над этими культурами и позволяет передавать физиологически значимые электромеханические биохимические сигналы. Считывание электрической активности нейрональных и сердечных клеток, например, и электрическая стимуляция мышечной ткани могут выполняться с помощью микроэлектродов, встроенных в MPS [84,85].Сходным образом измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) использовали для изучения целостности моделей барьеров в MPS [86]. Датчики на основе флуоресцентных индикаторов, а также микродатчики без этикеток для измерения pH, растворенных газов и температуры, кроме того, позволяют осуществлять онлайн-мониторинг условий культивирования. Интеграция механической связи особенно важна для поддержания дифференцированных клеток, происходящих из органов, которые воспринимают постоянные физические стимулы. Это включает в себя не только напряжение сдвига на эндотелиальных клетках, создаваемое текущей средой, но также направленные силы расширения и сжатия, относящиеся к легким, костям и хрящам [24,58].Точно так же кожа и желудочно-кишечный тракт подвержены соответствующим механическим нагрузкам. Сложные MPS были разработаны для реализации этих in vitro [87,88]. Однако объединение этих подходов в одно микрофлюидное устройство остается сложной задачей.
Сложность MPS и устройств «человек на кристалле» требует извлечения как можно большего количества информации из каждого отдельного эксперимента. Следовательно, анализ конечных точек с высоким содержанием, такой как секвенирование РНК, анализ метаболитов супернатанта и измерения биомаркеров, может быть выполнен для характеристики дифференцированного статуса клеток и тканей и обеспечения параметров контроля качества.Сочетание таких считываний с неинвазивными сенсорными онлайн-измерениями с низким содержанием и микроскопическими показаниями может привести к глубокому пониманию биологии тканей во время культивирования нескольких органов или человека на чипе. Сложность также является причиной того, что воспроизводимость и переносимость между лабораториями должны быть тщательно проверены. В ближайшем будущем предусматривается высокая степень автоматизации, чтобы сделать системы надежными и масштабируемыми в соответствии с промышленными потребностями.
Заключение и перспективы на будущее
MPS были разработаны недавно, объединив 3D in vitro культур клеток в микрожидкостных устройствах с современными механическими или электрическими приводами и датчиками.Эти системы уже показали важные физиологические улучшения. Кроме того, представленные одно- и многоорганные устройства позволяют лучше предварительно выбрать эффективные лекарства и более точно прогнозировать органную токсичность, вызванную лекарствами. Поскольку было показано, что возможны длительные культивирования органов, возможны анализы токсичности при повторных дозах. На сегодняшний день модели для наиболее распространенных путей доставки — перорального, кожного и ингаляционного — проходят оценку в системах MPS и устройствах, позволяющих создавать профили ADME.Опыт, полученный с помощью этих MPS и будущих разработок, в конечном итоге приведет к созданию миниатюрного организма на чипе.
Интенсивное внедрение MPS в фармацевтической промышленности должно привести в течение следующих 5 лет к более быстрому и более точному выбору мишеней и соединений во время разработки лекарств и оптимизации потенциальных клиентов. На следующем этапе промышленное внедрение и генерация данных с использованием MPS должны вызвать последовательное принятие регулирующими органами.
После того, как устройства «человек на чипе» позволят проводить прогностическое системное тестирование, больше не потребуется привлекать животных к доклинической разработке, а здоровых добровольцев — к тестированию фазы I.Несмотря на то, что это амбициозный проект, разработка систем «человек на чипе» была признана многообещающим путем к смене парадигмы в процессе разработки лекарств.
Краткое содержание
Быстрый прогресс в разработке микрофизиологических систем (MPS) породил ожидания, что это может произвести революцию в разработке субстанций и оценке рисков. Эти системы способны имитировать физиологическое взаимодействие различных моделей взаимосвязанных органов, имитируя функциональность организма и реакцию на вещества.
Микрофизиологические системы в целом предназначены для поддержки физиологической среды для культур in vitro и имитации биологии человека в минимально приемлемом масштабе. Их способность принимать трехмерные органоидные конструкции в контролируемой микросреде с механическими и электрофизиологическими стимулами была показана ранее.
Было показано, что трехмерное совместное культивирование различных типов клеток, а также физическая стимуляция моделей органов в MPS повышают физиологическую значимость.
Микрофизиологические системы демонстрируют широкие возможности применения. Следовательно, описанные системы имеют такой же широкий технологический и биологический спектр. Например, режим откачки, формат устройства или сложность встроенных моделей органов различаются.
Основание MPS на физиологически обоснованных фармакокинетических / фармакодинамических моделях позволяет количественно описать профиль абсорбции, распределения, метаболизма и выведения соединения.
Интеграция полностью закрытой микрососудистой сети, охватывающей все поверхности каналов и моделей проникающих органов, представляет собой важный шаг вперед к самоподдерживающейся системной модельной системе и использованию суррогата крови.
Основные проблемы, которые необходимо решить, — это выбор источника клеток и поиск оптимального состава среды для многоорганного МПС.
Крупные фармацевтические и косметические компании уже тестируют MPS собственными силами.Кроме того, ведущие европейские программы нацелены на получение квалификации MPS.
На данный момент ни одна из MPS не прошла нормативную валидацию. Тем не менее, существуют различные стратегии для облегчения нормативного признания.
Для достижения конечной цели системной модели «человек на чипе» на уровне организма необходимо ответить на основные вопросы. Тем не менее, он имеет большой потенциал для совершенно новой парадигмы тестирования веществ, устраняющей или уменьшающей необходимость испытаний на животных.
Авторы выражают благодарность П. Сондерсу за выдающуюся творческую помощь и отзывы о рукописи.
Сноски
Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах
Авторы — сотрудники компании TissUse GmbH, которая производит и продает платформу с мультиорганными микросхемами. Работа финансируется Федеральным министерством образования и исследований Германии, номер гранта GO-Bio 0315569. Авторы не имеют других соответствующих связей или финансовых отношений с какой-либо организацией или организацией, имеющей финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалы, обсуждаемые в рукописи, помимо раскрытых.
При создании этой рукописи не использовались письменные помощники.
Открытый доступ
Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Список литературы
Особые заметки выделены следующим образом: • представляющие интерес; •• представляет значительный интерес
1. Пол С.М., Мителка Д.С., Данвидди К.Т. и др. Как повысить продуктивность НИОКР: грандиозная задача фармацевтической отрасли. Нат. Rev. Drug Discov. , 2010; 9 (3): 203–214. [PubMed] [Google Scholar] 2. ДиМази Я., Грабовски Х. Г., Хансен РВ. Инновации в фармацевтической промышленности: новые оценки затрат на НИОКР. J. Health Econ. 2016; 47: 20–33. [PubMed] [Google Scholar] 3. Hay M, Thomas DW, Craighead JL, Economides C, Rosenthal J. Показатели успеха клинических разработок исследуемых препаратов. Нат. Biotechnol. 2014; 32 (1): 40–51. [PubMed] [Google Scholar] 4. Уоринг М.Дж., Эроусмит Дж., Лич А.Р. и др.Анализ отсева кандидатов в лекарства от четырех крупных фармацевтических компаний. Нат. Rev. Drug Discov. 2015; 14 (7): 475–486. [PubMed] [Google Scholar] 5. Кук Д., Браун Д., Александр Р. и др. Уроки, извлеченные из судьбы фармацевтического трубопровода AstraZeneca: пятимерная структура. Нат. Rev. Drug Discov. 2014; 13 (6): 419–431. [PubMed] [Google Scholar] 6. Кербрат А., Ферре Дж.С., Филлатр П. и др. Острое неврологическое расстройство, вызванное ингибитором амидгидролазы жирных кислот. N. Engl. J. Med. 2016; 375 (18): 1717–1725. [PubMed] [Google Scholar] 8. Хартунг Т., Ровида К. Химические регуляторы переборщили. Природа. 2009; 460 (7259): 1080–1081. [PubMed] [Google Scholar] 10. Хорнер MJ, Hinrichs MJ, Buss N. Стратегии оценки безопасности и прогнозирующая безопасность биофармацевтических препаратов и конъюгатов антител с лекарственными средствами. В: Will Y, McDuffie JE, Olaharski AJ, Jeffy BD, редакторы. Токсикология открытия лекарств: от целевой оценки до трансляционных биомаркеров .John Wiley & Sons Inc; 2016. С. 27–38. [Google Scholar] 11. Coleman MD, O’Neil JD, Woehrling EK, et al. Предварительное исследование влияния комбинации пестицидов на нейрональные и глиальные клеточные линии человека in vitro. PLOS ONE . 2012; 7 (8): e42768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Griesinger C, Desprez B, Coecke S, Casey W., Zuang V. Валидация методов, альтернативных тестированию на животных in vitro: концепции, проблемы, процессы и инструменты. В: Eskes C, Whelan M, редакторы. Успехи экспериментальной медицины и биологии . Springer International Publishing; 2016. С. 65–132. [PubMed] [Google Scholar] 13. Hackam DG, Redelmeier DA. Перевод научных данных с животных на людей. ЯМА . 2006. 296 (14): 1727–1732. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сеок Дж., Уоррен Х.С., Куэнка А.Г. и др. Геномные ответы на моделях мышей плохо имитируют воспалительные заболевания человека. Proc. Natl Acad. Sci. США . 2013. 110 (9): 3507–3512. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15.ван дер Ворп HB, Howells DW, Sena ES и др. Могут ли животные модели болезней достоверно использоваться в исследованиях на людях? PLoS Med. 2010; 7 (3): e1000245. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Лейст М., Хартунг Т. Воспалительные результаты экстраполяции видов: люди определенно не 70-килограммовые мыши. Arch. Toxicol. 2013; 87 (4): 563–567. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Hartung T. Per aspirin ad astra. Альтерн. Лаборатория. Anim. 2009; 37 (Дополнение 2): 45–47. [PubMed] [Google Scholar] 19.Вусли Р.Л. Механизм кардиотоксического действия терфенадина. ЯМА . 1993; 269 (12): 1532. [PubMed] [Google Scholar]20. ЕС: Европейский Союз. Регламент (ЕС) № 1223/2009 Европейского парламента и Совета от 30 ноября 2009 г. о косметических продуктах. 2009.
22. Вестейн Э., ван дер Меер А.Д., Куиджперс М.Дж., Фримат Дж.П., ван ден Берг А., Хеемскерк JWM. Атеросклеротическая геометрия усугубляет патологический постстеноз тромбообразования в зависимости от фактора фон Виллебранда. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2013; 110 (4): 1357–1362. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Машмайер I, Лоренц А.К., Шимек К. и др. Чип с четырьмя органами для взаимосвязанного длительного совместного культивирования эквивалентов кишечника, печени, кожи и почек человека. Lab. Чип. 2015; 15 (12): 2688–2699. [PubMed] [Google Scholar] • Микрофизиологическая система из четырех органов, объединяющая кожные барьерные органы и кишечник с моделью печени и почек. 24. Ха Д., Мэтьюз Б.Д., Маммото А., Монтойя-Завала М., Синь Г.Ю., Ингбер Д.Е.Восстановление функций легких на уровне органов на чипе. Наука. , 2010; 328 (5986): 1662–1668. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Мейдхоф Р., Тандон Н., Ли Э. Дж. И др. Совместное применение биомиметической перфузии и электростимуляции улучшило сборку сконструированной сердечной ткани. J. Tissue Eng. Regen. Med. 2012; 6 (10): e12 – e23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Харинк Б., Ле Гак С., Тракенмюллер Р., ван Блиттерсвейк С., Хабибович П. Регенерация на кристалле? Перспективы использования микрофлюидики в регенеративной медицине. Lab. Чип. 2013; 13 (18): 3512–3528. [PubMed] [Google Scholar] 27. Пёртнер Р., Гизе К. Обзор конструкции биореактора, прототипирования и управления процессом воспроизводимой трехмерной культуры тканей. В: Маркс У., Сандиг В., ред. Тестирование на наркотики in vitro: прорывы и тенденции в технологии клеточных культур . Vol. 3. Wiley-VCH; 2006. С. 53–78. [Google Scholar] 28. Маркс У., Валлес Х., Хоффманн С. и др. «Человек на чипе»: передовая альтернатива системной оценке безопасности и эффективности веществ у лабораторных животных и человека? Альтерн.Лаборатория. Anim. 2012; 40 (5): 235–257. [PubMed] [Google Scholar] 29. Грист С.М., Шмок Дж.С., Лю М.К., Хростовски Л., Чунг К.С. Разработка микрофлюидного устройства со встроенными ратиометрическими датчиками кислорода для длительного контроля и мониторинга хронической и циклической гипоксии. Сенсоры (Базель) 2015; 15 (8): 20030–20052. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Ochs CJ, Kasuya J, Liebsch G. au2D-Visualisierung des zellulären Sauerstoff verbrauchs в Mikrofluidiksystemen. БИОспектрум .2014. 20 (7): 773–775. [Google Scholar] 31. Вагнер I, Materne E-M, Marx U и др. Динамический мультиорганный чип для длительного культивирования и тестирования веществ, подтвержденный совместным культивированием печени и ткани кожи человека в 3D. Лабораторный чип . 2013. 13 (18): 3538–3547. [PubMed] [Google Scholar] 32. Пауэрс М.Дж., Доманский К., Кааземпур-мофрад М.Р. и др. Микроорганизованный массивный биореактор для перфузии трехмерной культуры печени. Biotechnol. Bioeng. 2002; 78 (3): 257–269. [PubMed] [Google Scholar] 33. Sin A, Baxter GT, Shuler ML.Животное на чипе: устройство-аналог культуры клеток в микромасштабе для оценки токсикологических и фармакологических профилей. Microfluid. БиоМЭМС . 2001; 4560: 98–101. [Google Scholar] 34. Маркс У., Андерссон ТБ, Бахински А, Бейльманн М, Бекен С., Касси ФР. Микрофизиологические системные подходы, основанные на биологии, решают дилемму прогнозирования при тестировании веществ. АЛЬТЕКС . 2016; 33 (3): 272–321. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] •• Этот обзор дает подробный обзор существующих микрофизиологических систем и объясняет текущие потребности и тенденции.35. Хунг П.Дж., Ли П.Дж., Сабунчи П., Лин Р., Ли Л.П. Массив микрожидкостных культур клеток с непрерывной перфузией для высокопроизводительных клеточных анализов. Biotechnol. Bioeng. 2005; 89 (1): 1–8. [PubMed] [Google Scholar] 36. Zhang MY, Lee PJ, Hung PJ, Johnson T, Lee LP, Mofrad MRK. Микрожидкостная среда для культуры гепатоцитов высокой плотности. Biomed. Микроустройства . 2008. 10 (1): 117–121. [PubMed] [Google Scholar] 37. Сивараман А., Лич Дж. К., Таунсенд С. и др. Микромасштабная физиологическая модель печени in vitro: прогностический анализ метаболизма лекарств и индукции ферментов. Curr. Drug Metab. , 2005; 6 (6): 569–591. [PubMed] [Google Scholar] 38. Гордон С., Данешиан М., Баустра Дж. И др. Неживотные модели эпителиальных барьеров (кожа, кишечник и легкие) в исследованиях, промышленных применениях и нормативной токсикологии. АЛЬТЕКС . 2015. 32 (4): 327–378. [PubMed] [Google Scholar] 39. Бенам К.Х., Вилленаве Р., Луччеси С. и др. Небольшие дыхательные пути-на-чипе позволяют анализировать воспаление легких человека и реакции на лекарства in vitro. Нат. Методы . 2016; 13 (2): 151–157.[PubMed] [Google Scholar] 40. Ян К. Дж., Мехр А. П., Гамильтон Г. А. и др. Проксимальный каналец на чипе почек человека для транспорта лекарств и оценки нефротоксичности. Integr. Биол. 2013; 5 (9): 1119–1129. [PubMed] [Google Scholar] 41. Корин Н., Канапатипиллай М., Мэтьюз Б.Д. и др. Нанотерапевтические средства, активируемые сдвигом, для нацеливания лекарств на закупоренные кровеносные сосуды. Наука . 2012. 337 (6095): 738–742. [PubMed] [Google Scholar] 42. Джайн А., ван дер Меер А. Д., Папа А. Л. и др. Оценка тромбоза цельной крови в микрофлюидном устройстве, покрытом фиксированным эндотелием человека. Biomed. Микроустройства . 2016; 18 (4): 73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Торисава Ю., Спина С.С., Маммото Т. и др. Костный мозг на чипе воспроизводит физиологию гематопоэтической ниши in vitro . Нат. Методы . 2014. 11 (6): 663–669. [PubMed] [Google Scholar] 44. Kim HJ, Huh D, Hamilton G, Ingber DE. Человеческий кишечник на чипе, населен микробной флорой, которая испытывает движения и кровоток, подобные перистальтике кишечника. Лабораторный чип. 2012; 12: 2165–2174. [PubMed] [Google Scholar] 45.Trietsch JS, Israëls G, Joore J, Hankemeier T., Vulto P. Микрожидкостный титровальный планшет для стратифицированной трехмерной клеточной культуры. Лабораторный чип . 2013. 13: 3548–3554. [PubMed] [Google Scholar] 46. Веверс Н.Р., Ван Вухт Р., Вильшут К.Дж. и др. Высокопроизводительная оценка соединений в трехмерных сетях нейронов и глии на микрофлюидной платформе. Sci. Отчет 2016; 6: 1–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Ким Дж., Флури Д.А., Келм Дж. М., Хирлеманн А., Фрей О. Микрожидкостная платформа на основе 96-луночного формата для параллельного соединения нескольких многоклеточных сфероидов. J. Lab. Автомат. 2015; 20 (3): 274–282. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ким Джи, Флури Д.А., Марчан Р. и др. Трехмерные сферические микроткани и микрофлюидная технология для экспериментов и анализа с несколькими тканями. J. Biotechnol. 2015; 205: 24–35. [PubMed] [Google Scholar] 49. Кельм Дж. М., Фуссенеггер М. Микромасштабная тканевая инженерия с использованием сборки клеток под действием силы тяжести. Trends Biotechnol. 2004; 22 (4): 195–202. [PubMed] [Google Scholar] 50. Месснер С., Агаркова И., Мориц В., Кельм Ю.М.Многоклеточные микроткани печени человека для тестирования гепатотоксичности. Arch. Toxicol. 2013; 87 (1): 209–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Фрей О., Мисун П.М., Флури Д.А., Хенгстлер Дж. Г., Хирлеманн А. Реконфигурируемая микрофлюидная сеть висящих капель для взаимодействия и анализа нескольких тканей. Нат. Commun. 2014; 5: 1–11. [PubMed] [Google Scholar] 52. Виравайдья К., Шулер МЛ. Включение клеток 3T3-L1 для имитации биоаккумуляции в микромасштабном устройстве аналога культуры клеток для исследований токсичности. Biotechnol. Прог. 2004; 20 (2): 590–597. [PubMed] [Google Scholar] 53. Оляга С., Бернабини С., Смит АСТ и др. Демонстрация мультиорганной токсичности в функциональной человеческой системе in vitro , состоящей из четырех органов. Sci. Отчет 2016; 6: 1–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] • Новая микрофизиологическая система, состоящая из 4 органов, используемая для исследований токсичности в бессывороточной среде. Виравайдья К., Син А., Шулер М.Л. Разработка микромасштабного аналога клеточной культуры для исследования токсичности нафталина. Biotechnol. Прог. 2004; 20 (1): 316–323. [PubMed] [Google Scholar] 55. Татосян Да, Шулер МЛ. Новая система оценки лекарственных смесей на предмет потенциальной эффективности при лечении рака с множественной лекарственной устойчивостью. Biotechnol. Bioeng. 2009; 103 (1): 187–198. [PubMed] [Google Scholar] 56. Миллер П.Г., Шулер М.Л. Дизайн и демонстрация 14-секционной микрофизиологической системы без насоса. Biotechnol. Bioeng. 2016; 113 (10): 2213–2227. [PubMed] [Google Scholar] • Новая система «человеческое тело на чипе», основанная на физиологически обоснованной фармакокинетико-фармакодинамической модели.57. Динг Б.С., Нолан Д.Д., Батлер Дж. М. и др. Индуктивные ангиокринные сигналы от синусоидального эндотелия необходимы для регенерации печени. Природа . 2010. 468 (7321): 310–315. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Шимек К., Бусек М., Бринкер С. и др. Интеграция биологической сосудистой сети в микросистему, состоящую из нескольких органов. Лабораторный чип. 2013; 13 (18): 3588–3598. [PubMed] [Google Scholar] 59. Хазенберг Т., Мюледер С., Доцлер А. и др. Эмуляция человеческих микрокапилляров на платформе мультиорганного чипа. J. Biotechnol. 2015; 216: 1–10. [PubMed] [Google Scholar] 60. Хьюз П., Маршалл Д., Рид И., Паркс Х., Гелбер С. Стоимость использования неаутентифицированных, чрезмерно пассированных клеточных линий: сколько еще данных нам нужно? Биотехника . 2007. 43575 (5): 577–578. 581–582 пасс. [PubMed] [Google Scholar] 61. Kleensang A, Vantangoli MM, Odwin-DaCosta S, et al. Генетическая изменчивость в замороженной партии клеток MCF-7, невидимая при рутинной аутентификации, влияющая на функцию клеток. Sci. Отчет 2016; 6: 28994.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Olarerin-George AO, Hogenesch JB. Оценка распространенности контаминации микоплазмами в культуре клеток с помощью обзора архива RNA-seq NCBI. Nucleic Acids Res. 2015; 43 (5): 2535–2542. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Толоса Л., Гомес-Лечон М.Дж., Лопес С. и др. Гепатоциты апоцитов человека: характеристика фенотипа печени и оценка для рутинных тестов на острую и долгосрочную гепатотоксичность. Toxicol. Sci. 2016; 152 (1): 214–229.[PubMed] [Google Scholar] 64. Schaefer M, Schänzle G, Bischoff D, Süssmuth RD. Апцитные гепатоциты человека: мощный инструмент in vitro для прогнозирования печеночного клиренса метаболически стабильных соединений. Drug Metab. Dispos. 2016; 44 (3): 435–444. [PubMed] [Google Scholar] 65. Lipps C, May T, Hauser H, Wirth D. Вечность и функциональность — рациональный доступ к физиологически значимым клеточным линиям. Biol. Chem. 2013; 394 (12): 1637–1648. [PubMed] [Google Scholar] 66. Рамачандран С.Д., Ширмер К., Мюнст Б. и др. In vitro создание функциональных органоидоподобных структур печени с использованием клеток взрослого человека. PLOS ONE . 2015; 10 (10): e0139345. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Беллин М., Маркетто М.С., Гейдж FH, Mummery CL. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки: новый пациент? Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 2012; 13 (11): 713–726. [PubMed] [Google Scholar] 68. Машмайер И., Хазенберг Т., Янике А. и др. Совместное культивирование человеческой печени-кишечника и печени-кожи на основе чипов — первый шаг на пути к систематическому тестированию субстанции с многократной дозой in vitro. Eur. J. Pharm. Биофарм. 2015; 95: 77–87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. van Midwoud PM, Janse A, Merema MT, Groothuis GMM, Verpoorte E. Сравнение биосовместимости и адсорбционных свойств различных пластмасс для современных микрофлюидных моделей культур клеток и тканей. Анал. Chem. 2012; 84 (9): 3938–3944. [PubMed] [Google Scholar] 74. Пэмис Д., Бал-Прайс А., Симеонов А. и др. Надлежащая практика культивирования стволовых клеток и моделей, полученных из стволовых клеток. ALTEX. 2016 Epub опережает печать. [PubMed] [Google Scholar] 75. Хорват П., Олнер Н., Бикл М. и др. Отбор нерелевантных клеточных моделей болезни. Нат. Rev. Drug Discov. , 2016; 15 (11): 751–769. [PubMed] [Google Scholar] 78. Ван Б., Грей Г. Соответствие неканцерогенных конечных точек в химических биотестах на грызунах. Анализ рисков. 2015; 35 (6): 1154–1166. [PubMed] [Google Scholar] 79. Люхтефельд Т., Мартенс А., Руссо Д.П., Ровида С., Чжу Х., Хартунг Т. Анализ общедоступных данных о сенсибилизации кожи из регистраций REACH за 2008-2014 гг. АЛЬТЕКС . 2016; 33 (2): 135–148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Люхтефельд Т., Мартенс А., Руссо Д.П., Ровида С., Чжу Х., Хартунг Т. Анализ теста на раздражение глаз по Дрейзу и его прогноз путем извлечения общедоступных данных REACH за 2008-2014 гг. АЛЬТЕКС . 2016; 33 (2): 123–134. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82. Браун П., Джадсон Р.С., Кейси В.М., Кляйнштройер Н.С., Томас Р.С. Скрининг химических веществ на биоактивность рецепторов эстрогена с использованием вычислительной модели. Environ.Sci. Technol. 2015; 49 (14): 8804–8814. [PubMed] [Google Scholar] 83. Мерфи С.В., Атала А. Трехмерная биопечать тканей и органов. Нат. Biotechnol. 2014; 32 (8): 773–785. [PubMed] [Google Scholar] 84. Ахадиан С., Рамон-Азкон Дж., Островидов С. и др. Множество встречно-штыревых платиновых электродов для электростимуляции и конструирования выровненной мышечной ткани. Лабораторный чип. 2012; 12 (18): 3491–3503. [PubMed] [Google Scholar] 85. Johnstone AFM, Gross GW, Weiss DG, Schroeder OH-U, Gramowski A, Shafer TJ.Матрицы микроэлектродов: платформа для тестирования нейротоксичности с физиологической точки зрения для 21 века. Нейротоксикология . 2010. 31 (4): 331–350. [PubMed] [Google Scholar] 86. Феррелл Н., Десаи Р.Р., Флейшман А.Дж., Рой С., Хьюмз HD, Фиссел У. Микрожидкостный биореактор со встроенными электродами для измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) для оценки почечных эпителиальных клеток. Biotechnol. Bioeng. , 2010; 107 (4): 707–716. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 87. Ким Х.Дж., Ха Д., Гамильтон Г., Ингбер Д.Е., Линкс Д.А.Человеческий кишечник на чипе, населен микробной флорой, которая испытывает движения и кровоток, подобные перистальтике кишечника. Лабораторный чип . 2012. 12 (12): 2165–2174. [PubMed] [Google Scholar] 88. Ю Дж, Пэн С., Ло Д., Марч Дж. In vitro Трехмерная модель ворсинок тонкой кишки человека для определения проницаемости лекарственного средства. Biotechnol. Bioeng. 2012; 109 (9): 2173–2178. [PubMed] [Google Scholar] 89. Domansky K, Inman W, Serdy J, Dash A, Lim MHM, Griffith LG. Перфузионный многолуночный планшет для трехмерной тканевой инженерии печени. Лабораторный чип . 2010. 10 (1): 51–58. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]Набор микросхем PoE 100 Вт для подключения к Интернету и умных зданий
Новый набор микросхем от STMicroelectronics позволяет пользователям быстро создавать надежные и компактные устройства с питанием, чтобы воспользоваться преимуществами последней спецификации IEEE 802.3bt Power-over-Ethernet (PoE). PM8804 и PM8805 предоставляют схему преобразователя PoE для устройств питания до класса 8, который определяет полезный бюджет мощности 71 Вт.
Набор микросхем повышает надежность, экономит место и сокращает время вывода на рынок оборудования связи следующего поколения, включая «малые соты» 5G, точки доступа WLAN, коммутаторы и маршрутизаторы. Новый набор микросхем PoE от ST также нацелен на приложения для интеллектуальных зданий и интеллектуальных офисов, включая IP-камеры, системы контроля доступа, освещение, дисплейные панели, контроллеры штор или жалюзи, IP-телефоны, системы видеозвонков и настольные консоли.
PM8804
PM8804 реализует прямой преобразователь, включая двойные драйверы затвора нижнего плеча для высокоэффективных топологий прямого активного зажима или полный ШИМ-контроллер для топологий с изолированным обратным ходом 48 В.
Блок-схема PM8804 (Щелкните изображение, чтобы увеличить)
Можно выбрать рабочую частоту до 1 МГц, что позволяет использовать небольшой внешний фильтр и компоненты развязки для обеспечения высокой плотности мощности. PM8804 также оснащен пусковым регулятором высокого напряжения с выходным током 20 мА, что позволяет сэкономить место на борту и сократить расходы на материалы.
PM8805
Сопутствующий чип PM8805 содержит полевой транзистор с горячей заменой, два активных моста, зарядный насос для управления полевыми МОП-транзисторами верхнего плеча и IEEE 802.Интерфейс, совместимый с 3bt. Интеграция активных мостов позволяет сэкономить пространство, занимаемое восемью дискретными полевыми МОП-транзисторами и их схемами управления.
Блок-схема PM8805 (Щелкните изображение, чтобы увеличить)
PM8805 генерирует сигнал хорошего энергопотребления для включения PM8804 и других схем, таких как драйвер светодиода, и поддерживает управление током Maintain Power Signature (MPS), которое позволяет устройству питания переходить в энергосберегающий режим ожидания без отключения.
Особенности PM8804
- Регулятор режима пикового тока ШИМ
- Входное рабочее напряжение до 75 В
- Внутренний высоковольтный пусковой регулятор с током 20 мА
- Измерение тока с программируемым временем гашения до 200 нс
- Программируемая фиксированная частота до 1 МГц
- Плавный пуск с заданным временем
- Мягкое выключение (опционально отключено)
- Двойные дополнительные драйверы затвора нижнего плеча
- Программируемое мертвое время от 10 нс до 200 нс между GATE1 и GATE2
- Драйверы затвора имеют пиковую нагрузку 1А
- GATE2 опционально отключен для снижения потребления
- Максимальный рабочий цикл 80% с внутренней компенсацией наклона
- Внутренний подтягивающий резистор на выводе CTL обеспечивает подключение оптопары
- Рабочий ток потребления <1.5 мА
- Встроенные защиты:
- Максимальная токовая защита с защелкой после 4 срабатываний
- Отложенная защита от перегрузки с автоматическим перезапуском
- Защита от отключения обратной связи (OV) на VC
- Тепловое отключение
- Топологии с высоким КПД:
- Обратный ход, вперед
- Обратный ход с синхронным выпрямлением
- Обратный ход с активным зажимом
- Передний с активным зажимом
Характеристики PM8805
- Двойной активный мост, MOSFET с возможностью горячей замены и интерфейс PoE-Power-Device в комплекте
- 100 В N-канальные полевые МОП-транзисторы с 0.Общее сопротивление пути 2 Ом для каждого активного моста.
- 100 В, 0,1 Ом N-канальный полевой МОП-транзистор высокого напряжения с горячей заменой
- PoE-PD интерфейс с одной подписью, совместимый с IEEE 802.3bt / at / af
- Поддерживает 4-парные приложения PoE
- Поддерживает вспомогательные источники 12 В
- Определяет, с каким типом PSE (стандартный или устаревший) подключен, и обеспечивает успешную индикацию классификации IEEE802.3bt / at / af как комбинацию сигналов T0, T1 и T2 (открытый сток).
- Интеллектуальные режимы работы
- Программируемый классификационный ток с
- 3.Задержка 3 мс.
- Дополнительная функция автокласса
- Расширенные энергосберегающие тайминги MPS
- Двухступенчатая токовая защита с горячей заменой: постоянный ток с
- Задержка 1 мс и короткое замыкание с задержкой 10 мкс.
- Управляемый предварительный заряд выходного конденсатора
- Сигнал PGD (открытый сток) для включения внешнего
- ШИМ-контроллер
- Защита от теплового отключения
Оба устройства сейчас в производстве. PM8805 находится в термоусиленном корпусе VFQFPN-43 размером 8 мм x 8 мм с открытыми контактными площадками по цене 4 доллара.50. PM8804 представляет собой VFQFPN-16 размером 3 мм x 3 мм, шаг 0,5 мм и стоит 0,60 доллара США при заказе 1000 штук.
Публикации — Калифорнийский национальный исследовательский центр приматов
Assaf BT, Mansfield KG, Westmoreland SV, Kaur A, Oxford KL, Diamond DJ и Barry PA. Характер инфекции, вызванной острым цитомегаловирусом-резусом (RhCMV), позволяет прогнозировать длительную инфекцию, вызванную RhCMV. J Virol 86: 6354-6357, 2012. PMCID: PMC3372188, PMID 22491451
Авдалович М.В. и Мурин С. Электронные сигареты — это не бесплатный обед… или затяжка.Сундук 141: 1371-1372, 2012. PMID 22670013
Авдалович М.В., Тайлер Н.К., Патни Л., Нишио С.Дж., Кузенберри С., Сингх П.Дж., Миллер Л.А., Шелегл Е.С., Плоппер К.Г., Ву Т. и Хайд Д.М. Воздействие озона в раннем постнатальном периоде изменяет время и характер альвеолярного роста и развития у нечеловеческих приматов. Анат Рек (Хобокен) 295: 1707-1716, 2012. PMID 22887719
Авилес-Хименес Ф., Рейес-Леон А., Ньето-Патлан Е., Хансен Л. М., Бургуэно Дж., Рамос И. П., Каморлинга-Понсе М., Бермудес Х., Бланкас Дж. М., Кабрера Л., Рибас-Апарисио Р. М., Сольник Дж. В. и Торрес- Лопес Дж. In vivo экспрессия Helicobacter pylori генов вирулентности у пациентов с гастритом, язвой и раком желудка. Infect Immun 80: 594-601, 2012. PMCID: PMC3264312, PMID 22124657
Баккен Т.Э., Родди Дж.С., Джурович С., Акшумофф Н., Амарал Д.Г., Блосс С.С., Кейси Б.Дж., Чанг Л., Эрнст Т.М., Груен Дж.Р., Джерниган Т.Л., Кауфманн В.Е., Кенет Т., Кеннеди Д.Н., Куперман Дж.М., Мюррей С.С., Соуэлл ER, Rimol LM, Mattingsdal M, Melle I, Agartz I, Andreassen OA, Schork NJ, Dale AM. Ассоциация общих генетических вариантов GPCPD1 с масштабированием площади зрительной корковой поверхности у людей.Proc Natl Acad Sci U S A 109: 3985-3990, 2012. PMCID: PMC3309762, PMID 22343285
Bales KL и Perkeybile AM. Опыт развития и рецепторная система окситоцина. Horm Behav 61: 313-319, 2012. PMID 22245313
Barnes CA, Burke SN и Ryan L. Характеристика когнитивного старения памяти распознавания и связанных процессов на животных моделях и у людей. Front Aging Neurosci 4:15, 2012. PMCID: PMC3439640, PMID 22988437
Barupal DK, Haldiya PK, Wohlgemuth G, Kind T, Kothari SL, Pinkerton KE и Fiehn O.MetaMapp: отображение и визуализация метаболомных данных путем интеграции информации о биохимических путях, а также химического и масс-спектрального сходства. BMC Bioinformatics 13: 99, 2012. PMCID: PMC3495401, PMID 225
Бейснер Б.А., Джексон М.Э., Кэмерон А. и МакКоуэн Б. Соотношение полов, динамика конфликта и ранения у макак-резусов ( Macaca mulatta ). Appl Anim Behav Sci 137: 137-147, 2012. PMCID: PMC3357203, PMID 22628902
Бергер Т., Кентфилд Л., Розер Дж. Ф. и Конли А.Стимуляция пролиферации клеток Сертоли: определение интервала ответа на ингибитор синтеза эстрогена у хряка. Репродукция 143: 523-529, 2012. PMC Journal-in-Progress, PMID 22367591
Берман Дж. Д., Фанн Н., Холлингсуорт Дж. В., Пинкертон К. Э., Ром В. Н., Сзема А. М., Брейсс П. Н., Уайт Р. Х. и Каррьеро ФК. Польза для здоровья от крупномасштабного снижения содержания озона в Соединенных Штатах. Environ Health Perspect 120: 1404-10, 2012. PMCID: PMC3491929, PMID 22809899
Binny C, McIntosh J, Della Peruta M, Kymalainen H, Tuddenham EGD, Buckley SMK, Waddington SN, McVey JH, Spence Y, Morton CL, Thrasher AJ, Gray JT, Castellino FJ, Tarantal AF, Davidoff AM и Nathwani AC .AAV-опосредованный перенос гена в перинатальном периоде приводит к экспрессии FVII на уровнях, которые защищают от спонтанного смертельного кровотечения. Кровь 119: 957-966, 2012. PMCID: PMC3271720, PMID 22134170
Boucher DL, Chen JQ, Cherry SR и Borowsky AD. Создание клональных линий трансплантатов MIN-O для молекулярной визуализации с помощью лентивирусной трансдукции и культивирования in vitro . PLoS One 7: e39350, 2012. PMCID: PMC3379971, PMID 22745739
Broadhurst MJ, Ardeshir A, Kanwar B, Mirpuri J, Gundra UM, Leung JM, Wiens KE, Vujkovic-Cvijin I., Kim CC, Yarovinsky F, Lerche NW, McCune JM и LokePn.Лечебная гельминтозная инфекция макак с идиопатической хронической диареей изменяет воспалительный характер и микробиоту слизистой оболочки толстой кишки. PLoS Pathog 8: e1003000, 2012. PMCID: PMC3499566, PMID 23166490
.Браун Т.Т., Куперман Дж. М., Чанг Й., Эрхарт М., МакКейб С., Хаглер-младший Дональд Дж., Венкатраман В. К., Акшумофф Н., Амарал Д. Г., Блосс С. С., Кейси Б. Дж., Чанг Л., Эрнст Т. М., Фрейзер Дж. А., Грун Дж. Р., Кауфманн В.Е. , Kenet T, Kennedy DN, Murray SS, Sowell ER, Jernigan TL и Dale AM. Нейроанатомическая оценка биологической зрелости.Curr Biol 22: 1693-1698, 2012. PMCID: PMC3461087, PMID 22
0Берк С.Н., Райан Л. и Барнс, Калифорния. Характеристика когнитивного старения памяти распознавания и связанных процессов на животных моделях и у людей. Front Aging Neurosci 4:15, 2012. PMCID: PMC3439640, PMID 22988437
Батлер Л. М., Смайли-Джуэлл С. и Пинкертон К. Э. Может ли питание уменьшить воздействие пассивного курения на детей? Rev Environ Health 27: 75-84, 2012. PMID 23047934
Кэмпбелл М., Чанг П-К, Уэрта С., Изумия С., Дэвис Р., Теппер К. Г., Ким К. Ю., Шевченко Б., Юнг Дж. Ю, Люциу П. А., Кунг Х.-Дж. И Изумия Ю.Белок-аргининметилтрансфераза 1-направленное метилирование герпесвируса Капоши LANA, связанного с саркомой. J Biol Chem 287: 5806-5818, 2012. PMCID: PMC3285351, PMID 22179613
Capitanio JP. Социальные процессы и болезни у нечеловеческих приматов: введение в специальный раздел. Am J Primatol 74: 491-496, 2012. PMID 22539268
Capitanio JP, Del Rosso LA, Calonder LA, Blozis SA и Penedo MC. Поведенческие эффекты пренатального воздействия кетамина на макак-резус зависят от генотипа МАОА.Экспериментальная и клиническая психофармакология 20: 173-180, 2012. PMCID: PMC3481859, PMID 22250657
Кэри С.А., Плоппер К.Г., Хайд Д.М., Ислам З., Пестка Дж. Дж. И Харкема-младший. Сатратоксин-G из черной плесени Stachybotrys chartarum вызывает ринит и апоптоз обонятельных сенсорных нейронов в носовых дыхательных путях макак-резусов. Toxicol Pathol 40: 887-98, 2012. PMID 22552393
Chaffin CL, Lee YS, VandeVoort CA, Patel BG и Latham KE. Кумулюсные клетки макаки-резус возвращаются в состояние настенных гранулезных клеток после овуляторного стимула.Эндокринология 153: 5535-5545, 2012. PMCID: PMC3473200, PMID 23008515
Chareyron LJ, Lavenex PB, Amaral DG и Lavenex P. Постнатальное развитие миндалины: стереологическое исследование на макаках. J Comp Neurol 520: 1965–1984, 2012. PMCID: PMC4043192 PMID 22173686
Chromy B, Fodor I, Montgomery N, Luciw P и McCutchen-Maloney S. Кластерный анализ ответов цитокинов хозяина на биозащитные патогены в модели воздействия цельной крови ex vivo (WEEM). BMC Microbiology 12: 79, 2012.PMCID: PMC3430575, PMID 22607329
Клингерман К.Дж. и Саммерс Л. Валидация системы оценки состояния тела у макак-резусов ( Macaca mulatta ): меж- и внутриэкспериментальная изменчивость. J Am Assoc Lab Anim Sci 51: 31-6, 2012. PMCID: PMC3276963, PMID 22330865
Корли Р.А., Кабилан С., Купрат А.П., Карсон Дж. П., Минард К.Р., Джейкоб Р.Э., Тимчалк С., Гленни Р., Пипават С., Кокс Т., Уоллис С.Д., Ларсон Р.Ф., Фануччи М.В., Постлетвейт Е.М. и Эйнштейн Д.Р. Сравнительное компьютерное моделирование потоков воздуха и дозиметрия паров в дыхательных путях крысы, обезьяны и человека.Toxicol Sci 128: 500-516, 2012. PMCID: PMC3524950, PMID 22584687
Dang AT, Cotton S, Sankaran-Walters S, Li CS, Lee CY, Dandekar S, Paster BJ и George MD. Доказательства увеличения патогенного следа в языковом микробиоме нелеченых ВИЧ-инфицированных пациентов. BMC Microbiol 12: 153, 2012. PMCID: PMC3438044, PMID 22838383
Deiner S и Baxter MG. Когнитивная дисфункция после ингаляции по сравнению с внутривенной анестезией у пожилых пациентов. Анестезиология 117: 676-678, 2012.PMID 22914714
Де ла Пена М.Г., Стрелов Л., Барри П.А. и Абель К. Использование макак-резус без специфических патогенов (SPF) для лучшего моделирования оральной детской цитомегаловирусной инфекции. J Med Primatol 41: 225-229, 2012. PMCID: PMC3367395, PMID 22620273
Думитриу Д., Бергер С.И., Хамо К., Хара Й., Бейли М., Хамо А., Гроссман Ю.С., Янссен В.Г. и Моррисон Дж. Х. Vamping: автоматизированное количественное определение размера и плотности флуоресцентных точек на основе стереологии. J Neurosci Methods 209: 97-105, 2012. PMCID: PMC3402578, PMID 22683698
Dutta J, Ahn S, Li C, Cherry SR и Leahy RM.Совместная регуляризация L1 и полной вариации для флуоресцентной молекулярной томографии. Phys Med Biol 57: 1459-1476, 2012. PMCID: PMC3380088, PMID 223
Eberhardt MK, Chang WLW, Logsdon NJ, Yue Y, Walter MR и Barry PA. Иммунные ответы хозяина на вирусный иммуномодулирующий белок: иммуногенность вирусного интерлейкина-10 у макак-резусов, инфицированных цитомегаловирусом-резусом. PLoS One 7: e37931, 2012. PMCID: PMC3360012, PMID 22655082
Эльснер Р.А., Эрнст Д.Н. и Баумгарт Н. Единичная и коэкспрессия CXCR4 и CXCR5 позволяет идентифицировать Т-хелперные клетки CD4 в отдельных нишах лимфатических узлов во время инфицирования вирусом гриппа.J Virol 86: 7146, 2012. PMCID: PMC3416343, PMID 22532671
.Энгл-младший и Барнс, Калифорния. Характеристика когнитивного старения ассоциативной памяти на животных моделях. Front Aging Neurosci 4:10, 2012. PMCID: PMC3439635, PMID 22988435
Fan X, Krieg S, Hwang JY, Dhal S, Kuo CJ, Lasley BL, Brenner RM и Nayak NR. Динамическая регуляция экспрессии wnt7a в эндометрии приматов: последствия для постменструальной регенерации и секреторной трансформации. Эндокринология 153: 1063-1069, 2012.PMCID: PMC3281546, PMID 22294752
Gardner MB, Baumgarth N, Fell A, McSorley SJ, Solnick JV и Bevins CL. Отчет о встрече: симпозиум по эволюции общих молекулярных путей, лежащих в основе врожденного иммунитета. Микробы и инфекция 14: 667-671, 2012. PMID 22580093
Genesca M, Ma ZM, Wang Y, Assaf B, Qureshi H, Fritts L, Huang Y, McChesney MB и Miller CJ. Иммунизация живым аттенуированным лентивирусом модулирует врожденный иммунитет и воспаление, одновременно защищая RM от вагинального заражения SIV.J Virol 86: 9188-200 2012. PMCID: PMC3416105, PMID 22696662
Голуб М.С., Hogrefe CE и Unger EL. Влияние пренатального дефицита железа и генотипа МАОА на ответ на социальный вызов у младенцев макак-резусов. Гены поведения мозга 11: 278-290, 2012. PMCID: PMC3511847, PMID22340208
Гордон С.Н., Кинес Р.С., Куцына Г., Ма З.М., Гриневич А., Робертс Дж. Н., Фениция С., Хидаджат Р., Брокка-Кофано Е., Кубуру Н., Бак CB, Бернардо М.Л., Роберт-Гурофф М., Миллер К.Дж., Грэм Б.С., Лоуи Д.Р., Шиллер Дж. Т. и Франкини Дж.Нацеливание на слизистую оболочку влагалища вакцинами против вируса папилломы человека , , , псевдовириона, , доставляющих ДНК вируса иммунодефицита обезьян. J Immunol 188: 714-723, 2012. PMCID: PMC3253208, PMID 22174446
Гринберг Г.Д., ван Вестерхайзен Д.А., Бейлз К.Л. и Трейнор BC. Это все в семье? Влияние ранней социальной структуры на нервные системы поведения степных полевок ( Microtus ochrogaster ). Neuroscience 216: 46-56, 2012. PMCID: PMC3397474, PMID 22561732
Хара Й., Пунсони М., Юк Ф., Парк С.С., Янссен ВГМ, Рапп ПР и Моррисон Дж. Х.Синаптическое распределение GluA2 и PKMζ в зубчатой извилине обезьяны и их связь со старением и памятью. J Neurosci 32: 7336-7344, 2012. PMCID: PMC3391702, PMID 22623679
Hara Y, Rapp P, and Morrison J. Нейронные и морфологические основы когнитивного снижения у старых макак-резусов. Возраст 34: 1051-1073, 2012. PMCID: PMC3448991, PMID 21710198
.Хартиган-О’Коннор DJ, Абель К., Ван Ромпей К.КА., Канвар Б. и МакКьюн Дж. М.. Репликация SIV у инфицированных макак-резусов ограничена размером предсуществующего компартмента клеток Th27.Sci Transl Med 4: 136ra169, 2012. PMCID: PMC3520607, PMID 22649090
Hawkley LC, Cole SW, Capitanio JP, Norman GJ и Cacioppo JT. Влияние социальной изоляции на регуляцию глюкокортикоидов у социальных млекопитающих. Horm Behav 62: 314-323, 2012. PMCID: PMC3449017, PMID 22663934
Hinde K, немецкий JB. Еда в эволюционном контексте: выводы из материнского молока. J Sci Food Agric 92: 2219-2223, 2012. PMCID: PMC3836823, PMID 22729619
Hunt PA, Lawson C, Gieske M, Murdoch B, Smith H, Marre A, Hassold T. и VandeVoort CA.Бисфенол А изменяет ранний оогенез и формирование фолликулов в плодном яичнике макаки-резуса. Proc Natl Acad Sci USA 109: 17525-17530, 2012. PMCID: PMC3491481, PMID 23012422
Hutnick NA, Myles DJF, Hirao L, Scott VL, Ferraro B, Khan AS, Lewis MG, Miller CJ, Bett AJ, Casimiro D, Sardesai NY, Kim JJ, Shiver J и Weiner DB. Оптимизированная вакцина ДНК SIV может служить стимулом для Ad5 и обеспечивать частичную защиту от заражения высокими дозами SIVmac251. Vaccine 30: 3202-3208, 2012. PMID 22406458
Камат А.В., Уильямс С.П., Булленс С., Коуэн К.Дж., Стенберг И., Черри С.Р., Рендиг С., Кукис Д.Л., Гриземер С., Дамико-Бейер Л.А. и Бантинг С.Фармакокинетика и биораспределение человеческого моноклонального антитела к окисленному ЛПНП у яванского макака с использованием ПЭТ-визуализации. PLoS One 7: e45116, 2012. PMCID: PMC3444451, PMID 23028793
Као Э, Виллалон Р., Рибейро С. и Бергер Т. Роль эндогенного эстрогена в созревании препубертатных клеток сертоли. Anim Reprod Sci 135: 106-112, 2012. PMID 23041111
Karere GM, Sullivan E, Kinnally EL, Capitanio JP и Lyons LA. Повышение генотипирования MAOA-LPR и 5-HTT-LPR у макак-резусов ( Macaca mulatta ).J Med Primatol 41: 407-411, 2012. PMCID: PMC3492537, PMID 23078595
Келли К.Р., Капаткин А.Р., Цвингенбергер А.Л. и Кристе К.Л. Эффективность гранул из полиметилметакрилата, пропитанных антибиотиком, у макаки-резуса ( Macaca mulatta ) с остеомиелитом. Comp Med 62: 311-315, 2012. PMCID: PMC3415374, PMID 23043785
Jarcho MR, Mendoza SP и Bales KL. Гормональные и эмпирические предикторы выживаемости младенцев и материнского поведения у моногамных приматов ( Callicebus cupreus ).Am J Primatol 74: 462-470, 2012. PMID 22318880
Jensen K, Ranganathan UDK, Van Rompay KKA, Canfield DR, Khan I, Ravindran R, Luciw PA, Jacobs WR, Fennelly G, Larsen M и Abel K. Рекомбинантный аттенуированный вакцинный штамм Mycobacterium tuberculosis безопасен при иммуносупрессии при иммуносупрессии. -инфицированные детеныши макак. Clin Vaccine Immunol 19: 1170-81 2012. PMCID: PMC3416096, PMID 22695156
Джонатан К.П., Магнус Л.Д., Уильям В.М., Картик Б., Венли В., Черри С.Р. и Рэмси Д.Б. Оптимальные конфигурации сканера ПЭТ всего тела для различных объемов сцинтиллятора LSO: исследование моделирования.Phys Med Biol 57: 4077-4094, 2012. PMCID: PMC3786676, PMID 22678106
Kanthaswamy S, Ng J, Penedo MCT, Ward T, Smith DG и Ha JC. Популяционная генетика популяции содержащихся в неволе макак с косичками ( Macaca nemestrina ) Вашингтонского национального исследовательского центра приматов (WaNPRC). Am J of Primat 74: 1017-27, 2012. PMID 22851336
Lara AR, Cosgrove GP, Janssen WJ, Huie TJ, Burnham EL, Heinz DE, Curran-Everett D, Sahin H, Schwarz MI, Cool CD, Groshong SD, Geraci MW, Tuder RM, Hyde DM и Henson PM.Увеличение длины лимфатических сосудов связано с сетью фибробластов и тяжестью заболевания при обычной интерстициальной пневмонии и неспецифической интерстициальной пневмонии. Сундук 142: 1569-76, 2012. PMCID: PMC3515029, PMID 22797508
Ласли Б.Л., Чен Дж., Станчик Ф.З., Эль Худари С.Р., Джи Н.А., Кроуфорд С. и МакКоннелл Д.С. Андростендиол дополняет эстрогенную биоактивность во время менопаузального перехода. Менопауза 19: 650-657, 2012. PMCID: PMC3366061, PMID 22415563
Lemoy MJ, Lopes DA, Reader JR, Westworth DR и Tarara RP.Менингоэнцефалит, вызванный Listeria monocytogenes у беременной макаки-резус ( Macaca mulatta ). Comp Med 62: 443-447, 2012. PMCID: PMC3472610, PMID 23114049
.Луи С., Моррисси Б., Кеньон Н., Альбертсон Т. и Авдалович М. Критически больные астматики — из отделения интенсивной терапии до выписки. Clin Rev Allergy Immunol 43: 30-44, 2012. PMID 21573915
Malouli D, Nakayasu ES, Viswanathan K, Camp DG, Chang WLW, Barry PA, Smith RD и Fruh K. Повторная оценка кодирующего потенциала и протеомный анализ штамма 68-1 цитомегаловируса резуса, полученного из ВАС.J Virol 86: 8959-73, 2012. PMCID: PMC3416160, PMID 22718821
Маноли Д.С., Субраманьям Д., Кэри С., Судин Е., Ван Вестерхайзен Дж. А., Бейлз К. Л., Блеллох Р. и Шах Н. М.. Получение индуцированных плюрипотентных стволовых клеток из степной полевки. PLoS One 7: e38119, 2012. PMCID: PMC3365000, PMID 22675440
McConnell DS, Stanczyk FZ, Sowers MR, Randolph JFJ и Lasley BL. Специфические для стадии менопаузального перехода изменения в циркулирующих андрогенах надпочечников. Менопауза 19: 658-663, 9000. PMCID: PMC3366025, PMID 22415570
McDonnel SJ, Sparger EE, Luciw PA и Murphy BG.Фармакологическая реактивация латентного вируса иммунодефицита кошек ex vivo в периферических CD4 + Т-лимфоцитах. Virus Res 170: 174-179, 2012. PMCID: PMC3513637, PMID 23073179
.McDonnel SJ, Sparger EE, Luciw PA и Murphy BG. Транскрипционная регуляция латентного вируса иммунодефицита кошек в периферических CD4 + Т-лимфоцитах. Вирусы 4: 878-888, 2012. PMCID: PMC3386631, PMID 22754653
.McDonnell WF, Stewart PW, Smith MV, Kim CS и Schelegle ES. Прогнозирование функции легких у населения, подвергающегося воздействию озона в широком диапазоне.Inhal Toxicol 24: 619-633, 2012. PMID 228
.Montiel NA, Todd PA, Yee J и Lerche NW. Влияние инфекции бета-ретровируса обезьян серотипа 1 (SRV1) на дифференцировку гематопоэтических клеток-предшественников (CD34 +), происходящих из костного мозга макак-резусов ( Macaca mulatta ). Comp Med 62: 61-68, 2012. PMCID: PMC3276394, PMID 22330653
.Мур Б.Д., Хайд Д., Миллер Л., Вонг Е., Фрелингер Дж. И Шелегл Е.С. Аллерген и озон усиливают вызванное серотонином увеличение сокращения гладких мышц дыхательных путей на модели детской астмы.Дыхание 83: 529-542, 2012. PMID 22507883
Moran FM, Chen J, Gee NA, Lohstroh PN и Lasley BL. Уровни дегидроэпиандростерона сульфата отражают выработку эндогенного лютеинизирующего гормона и реакцию на провокацию хорионическим гонадотропином человека у пожилых самок макак ( Macaca fascicularis, ). Менопауза 20: 329-35, 2012. PMCID3546135, PMID 23435031
Mtango NR, Sutovsky M, VandeVoort CA, Latham KE и Sutovsky P. Существенная роль убиквитиновых C-концевых гидролаз UCHL1 и UCHL3 в созревании ооцитов млекопитающих.J Cell Physiol 227: 2022-2029, 2012. PMID 21751213
Мерфи С.Р., Шелегл Е.С., Эдвардс ПК, Миллер Л.А., Хайд Д.М. и Ван Винкль Л.С. Послеродовой анамнез и дыхательные пути. Am J Respir Cell Mol Biol 47: 815-823, 2012. PMCID: PMC3547096, PMID 22962062
Ng TSC, Bading JR, Park R, Sohi H, Procissi D, Colcher D, Conti PS, Cherry SR, Raubitschek AA и Jacobs RE. Количественная одновременная ПЭТ / МРТ для внутриопухолевой визуализации с помощью ПЭТ-сканера, совместимого с МРТ. Журнал Nucl Med 53: 1102-1109, 2012.PMCID: PMC3552656, PMID 22661534
Nordahl CW, Scholz R, Yang X, Buonocore MH, Simon T, Rogers S и Amaral DG. Повышенная скорость роста миндалины у детей в возрасте от 2 до 4 лет с расстройствами аутистического спектра: продольное исследование. Arch Gen Psychiatry 69: 53-61, 2012. PMCID: PMC3632313, PMID 22213789
Nout Y, Rosenzweig E, Brock J, Strand S, Moseanko R, Hawbecker S, Zdunowski S, Nielson J, Roy R, Courtine G, Ferguson A, Edgerton VR, Beattie M, Bresnahan J и Tuszynski M.Животные модели неврологических расстройств: нечеловеческая модель повреждения спинного мозга приматов. Neurotherapeutics 9: 380-392, 2012. PMCID: PMC3337011, PMID 22427157
Ноут Ю.С., Фергюсон А.Р., Стрэнд С.К., Мосенко Р., Хавбекер С., Здуновски С., Нильсон Дж. Л., Рой Р. Р., Чжун Г., Розенцвейг Е. С., Брок Дж. Х., Куртин Г., Эджертон В. Р., Тушинский М. Н., Битти М. С. и Бреснахан Дж. С.. Методы функциональной оценки после гемисекции спинного мозга C7 у макаки резус. Neurorehabil Neural Repair 26: 556-569, 2012. PMCID: PMC3468651, PMID 22331214
.Ohm DT, Bloss EB, Janssen WG, Dietz KC, Wadsworth S, Lou W, Gee NA, Lasley BL, Rapp PR и Morrison JH.Клинически значимые гормональные препараты не вызывают спиногенез в префронтальной коре старых самок макак-резусов. J Neurosci 32: 11700-11705, 2012. PMCID: PMC3657730, PMID 22915112
Panizzon MS, Hauger RL, Eaves LJ, Chen CH, Dale AM, Eyler LT, Fischl B, Fennema-Notestine C, Franz CE, Grant MD, Jacobson KC, Jak AJ, Lyons MJ, Mendoza SP, Neale MC, Prom- Wormley E, Seidman LJ, Tsuang MT, Xian H и Kremen WS. Генетическое влияние на объем гиппокампа различается в зависимости от уровня тестостерона у мужчин среднего возраста.Neuroimage 59: 1123-1131, 2012. PMCID: PMC3230702, PMID 21983185
Perlman JE, Bloomsmith MA, Whittaker MA, McMillan JL, Minier DE, McCowan B. Разработка и реализация программы дрессировки животных с положительным подкреплением на большом предприятии. Прикладная наука о поведении животных (специальный выпуск) 137: 114-126 2012. PMCID: PMC2679662
Пинкертон К.Э., Ром В.Н., Акпинар-Эльчи М., Бальмес-младший, Байрам Х., Брандли О., Холлингсворт Д.В., Кинни П.Л., Марголис Г.Г., Мартин В.Дж., Сассер Э.Н., Смит К.Р. и Такаро Т.К.Официальный отчет семинара Американского торакального общества: изменение климата и здоровье человека. Proc Am Thorac Soc 9: 3-8, 2012. PMID 22421581
Plopper CG, Joad JP, Miller LA, Schelegle ES, Fanucchi MV, Van Winkle LS, Tyler NK, Avdalovic MV, Evans MJ, Lasley WL, Buckpitt AR, Pinkerton KE, Tarkington BK, Davis S, Nishio SJ, Gershwin LJ, Wu R и Hyde DM. Эффекты легких от ингаляционных кортикостероидов в модели детской астмы на макаках-резусах. Clin Exp Allergy 42: 1104-1118, 2012. PMCID: PMC3913647, PMID 22702509
.Пламмер Л. Е., Хэм В., Климан М. Дж., Векслер А. и Пинкертон К. Э.Влияние сезона и местоположения на реакцию легких на взвешенные в воздухе твердые частицы в долине Сан-Хоакин в Калифорнии. J Toxicol Environ Health A 75: 253-271, 2012. PMID 22409489
Polage CR, Chin DL, Leslie JL, Tang J, Cohen SH и Solnick JV. Результаты у пациентов, тестированных на токсинов Clostridium difficile . Диагностика Microbiol Infect Dis 74: 369-373, 2012. PMCID: PMC3496840, PMID 23009731
Polage CR, Solnick JV и Cohen SH. Нозокомиальная диарея: оценка и лечение причин, отличных от Clostridium difficile .Clin Infect Dis 55: 982-92012. PMCID: PMC3657522, PMID 22700831
Пун Дж. К., Дальбом М. Л., Моисей В. В., Балакришнан К., Ван В., Черри С. Р. и Бадави Р. Д.. Оптимальные конфигурации сканера ПЭТ всего тела для различных объемов сцинтиллятора LSO: исследование моделирования. Phys Med Biol 57: 4077-4094, 2012. PMCID: PMC3786676, PMID 22678106
.Presicce P SJ, Miller CJ, Shacklett BL и Chougnet CA. Миелоидные дендритные клетки, выделенные из тканей инфицированных SIV макак-резус, способствуют индукции регуляторных Т-клеток.AIDS 26: 263-273, 2012. PMCID: PMC3666583, PMID 22095196
.Куреши Х., Ма З. М., Хуанг Й., Ходж Дж., Томас М. А., ДиПаскуале Дж., Де Сильва В., Фриттс Л., Бетт А. Дж., Казимиро Д. Р., Шивер Д. В., Роберт-Гурофф М., Робертсон М. Н., Макчесни М. Б., Гилберт П. Б. и Миллер CJ. Воздействие низких доз полового члена SIVmac251 на макак-резус, инфицированных аденовирусом 5, затем иммунизированных дефектной по репликации вакциной gag / pol / nef SIV на основе Ad5, повторяет результаты этапа IIb испытания аналогичной вакцины против ВИЧ-1. J Virol 86: 2239-2250, 2012.PMCID: PMC3302390, PMID 22156519
Ragen BJ, Mendoza SP, Mason WA и Bales KL. Различия в социальных связях обезьяны тити ( Callicebus cupreus ) влияют на возбуждение, привязанность и реакцию на вознаграждение. Am J Primatol 74: 758-69, 2012. PMID 22549396
Ронкали Э., Фиппс Дж. Э., Марку Л. и Черри С. Р.. Методы распознавания и классификации формы импульса для непрерывной глубины взаимодействия, кодирующей детекторы ПЭТ. Phys Med Biol 57: 6571-6585, 2012. PMCID: PMC3482627, PMID 23010690
Rothaeusler K, Ma Z-M, Qureshi H, Carroll TD, Rourke T., McChesney MB и Miller CJ.Противовирусные антитела и Т-клетки присутствуют в крайней плоти инфицированных SIV макак-резус. J Virol 86: 7098-7106, 2012. PMCID: PMC3416333, PMID 22532691
Schelegle ES, Adams WC, Walby WF и Marion MS. Моделирование кинетики реакции на воздействие озона на отдельных субъектов. Inhal Toxicol 24: 401-415, 2012. PMID 22642289
.Schelegle ES и Walby WF. Афференты блуждающего нерва способствуют усилению реакции дыхательных путей после воздействия озона и аллергенов. Respir Physiol Neurobiol 181: 277-285, 2012.PMCID: PMC3366056, PMID 22525484
Schmitz JE, Ma Z-M, Hagan EA, Wilks AB, Furr KL, Linde CH, Zahn RC, Brenchley JM, Miller CJ и Permar SR. Память CD4 + Т-лимфоциты в желудочно-кишечном тракте являются основным источником клеточно-ассоциированного вируса обезьяньего иммунодефицита при хронической непатогенной инфекции африканских зеленых мартышек. J Virol 86: 11380-11385, 2012. PMCID: PMC3457182, PMID 22896600
.Шулер Р., Смит Д.Е., Кумарагурупаран Г., Червенак А., Льюис А.Д., Хайд Д.М. и Кессельман К.Гибкая, открытая, децентрализованная система для сетей цифровых патологий. Stud Health Technol Inform 175: 29-38, 2012. PMCID: PMC3966426, PMID 22941985
Шунтер М., Чу Х., Хейс Т.Л., МакКоннелл Д., Кроуфорд С.С., Люсиу П.А., Бенгмарк С., Асмут Д.М., Браун Дж., Бевинс С.Л., Шаклетт Б.Л. и Критчфилд Дж. У. Рандомизированное пилотное испытание синбиотической пищевой добавки при хронической инфекции ВИЧ-1. BMC Complement Altern Med 12: 84, 2012. PMCID: PMC3414771, PMID 22747752
Shelley WC, Huang L, Criters PJ, Zeng P, Prater D, Ingram DA, Tarantal AF и Yoder MC.Изменения частоты и in vivo сосудообразующей способности макак-резусов циркулируют эндотелиальные колониеобразующие клетки на протяжении всей жизни (от рождения до пожилого возраста). Pediatr Res 71: 156-161, 2012. PMCID: PMC3358134, PMID 22258126
.Spear G, Rothaeulser K, Fritts L, Gillevet PM и Miller CJ. У содержащихся в неволе макак-резус цервиковагинальное воспаление является обычным явлением, но не связано со стабильным полимикробным микробиомом. PLoS One 7: e52992, 2012. PMCID: PMC3532444, PMID 23285244
Stoub T, Barnes CA, Shah RC, Stebbins GT, Ferrari C и deToledo-Morrell L.Возрастные изменения мезиальной височной доли: область белого вещества парагиппокампа. Neurobiol Aging 33: 1168-1176, 2012. PMCID: PMC3158300, PMID 21459484
.Сумигама С. и Мейерс С. Скорость охлаждения влияет на выживаемость спермы макаки-резус. J Med Primatol 41: 278-283, 2012. PMCID PMID 22747992
Саммерс Л., Клингерман К. Дж. И Янг X. Валидация системы оценки состояния тела макак-резус ( Macaca mulatta ): оценка состава тела с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.J Am Assoc Lab Anim Sci 51: 88-93, 2012. PMCID: PMC3276972, PMID 22330874
Та Л.Х., Хансен Л.М., Саузе В.Е., Шива О., Миллштайн А., Оттеманн К.М., Кастильо А.Р. и Сольник СП. Консервативная организация транскрипционных единиц острова патогенности cag среди штаммов Helicobacter pylori . Front Cell Infect Microbiol 2, 2012. PMCID: PMC3417554, PMID 22919637
.Tam S, Maksaereekul S, Hyde DM, Godinez I и Beaman BL. IL-17 и Т-лимфоциты гаммадельта играют решающую роль в врожденном иммунитете против Nocardia asteroides GUH-2.Заражают микробы. 14: 1133-1143, 2012. PMCID: PMC3483469, PMID 22634423
.Танака Т и Кэнфилд ДР. Внутричерепная менингиома с офтальмоплегией у макаки резус ( Macaca mulatta ). Comp Med 62: 439-442, 2012. PMCID: PMC3472609, PMID 23114048
.Тарантал А.Ф., Джаннони Ф., Ли С.К., Уэрли Дж., Сумиёши Т., Мартинес М., Кал К.А., Элашофф Д., Луи С.Г. и Кон Д.Б. Немиелоаблативный режим кондиционирования для увеличения приживления генно-модифицированных гемопоэтических стволовых клеток у молодых макак-резусов.Mol Ther 20: 1033-1045, 2012. PMCID: PMC3345994, PMID 22294147
Tarantal AF, Lee CC, Batchelder CA, Christensen JE, Prater D и Cherry SR. Радиоактивная метка и in vivo. визуализация трансплантированных клонов почек, дифференцированных от эмбриональных стволовых клеток человека у плодов макак-резусов. Mol Imaging Biol 14: 197-204, 2012. PMID 21479709
Тарантал А.Ф. и Скарлатос С.И. Центр переноса генов эмбриона обезьяны при болезнях сердца, легких и крови: ресурс NHLBI для сообщества генной терапии.Hum Gene Ther 23: 1130-1135, 2012. PMCID: PMC3498881, PMID 22974119
Tharp AP, Maffini MV, Hunt PA, VandeVoort CA, Sonnenschein C и Soto AM. Бисфенол А изменяет развитие молочной железы макаки-резуса. Proc Natl Acad Sci U S A 109: 8190-8195, 2012. PMCID: PMC3361442, PMID 22566636
Трнка П., Хиатт М.Дж., Тарантал А.Ф. и Матселл Д.Г. Врожденная обструкция мочевыводящих путей: определение маркеров повреждения почек. Pediatr Res 72: 446-454, 2012. PMID 223
.Ван Ромпей К.К.Использование нечеловеческих моделей ВИЧ-инфекции приматов для оценки противовирусных стратегий. AIDS Res Hum Retroviruses 28 (1): 16-35, 2012. PMID 21
1Ван Ромпей К.К. и Джаяшанкар К. Животные модели передачи ВИЧ при грудном вскармливании и педиатрической ВИЧ-инфекции. Adv Exp Med Biol 743: 89-108, 2012. PMID 22454344
Ван Ромпей К.К., Тротт К., Джаяшанкар К., Генг Й., Лабранш К., Джонсон Дж., Ландуччи Дж., Липскомб Дж., Тарара Р., Кэнфилд Д., Хенеин В., Фортал Д., Монтефиори Д. и Абель К.Продолжительное лечение тенофовиром макак, инфицированных мутантами обратной транскриптазы K65R SIV, приводит к развитию противовирусных иммунных ответов, которые контролируют репликацию вируса после отмены лекарственного средства. Ретровирология 9: 57, 2012. PMCID: PMC3419085, PMID 22805180
Ван Ромпей К.КА., Бабусис Д., Эбботт З., Гэн Й., Джаяшанкар К., Джонсон Дж. А., Липскомб Дж., Хенеин В., Абель К. и Рэй А.С. По сравнению с подкожным тенофовиром, пероральное введение тенофовира дизопроксил фумарата предпочтительно концентрирует лекарство в лимфоидных клетках, ассоциированных с кишечником, у макак, инфицированных вирусом иммунодефицита обезьян.Антимикробные агенты Chemother 56: 4980-4984, 2012. PMCID: PMC3421865, PMID 22777046
Vandeleest JJ, Mendoza SP и Capitanio JP. Время рождения и отношения между матерью и младенцем предсказывают вариации в поведении и физиологии младенца. Dev Psychobiol 55: 829-3, 2012. PMCID: PMC3979463, PMID 22886319
.VandeVoort C и Tollner T. Эффективность лечения ультразвуком в качестве обратимого контрацептива самцов у макак-резусов. Репрод Биол Эндокринол 10: 81, 2012. PMCID: PMC3447693, PMID 22971106
Walhovd KB, Fjell AM, Brown TT, Kuperman JM, Chung Y, Hagler DJ, Roddey JC, Erhart M, McCabe C, Akshoomoff N, Amaral DG, Bloss CS, Libiger O, Schork NJ, Darst BF, Casey BJ, Chang Л., Эрнст Т.М., Фрейзер Дж., Груен Дж. Р., Кауфманн В. Е., Мюррей С. С., ван Зейл П., Мостофски С. и Дейл А. М..Долгосрочное влияние нормальных вариаций неонатальных характеристик на развитие человеческого мозга. Proc Natl Acad Sci USA 109: 20089-20094, 2012. PMCID: PMC3523836, PMID 23169628
Ван Г и Ци Дж. Оптимизационный алгоритм передачи для нелинейной параметрической реконструкции изображения из динамических данных ПЭТ. IEEE Trans Med Imaging 31: 1977-1988, 2012. PMCID: PMC398441, PMID 22893380
Wang G и Qi J. Поправили реконструкцию изображения ПЭТ с использованием исправлений регуляризации с сохранением краев.IEEE Trans Med Imaging 31: 2194-2204, 2012. PMCID: PMC398442, PMID 22875244
Weinstein TA и Capitanio JP. Продольная стабильность дружеских отношений у макак-резусов ( Macaca mulatta ): эффекты на индивидуальном уровне и на уровне отношений. J Comp Psychol 126: 97-108, 2012. PMCID: PMC3592481, PMID 22352887
Wongtrakool C, Wang N, Hyde DM, Roman J и Spindel ER. Пренатальное воздействие никотина изменяет функцию легких и геометрию дыхательных путей через никотиновые рецепторы α7. Am J Respir Cell Mol Biol 46: 695-702, 2012.PMCID: PMC3359906, PMID 22246862
Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.
Настройка вашего браузера для приема файлов cookie
Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:
- В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
- Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
- Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
- Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
- Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.
Почему этому сайту требуются файлы cookie?
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.
Что сохраняется в файле cookie?
Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.
Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.
