5. Выводы

Емкость металлических полупроводниковых структур с высоким значением -κ демонстрирует сложное поведение в зависимости от напряжения и частоты. На основании наших исследований структур металла (Al, Au, W) –Ta ₂ O ₅ / SiO ₂ –Si, описанных, а также на опыте различных других металлических полупроводниковых структур с высоким содержанием -κ Мы обнаружили, что последовательный режим измерения CR более удобен для характеристики таких структур, чем обычно используемый параллельный режим.Наблюдается сильная частотная зависимость, не связанная с реальными изменениями диэлектрической проницаемости слоев. Очень высокая кажущаяся емкость на низких частотах связана с утечкой в ​​слое Ta ₂ O ₅ . Мы обнаружили, что вышеуказанное наблюдение в основном связано с различными механизмами утечки тока в двух разных слоях диэлектрической стопки. Эффект сильно зависит от приложенного напряжения, поскольку токи утечки быстро растут с приложенными электрическими полями в слоях.Кроме того, на низких частотах на измеренное значение емкости влияют переходные токи различного происхождения.

Из измерений емкости извлекаются несколько параметров структур: емкость в накоплении, эффективная диэлектрическая проницаемость, заряды оксидов и плотности состояний границы раздела. Извлечение параметров исследуемых структур стандартными методами без надлежащей модификации в случае высоких сумм -κ / межфазных слоев может привести к существенным ошибкам, которые во многих случаях могут сделать результаты непригодными для использования или ввести в заблуждение.Здесь описанные эффекты, как и эффекты, обнаруженные другими авторами для наноразмерных и сверхтонких диэлектрических слоев, должны быть использованы при анализе. Применимость всех стандартных методов должна быть пересмотрена с учетом этих новых эффектов. В этой работе представлены некоторые из наиболее важных остановок.

Конфликты интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Частотно-зависимые отклики нейронных моделей на колебательные входы в зависимости от тока и напряжения

Abstract

Генерация потенциала действия в нейронах зависит от порогового значения мембранного потенциала и, следовательно, от того, как подпороговые входы влияют на это напряжение.В колебательных сетях, например, было показано, что многие типы нейронов вызывают резонанс мембранного потенциала ( В, _, , ): максимальный подпороговый отклик на ненулевой частоте. Резонанс обычно измеряется путем записи В, _{, m,} , , в ответ на синусоидальный ток ( I _{, приложение} ), приложенный на разных частотах (f), экспериментальная установка, известная как токовые клещи (I-clamp). Однако в нескольких недавних исследованиях используется метод фиксации напряжения (V-clamp) для управления В _м с синусоидальным входом на разных частотах ( В, _{приложение} ( f )) и измерения общего мембранного тока. ( I _м ).Эти два метода подчиняются системам дифференциальных уравнений разной размерности и, в то время как I-зажим обеспечивает меру электрического импеданса ( Z ( f ) = V _м ( f ) / I _app ( f )), V-образный зажим измеряет проводимость ( Y ( f ) = I _м ( f ) / V _app ( f )). Мы анализируем взаимосвязь между этими двумя методами измерения.Показано, что, несмотря на разную размерность, в линейных системах две меры эквивалентны: Z = Y ⁻¹ . Однако нейроны нелинейной модели производят разные значения для Z и Y ^-1 . В частности, нелинейности в уравнении напряжения приводят к гораздо большей разнице между этими двумя величинами, чем в уравнениях переменных восстановления, которые описывают кинетику активации и деактивации. Нейроны по своей природе нелинейны, и, в частности, с ионными токами, которые усиливают резонанс, метод фиксации напряжения сильно недооценивает реакцию фиксации тока.Мы демонстрируем это различие экспериментально, используя нейроны PD в стоматогастральном ганглии краба. Эти результаты поучительны для исследователей, изучающих клеточные механизмы нейрональных колебаний.

1 Введение

Методы записи зажимов напряжения и тока широко используются в электрофизиологических экспериментах для изучения свойств ионных токов, выражаемых в нейронах, и их функционального влияния на формирование подпороговой и пиковой активности [1–4].Эксперименты с зажимом напряжения (V-фиксатором) состоят из измерения тока, необходимого для поддержания напряжения на выбранном уровне, и включают в себя усилитель обратной связи. Напротив, эксперименты с токовыми зажимами (I-фиксаторами) состоят в контроле интенсивности приложенного тока и измерении результирующих изменений напряжения и не требуют петли обратной связи. Когда подаваемый ток равен нулю, I-зажим просто включает запись внутриклеточной активности напряжения нейронов. Эксперименты с I- и V-зажимом являются дополнительными инструментами для исследования различных аспектов нейрональной динамики.Например, V-образный зажим используется для характеристики кривых активации / инактивации и постоянных времени напряженно-зависимых ионных токов, в то время как I-фиксатор используется для исследования динамических свойств нейронов, таких как соотношение частота-ток, провалы, проявляемые гиперполяризацией и постингибиторный отскок.

С точки зрения динамики, основное различие между I-образным и V-образным зажимом заключается в уменьшении размерности V-зажима из-за исключения производной по времени В , связанной с емкостным током.В результате реакции V-образного зажима обычно менее сложны, чем ответы I-зажима. Например, для любого постоянного значения В динамика активации и деактивации ионного тока обычно является линейной и одномерной и, следовательно, разрешима в явном виде. Однако спонтанные действия, такие как всплески и подпороговые колебания напряжения, которые зависят от нелинейных механизмов, наблюдаются только в I-образном зажиме.

Несмотря на меньшую сложность V-образного зажима по сравнению с I-образным зажимом, оба подхода использовались для исследования подпорогового (мембранного потенциала) резонанса, описания предпочтительных частотных откликов нейронов на колебательные сигналы [5–54].Наличие определенных типов нелинейностей во взаимодействии ионных токов (уравнение баланса токов) приводит к нелинейному усилению отклика напряжения на синусоидальные входные сигналы по мере увеличения входной амплитуды в I-фиксаторе [55–57]. Эти нелинейные усиления должны отличаться в V-образных зажимах, что приводит к отличным резонансным свойствам по сравнению с теми, которые измеряются в I-образных зажимах. Однако для некоторых типов нейронов оба подхода показали сходные результаты [22].

Наша цель — сравнить ответы нейронов с I-образным и V-образным зажимом на колебательные сигналы, чтобы прояснить условия, в которых эти два метода дают схожие или разные результаты.Мы используем различные модели нейронов, от линеаризованных моделей на основе проводимости до моделей с квадратичной нелинейностью в уравнении напряжения, отражающих взаимодействие между резонансными токами (например, I _h и медленный калиевый ток I _M ) и усиливающих токов (например, постоянного натриевого тока I _Nap ) [56–58].

2 Методы

2.1 Модели

2.1.1 Линеаризованные модели на основе проводимости

Мы используем линеаризованные модели на основе проводимости вида где v (мВ) — напряжение (с потенциалом покоя, переведенным в 0), t — время (мс), g _L и g — линеаризованные проводимости (мСм / см ² ), C — емкость ( μ Ф / см ² ), τ — линеаризованная постоянная времени (мс) и I — ток, зависящий от времени ( μ A / cm ² ).Единицы w — мВ из-за процедуры линеаризации, используемой для получения уравнений. (1) — (2) из ​​основанных на проводимости моделей типа Ходжкина-Хаксли [2]. За подробностями отсылаем читателя к [6, 59].

2.1.3 Карикатурные полулинейные модели

Как правило, эти модели имеют вид

Для F и G мы используем полусигмоидальные нелинейности вида

Функция H _X ( v ) ( X = v, w ) является непрерывно дифференцируемой и полулинейной, с сигмоидной нелинейностью v ≥ 0, в то время как она линейна для v <0.Такие функции позволяют исследовать влияние несимметричных нелинейностей на реакцию модели на внешние воздействия как простые деформации линейных нулевых линий. Как мы обсудим позже, они локально представляют нелинейности, возникающие в моделях нейронов в режиме подпорогового напряжения.

Для F ( v ) = G ( v ) = v , система (5) — (6) сводится к линейной системе (1) — (2). Мы называем эти модели LIN. Мы называем модели с нелинейностью в первом уравнении ( F ( v ) = H _v ( v ) и G ( v ) = v ) как SIG- v и тем, которые имеют нелинейность во втором уравнении ( F ( v ) = v и G ( v ) = H _w ( v )) как SIG-w .Линеаризация моделей SIG-v и SIG-w дает модели LIN с одинаковыми значениями параметров. В отличие от более реалистичных квадратичных моделей, обсуждаемых ниже, модели SIG-v и SIG-w не включают механизм возникновения пиков и, следовательно, допускают более высокие входные амплитуды, чем для квадратичных моделей.

2.1.4 Квадратичные модели на основе проводимости

Мы будем использовать квадратичные модели вида где a, α, ϵ и λ — постоянные параметры. Эти модели могут быть получены из моделей на основе проводимости с нелинейностями параболического типа в уравнении напряжения с использованием так называемой процедуры квадратизации, описанной в [56, 60] (см. Также [61]).Примеры этих моделей включают взаимодействие между I _Nap и I _h или I _M [56]. Единицы измерения переменных и параметров в ур. (8) — (9) равны [ v ] = мВ, [ w ] = мВ / мс, [ ϵ ] = 1 / мс, [ a ] = 1 / (мс мВ), [ α ] = 1 / мс, [λ] = мВ / мс и [ I ] = мВ / мс.

Обратите внимание, что уравнения. (3) — (4) можно рассматривать как частный случай уравнений. (5) — (6) и включаются в квадратичную формулировку (8) — (9) после соответствующей замены переменных.

2.1.5 Колебательные входы: зажимы тока (I-) и напряжения (V-)

В состояниях зажима тока и напряжения мы используем входы синусоидального тока и напряжения в форме соответственно, с где f — входная частота (Гц). В дальнейшем мы будем называть соответствующие эксперименты I-образным и V-образным зажимом соответственно.

Для входных токов I _в ( t ) выход составляет V ( t ), вычисленный как результат соответствующей системы дифференциальных уравнений.Для входов напряжения В _в ( t ) выход составляет I ( t ), вычисленный путем сложения всех других членов в первом уравнении (включая член dv / dt ) после правильная перестановка и использование переменной w, вычисленной с использованием оставшегося дифференциального уравнения.

2.2 Отклик напряжения и тока на синусоидальные входы

2.2.1 I-зажим: профили импеданса (

Отклик напряжения В _out ( t; f ) нейрона на входы осциллирующего тока I _в ( t ) захватывается импедансом нейрона, определяемым как частное между преобразованиями Фурье В _из и I _в :

Импеданс — это комплексное число с амплитудой Z ( f ) и фазой Φ ( f ).Мы называем амплитуду импеданса Z ( f ) просто импедансом, а графики Z ( f ) и Φ ( f ) соответственно — профилями импеданса и фазы.

Для линейных систем, принимающих входы синусоидального тока I _в ( t ) как в ур. (10), где Φ ( f ) — фазовый сдвиг между I _в и В _из , и

Линейные системы обнаруживают резонанс, если Z ( f ) достигает пика на некоторой ненулевой (резонансной) частоте f _{Z, res} (рис.1-a1) и фазонанса, если Φ ( f ) обращается в нуль на ненулевой (фазонансной) частоте f _{Z, phas} (рис. 1-a2). Для нелинейных систем или линейных систем с несинусоидальными входами уравнение. (11) больше не дает подходящего определения импеданса. Здесь мы используем следующее определение где В _макс. ( f ) и В _мин. ( f ) — это максимум и минимум установившейся колебательной характеристики напряжения В _out ( f ) для каждого значение f.Для линейных систем, принимающих синусоидальные входы, уравнение. (12) эквивалентно ур. (11). Уравнение (12) расширяет концепцию линейного импеданса при определенных предположениях (входная и выходная частоты совпадают, а выходная амплитуда одинакова по циклам для данного входа с постоянной амплитудой), которым удовлетворяют системы, которые мы используем в этой статье. Тогда резонансная частота f _{Z, res} является пиковой частотой Z ( f ) в уравнении. (12). Подобно линейному случаю, фаза вычисляется как расстояние между пиками выхода и входа, нормализованное по периоду.Мы называем кривые V _max ( f ) и V _min ( f ) верхней и нижней Z -оболочками соответственно (рис. 1-a3).

(a1) Амплитуда импеданса ( Z ) или просто импеданс. Z -резонансная частота f _{Z, res} — это входная частота f , при которой полное сопротивление Z ( f ) достигает своего максимального значения Z _max .Амплитуда резонанса Z Q _z = Z _max — Z (0) измеряет мощность резонанса Z . (b1) Амплитуда проводимости ( Y ) или, проще говоря, проводимость. Y-резонансная частота f _{Y, res} — это входная частота f , при которой полная проводимость Y ( f ) достигает своего минимума Y _min . Амплитуда резонанса Y Q _Y = Y _мин — Y (0) измеряет мощность резонанса Y . (a2) Фаза полного сопротивления (Φ) или, проще говоря, Z-фаза. Z — фазовая резонансная частота f _{Z, phas} — фазовая частота перехода через нуль. (b2) Фаза адмиттанса () или просто Y-фаза. Y — фазовая резонансная частота f _{Y, phas} — фазовая частота перехода через нуль. (a3) ​​ V-конверт. Верхняя ( В, _{, макс.} ) и нижняя ( В, _{, мин.} ) огибающие соответствуют максимумам и минимумам характеристики напряжения для каждой входной частоты. (б3) И-конверт. Верхняя ( I _макс ) и нижняя ( I _мин ) огибающие соответствуют максимумам и минимумам отклика по току для каждой входной частоты.

2.2.2 V-зажим: профили проводимости (

Отклик напряжения I _out ( t; f ) нейрона на входы колебательного напряжения V _in ( t ) захватывается проводимостью нейрона, определяемой как частное между преобразованиями Фурье I _из и V _в :

Как и импеданс, адмиттанс также является комплексным числом с амплитудой Y ( f ) и фазой Φ ( f ).Как и раньше, мы будем называть Y ( f ) просто проводимостью, а графики Y ( f ) и Φ ( f ) — профилями проводимости и фазы соответственно.

Для линейных систем, принимающих входы синусоидального тока В _в ( т ) формы (10), где Φ ( f ) — разность фаз между V _в и I _out , и

Линейные системы обнаруживают резонанс, если Y ( f ) имеет впадину на некоторой ненулевой (резонансной) частоте f _{Y, res} (рис.1-b1) и фазонанса, если Φ обращается в нуль на ненулевой (фазонансной) частоте f _{Y, phas} (рис. 1-b2). Как и в случае импеданса, для нелинейных систем мы используем следующее определение где I _max ( f ) и I _min ( f ) — это максимум и минимум колебательного токового отклика I _out ( f ) для каждого значения f . Для линейных систем, принимающих синусоидальные входы, уравнение.(14) эквивалентно ур. (13). Резонансная частота f _{Y, res} — это частота, соответствующая минимуму Y в уравнении. (14). Как и в линейном случае, фаза вычисляется как расстояние между пиками выхода и входа, нормированное на период. Мы называем кривые I _max ( f ) и I _min ( f ) как верхнюю и нижнюю I-огибающие соответственно (рис. 1-b3).

2.2.3 Обратная полная проводимость (

В общем, полное сопротивление ( Z ) и полная проводимость ( Y ) являются взаимными величинами и могут быть эквивалентно использованы для характеристики отклика. системы на колебательные входы, независимо от того, используем ли мы I-образный или V-образный зажим. Здесь, чтобы избежать путаницы, мы используем Z строго для откликов напряжения на входы тока и Y строго для откликов тока на входы напряжения.Чтобы сравнить результаты для V-образного зажима и I-образного зажима, мы будем использовать обратную проводимость Y ^-1 и отрицательную фазу -Φ, измеренную в V-образном зажиме, как сопоставимые величины с Z и Φ. , измеряется в двутавровом зажиме. Мы называем соответствующие кривые как функцию входной частоты f профилями обратной проводимости ( Y ⁻¹ ) и отрицательной фазы (−Ψ).

2.3 Эксперименты

Взрослых самцов крабов ( Cancer borealis ) покупали на местных рынках морепродуктов и хранили в резервуарах, наполненных искусственной морской водой при 10-12 ° C, до использования.Перед вскрытием крабов помещали на лед на 20-30 минут для обезболивания. Рассечение было выполнено в соответствии со стандартными протоколами, как описано ранее [62]. STG был освобожден от оболочки, чтобы нейроны можно было пронзить. В ходе эксперимента препарат был перелит нормальным физиологическим раствором Cancer (11 мМ KCl, 440 мМ NaCl, 13 мМ CaCl ₂ · 2H ₂ O, 26 мМ MgCl ₂ · 6H ₂ O, 11,2 мМ основание Trizma, 5,1 мМ малеиновая кислота; pH 7,4-7,5) при 10-12 ° C.Нейрон PD был идентифицирован путем сопоставления его внутриклеточной активности с внеклеточными потенциалами действия на латеральном желудочке и двигательных нервах PD. Внутриклеточные записи выполнялись с использованием усилителей Axoclamp 2B (Molecular Devices) с двумя внутриклеточными электродами, один для регистрации мембранного напряжения, а второй для ввода тока. Внутриклеточные острые стеклянные электроды получали с использованием съемника для микропипеток FlamingBrown (P97; Sutter Instrument), а затем заполняли раствором электрода (0.6 M K ₂ SO ₄ и 0,02 M KCl; сопротивление электрода 15-30 МОм. Чтобы изучить реакцию нейрона PD в диапазоне частот, к пресинаптическому нейрону была применена функция chirp C ( t ). Эту функцию можно описать как: где B — базовая линия, A — амплитуда и S ( t ) — монотонно возрастающая функция, которая определяет охватываемый частотный диапазон. Когда функция чирпа была применена в зажиме напряжения, B = -45 мВ и A = 15 мВ.Чтобы получить больший набор выборок в нижнем частотном диапазоне, мы использовали логарифмическую функцию чирпа, установив S ( t ) равным: куда f ₀ (здесь 0,1 Гц) и f ₁ (здесь 4 Гц) — начальная и конечная частоты в диапазоне ЛЧМ-сигнала, а T — его общая длительность ЛЧМ-сигнала (здесь 100 с).

В экспериментах как с I-образным, так и с V-образным зажимом функции щебета применялись по крайней мере 3 раза в контрольном физиологическом растворе и 3 раза после нанесения 1 мкМ М проктолина в ванну (Bachem, США).Импеданс измерялся с помощью функции быстрого преобразования Фурье в MATLAB (MathWorks) как FFT ( V ( t ))) / FFT ( I ( t )). Кривые аппроксимации были построены с использованием рациональной функции с квадратным числителем и знаменателем.

3 Результаты

3.1 I-образные и V-образные зажимы по-разному реагируют на одни и те же постоянные входные данные

Из-за меньшей размерности системы в V-образных зажимах по сравнению с I-образными зажимами реакция I-зажима на Ожидается, что постоянные входы будут более сложными, чем его реакция V-образного зажима на аналогичный вход.Двухмерные линейные системы, такие как LIN: (1) — (2) в I-образном зажиме, могут отображать перерегулирование и затухающие колебания, которые отсутствуют в одномерных линейных системах, таких как (1) — (2) в V-образном зажиме (сравните синие кривые на рис. 2-б и 2-в1).

(a) Диаграммы фазовой плоскости (I-образный зажим) для моделей LIN (a1), SIG-v (a2) и SIG-w (a3) ​​для приложения I = 1. Траектории исходно расположен в фиксированной точке (0,0) для I _app = 0.Пунктирно-красная кривая на каждой панели соответствует нулевой линии v для приложения I = 1. (b) Кривые напряжения, соответствующие панелям a (токовые клещи). (c) Токовые кривые (зажим напряжения) для приложенного напряжения В _app = 1. На панели c2 начальные условия для переменной w были адаптированы так, чтобы начальный ток был равен нулю. Значения параметров: C = 1, г _L = 0.8, г _L = 1, τ ₁ = 10, V _{slp, v} = 1, v _{slp, w} = 1, I _app = 1 (панели a и b), и V _app = 1 (панель c)

На рис. 2-а и 2-б мы сравниваем отклики I-фиксатора моделей LIN, SIG-v и SIG-w на постоянные входные данные. Входные и общие значения параметров ( C, g _L , g, τ ) идентичны для всех трех моделей.Мы используем одинаковые значения v _{slp, v} и v _{slp, w} для моделей SIG-v и SIG-w соответственно. Используемые нами нелинейные нулевые линии v — (рис. 2-a2) и w- (рис. 2-a3) являются, соответственно, вогнутыми вверх для модели SIG-v (рис. 2-a2) и вогнутыми вниз для модели SIG-v. Модель SIG-w (рис. 2-а3). Этот тип изгиба нулевых линий v и w является локальным представителем типов нелинейностей, возникающих в нейронных моделях с учетом свойств (т.е.е., монотонность относительно v ) другого нульклина. Для монотонно возрастающих нулевых линий w (как на рис. 2-a2) сигмоидальный изгиб является первой стадией в генерации параболических v -нулевых кривых [58]. Использование одного и того же типа нелинейности для моделей SIG-v и SIG-w позволяет сравнивать динамические эффекты, создаваемые нелинейностями в двух нулевых линиях.

Мы определяем амплитуду отклика как максимальное значение v , достигаемое переходным решением, когда оно приближается к новому устойчивому состоянию, возникающему в результате постоянного входного сигнала.На диаграммах фазовой плоскости это определяется пересечением траектории и нулевой линии v . В I-зажиме модель SIG-v демонстрирует более сильное нелинейное усиление ответа, чем модель SIG-w или LIN (рис. 2-b). Как видно на диаграммах фазовой плоскости, из-за изгиба нулевой линии v траектория на панели a2 уходит дальше от фиксированной точки в направлении v , чем на панели a3 [55]. Эти различия становятся больше, когда нелинейности более выражены, т.е.е., для значений v _{slp, v} и v _{slp, w} (не показано).

Напротив, в ответах V-образных зажимов есть небольшая разница между моделями LIN, SIG-v и SIG-w (рис. 2-c). Динамика w-уравнения в моделях LIN и SIG-v идентична и F ( V _в ) < V _в для положительных значений V _в (уравнение 7 ). Следовательно, кривые I ( t ) параллельны и ниже для модели SIG-v, чем для модели LIN (синие и красные кривые на рис.2-c1). Динамика w-уравнения в моделях LIN и SIG-w различна, но в первом уравнении нет нелинейных эффектов. Поскольку G ( V _в ) < V _в для положительных значений V _в , фиксированная точка для модели LIN выше, чем для модели SIG-w (синяя и зеленые кривые на рис. 2-c1). Эти относительные отношения не изменяются, если начальные условия для w не равны среди трех моделей, но выбираются таким образом, чтобы соответствующие начальные значения I были равны (рис.2-c2).

3.2 I-образный зажим и V-образный зажим создают эквивалентные отклики для линейных систем, получающих один и тот же колебательный вход

Несмотря на различия в размерностях между протоколами I-зажима и V-зажима, для линейных систем и зависящих от времени входов в пределах достаточно большой, оба подхода дают одинаковый ответ, так что Z = Y ⁻¹ и Φ = −Ψ (рис. 3). Мы подробно демонстрируем это для трехмерных линейных систем и комплексной экспоненты в Приложении A и предоставляем аналитические решения для общих двумерных линейных систем и моделей на основе линеаризованной проводимости в Приложении C.Этот результат можно легко обобщить на многомерные линейные системы и другие типы зависящих от времени входных данных, используя их компоненты Фурье.

(a) Импеданс ( Z ) и проводимость ( Y ), удовлетворяющие Z = Y ^-1 (серая линия). (b) Z — и Y -фазы (Φ и Ψ соответственно), удовлетворяющие Φ = −Ψ (серая линия).Значения параметров: C = 1, г _L = 0,3, г _L = 2, τ ₁ = 60 и A _в = 1

Линейное установившееся состояние реакции на синусоидальный входной сигнал удовлетворяют трем свойствам: (i) входная и выходная частоты совпадают, (ii) профили входного и выходного сигнала пропорциональны и (iii) профили выходной огибающей для постоянных входных сигналов симметричны относительно точки равновесия, от которой они возмущены.Обратите внимание, что (i) подразумевает, что амплитуда отклика в установившемся режиме одинакова по циклам для каждой входной частоты.

С точки зрения характеристик I- и V-образных зажимов на синусоидальные входы, линейность означает, что профили Z ( Y ⁻¹ ) и Φ (Ψ) не зависят от входной амплитуды A _в , а также профили V и I -конверт, когда они нормализованы на A _в (см.рис.1). Зависимость любой из этих величин от A _в указывает на нелинейность. Из-за свойства симметрии огибающие напряжения и тока (а также профили Z и Y ^-1 ) являются избыточными для линейных систем [56].

Нелинейные модели, которые мы обсуждаем в следующих разделах, удовлетворяют (i), но не обязательно (ii) и (iii). В предыдущих работах [55, 56] мы показали, что для квадратичной модели (8) — (9) и кусочно-линейных моделей, которые учитывают нелинейности моделей SIG-v и SIG-w, увеличивая A _в в I-образном зажиме заставляет профиль импеданса увеличиваться по амплитуде для входных частот около резонансной частоты.Мы называем это явление нелинейным усилением отклика по напряжению. В следующих разделах мы исследуем, как нелинейности в этих моделях влияют на их реакцию на входные токи и напряжения, и какие сходства и различия возникают между I-зажимом и V-зажимом.

3.3 Слабонелинейные системы, принимающие колебательные входные сигналы: возникновение различий между I-образным зажимом и V-образным зажимом

Сначала мы рассмотрим слабые нелинейности, чтобы понять, чем отличаются нелинейные Z — и Y ⁻¹ — профили выходят из нижележащих линейных профилей.Воспользуемся слабонелинейными уравнениями (3) — (4), где предполагается малым ϵ , а параметры и. Для σ _v = σ _w = 0 или, альтернативно, ϵ = 0, экв. (3) — (4) сводятся к линейной модели, обсужденной в предыдущем разделе.

Далее мы предположим, что параметр емкости C пропорционально включен в параметры g _L , g, I и σ _v .Постоянная времени τ , напротив, не может быть масштабирована, и ее значение влияет на порядок величины нелинейного члена ϵσ _w v ² / τ в ур. 4. Если, то этот нелинейный член равен. Однако, если нелинейный член и, следовательно, по порядку, ур. 4 — линейный и медленный [55]. Наконец, если, то нелинейный член, но, в этом случае, другие члены в уравнении. 4, и поэтому отрицательная обратная связь из-за этого уравнения слишком быстрая, чтобы лежащая в основе линейная модель продемонстрировала резонанс.

Мы проводим регулярный анализ возмущений для системы (3) — (4) как в I-образном, так и в V-образном зажиме, и мы рассматриваем два сценария для каждого: (i) нелинейность только в v-уравнении ( σ _v = 1 и σ _w = 0) или (ii) нелинейность только в w -уравнении ( σ _v = 0 и σ _w = 1). Мы называем эти модели WEAK-v и WEAK-w соответственно.

Приближения ( ϵ = 0) в обоих случаях (I-образный зажим и V-образный зажим) представляют собой линейные системы, обсуждавшиеся в предыдущем разделе, для которых Z ( ω ) = Y ⁻¹ ( ω ) и Φ ( ω ) = −Ψ ( ω ).Мы показываем, что системы аппроксимации различны для I-образного и V-образного зажима. В частности, при всех прочих равных параметрах: (i) нелинейность в уравнении v (3) сильнее влияет на профили Z и Y ⁻¹ , чем такая же нелинейность в w -уравнение (4), и (ii) влияние нелинейности сильнее на профиле Z , чем на профиле Y ⁻¹ . В результате компоненты и, следовательно, общий импеданс и проводимость также различаются.

Результаты, представленные ниже для системы (3) — (4), основаны на результатах для общих 2D-систем со слабой нелинейностью, подробно представленных в Приложении D. В этом разделе мы часто ссылаемся на эти результаты и решения для общих 2D линейные системы, представленные в Приложении C.

3.3.2 Возникновение нелинейных эффектов в I-образном зажиме: нелинейные эффекты сильнее для модели WEAK-v, чем для модели WEAK-w

В порядке приближения,

Частотно-зависимый постоянный член K _I ( ω ) влияет на огибающую v (рис.4-a1) частотно-зависимым образом, но имеет самое большее незначительное влияние на Z , что связано с различием между верхней и нижней огибающими, а не с самими огибающими. (Обратите внимание, что разница между верхней и нижней огибающей при заказе равна нулю.) K _I ( ω ) зависит от τ только через зависимость Z ₀ ( ω ) на τ , так как явное появление члена τ компенсируется его появлением в знаменателе Δ в уравнении.(75). Следовательно, K _I ( ω ) оказывает влияние на v-огибающую даже при больших значениях τ .

Из (21) следует, что K _I ( ω ) положительно для модели WEAK-v и отрицательно для модели WEAK-w (рис. 4-a1). Если бы это был единственный член в поправке для v , нелинейные эффекты были бы усилены в модели WEAK-v и ослаблены в модели WEAK-w. Происхождение K _I ( ω ) является квадратичной формой нелинейности посредством тригонометрического преобразования квадратов синусоидальных функций в стандартные синусоидальные функции.Постоянные члены не обязательно будут присутствовать для других типов нелинейностей (например, кубической).

Эффекты Z ₁ ( ω ) труднее анализировать из-за его сложности. Поучительно изучить эффекты Z ₁ ( ω ) в пределе больших значений τ , где ур. (22) упрощено. Мы показываем в Приложении E.1, что A ₀ ( ω ) и B ₀ ( ω ) в ур.(18) — величины для достаточно больших значений τ . Следовательно, для достаточно больших τ члены, которые явно зависят от τ как в α ₁ ( ω ), так и в β ₁ ( ω ), равны, а остальные члены равны . В частности, слагаемые, включающие σ _w , являются. Это означает, что для достаточно больших τ нелинейность в модели WEAK-v может иметь относительно сильное влияние на импеданс и фазовые профили, в то время как нелинейность в модели WEAK-w может иметь гораздо более слабое влияние.Эта разница сохраняется для меньших значений τ вдали от предела (рис. 4-b1).

Важно отметить, что Z ₁ ( ω ) не является коррекцией профиля Z ( ω ). Эта поправка составляет Z ( ω ) — Z ₀ ( ω ), и на нее влияют не только K _I ( ω ) и Z ₁ ( ω ), но также из-за того, что синусоидальный член включает в себя частоты, вдвое большие, чем частота Z ₀ ( ω ), как и ожидалось из-за наличия квадратичных нелинейностей.Рис. 4-c1 показывает, что поправка к Z ( ω ) более выражена для модели WEAK-v, чем для модели WEAK-w, а нелинейное усиление Z ( ω ) достигает максимума в резонансная полоса частот.

Следует также отметить влияние присутствия в поправке на v . Для значений A _в <1 эффекты A _в будут ослаблены, в то время как для значений A _в > 1 они будут усилены.Этот эффект одинаков для обеих моделей.

3.3.4 Возникновение нелинейных эффектов в V-образном зажиме: нелинейные эффекты сильнее для модели WEAK-v, чем для модели WEAK-w.

В порядке приближения

Аналогично протоколу I-Clamp, обсужденному выше, термин K _V ( ω ) влияет на I-огибающую (рис. 4-a2) таким образом, что оказывает самое незначительное влияние на Y , но в отличие от протокола I-Clamp этот член не зависит ни от ω , ни от ρ .Что касается протокола I-Clamp, K _V возникает из-за квадратичной нелинейности и может отсутствовать в других типах нелинейностей.

Из (35) следует, что K _V отрицательно для модели WEAK-v и положительно для модели WEAK-w (рис. 4-a2). Если бы это был единственный член в поправке на I, нелинейные эффекты были бы усилены в модели WEAK-v и ослаблены в модели WEAK-w с точки зрения обратного импеданса Y ^-1 .Однако в Приложении E.2 показано, что при достаточно больших значениях и (в пределе τ → ∞ обе величины стремятся к нулю). Следовательно, для больших значений τ как C ₁ ( ω ), так и второй член в D ₁ ( ω ) пренебрежимо мал. Остающийся член в D ₁ ( ω ) равен σ _v A _в /2, который не зависит ни от τ , ни от ω .Как и в случае протокола I-Clamp, это означает, что в V-образном зажиме для достаточно больших значений τ нелинейность в модели WEAK-v может иметь относительно сильное влияние на профили проводимости и фазы, в то время как нелинейность в модель WEAK-w будет иметь гораздо более слабый эффект (рис. 4-b2).

На рис. 4-b3 мы показываем поправку к профилю Y ( ω ), на который влияет K _V ( ω ), Y ₁ ( ω ), а синусоидальный член включает частоты, вдвое превышающие частоту Y ₀ ( ω ).Эта поправка более выражена для модели WEAK-v, чем для модели WEAK-w.

3.4 Отклики I-зажима и V-зажима для моделей SIG-v и SIG-w

Здесь и в следующем разделе мы исследуем влияние нелинейностей модели на отклики I-зажима и V-зажима на колебательные входные сигналы. в моделях SIG-v и SIG-w (5) — (6), для которых мы не можем найти аналитическое приближенное решение. Эти нелинейные карикатурные модели полезны, потому что они являются естественным расширением линеаризованных моделей, обсуждаемых выше, и, в отличие от более реалистичной квадратичной модели, обсуждаемой ниже, не имеют режимов параметров, в которых решения неограниченно увеличиваются, что позволяет использовать большие входные амплитуды.

I-образный зажим и V-образный зажим создают нелинейное усиление профилей

Рис. 5-a1 и -b1 показывают, что для модели SIG-v профили Z — и Y ^-1 (красные) больше соответствующих линейных профилей (синие). В дополнение к нелинейному усилению, v-отклик для модели SIG-v достигает пика на более низкой частоте, чем модель LIN. В отличие от модели SIG-v, профили Z — и Y ⁻¹ (зеленые) не имеют нелинейного усиления (панели a1 и b1).Однако f _{res, Z} (панель a1) ниже, чем линейное предсказание (синий). Нелинейное усиление профилей Z — и Y ⁻¹ для модели SIG-v тем сильнее, чем сильнее нелинейности (чем меньше значения v _{s1p, v} и v _{s1p , w} ), но модель SIG-w все еще демонстрирует квазилинейное поведение в этих случаях (не показано). В соответствии с предыдущей работой [55], нелинейное усиление профиля Z для моделей SIG-v менее выражено для меньших значений τ (из-за меньшего разделения шкалы времени между v и w ; не показано).

(a) Отклик напряжения на входные синусоидальные токи. (b) Токовая характеристика входного синусоидального напряжения. Значения параметров: C = 1, г _L = 0,25, г = 2, ρ ₁ = 100, В _{sip, sgv} = 1, V _{sip, sgw} = 1, I _в = 1 (панели a) и V _в = 1 (панели b).

I-образный зажим и V-образный зажим вызывают нелинейные изменения в огибающих

Поведение V — и I ^-1 -конвертов (рис. 5-a2 и -b2) для модели SIG-w отличается от моделей SIG-v и LIN. Хотя профили Z — и Y ^-1 демонстрируют квазилинейное поведение, верхняя и нижняя огибающие смещены над линейными (зеленый цвет).Другими словами, верхние огибающие нелинейно усиливаются, а нижние огибающие нелинейно ослабляются. Поскольку огибающие V — и I ⁻¹ смещаются почти параллельно, профили Z — и Y ⁻¹ остаются практически идентичными линейным. Это означает, что профили Z — и Y ⁻¹ для модели SIG-w не могут уловить существенные нелинейные аспекты соответствующих огибающих V — и I ⁻¹ и, следовательно, не являются хорошие предикторы поведения отклика напряжения и тока.Это наблюдение важно, особенно когда кто-то хочет вывести суперпороговые резонансные свойства нейронов из подпороговых, где порог потенциала действия зависит в первую очередь от верхней V -оболочки. Различия между моделями SIG-v и SIG-w более выражены для более сильных нелинейностей, но нижняя огибающая I ^-1 для модели SIG-v практически не зависит от изменений в A _в ( не показано).

Нелинейное усиление отклика для модели SIG-v значительно сильнее для I-зажима и V-зажима.

Сравнение рис.5-a1 и -b1 показывает, что различия в профилях Z для моделей SIG-v и LIN (красный и синий на панелях a1 и b1) значительно больше, чем различия в Y ^-1 профили для тех же моделей. Такое же поведение наблюдается в соответствующих конвертах V — и I ⁻¹ (панели a2 и b2). Эти явления сильнее с более выраженными нелинейностями, но относительные различия между Z и Y ^-1 сохраняются (не показаны).Нелинейное усиление Y ^-1 -профиль для модели SIG-v меньше зависит от уменьшения значений τ (не показано). Обратите внимание, что изменения в τ изменяют как f _{Z, res} и f _{Y, res} и, следовательно, профили Z — и Y ⁻¹ смещаются относительно значений в Рис. 5-a1 и -b1.

I-Clamp улавливает нелинейные эффекты фазового сдвига в моделях SIG-v и SIG-w лучше, чем V-clamp

Профили Φ на рис.5-a3 показывают, что f _{Z, phas} обе модели SIG-v и SIG-w (красный и зеленый) плохо аппроксимируются f _{Z, phas} для модели LIN, с f _{Z, phas} для модели SIG-w меньше, чем для модели SIG-v. Напротив, f _{Y, phas} для моделей SIG-v и LIN почти равны и немного выше, чем f _{Y, phas} для модели SIG-w. Это поведение сохраняется для более сильных нелинейностей, хотя различия увеличиваются по мере того, как нелинейности становятся более выраженными (не показано).Это поведение сохраняется и для других значений τ , хотя обе f _{Z, phas} и f _{Y, phas} изменяются с τ (не показано).

3.5 Отклики I-образного и V-образного зажима для квадратичной модели

Теперь мы расширяем наше исследование ответов I-образного и V-образного зажима на колебательные входные сигналы до более реалистичного параболического v -нульклина в квадратичной модели ( 8) — (9) (рис.6). Такие квадратичные модели могут быть получены из моделей на основе проводимости, которые описывают взаимодействие между регенеративным током (например,g., постоянный натрий) и восстанавливающий ток (например, h- или M-), когда нулевое напряжение ( v -) в подпороговом режиме напряжения является параболическим [56, 60].

(а) λ = −0,2. (б) λ = −0,7. λ представляет собой приложенный базовый (постоянный) ток, который определяет значения устойчивого состояния v и фиксированной точки (черная точка на пересечении нулевых линий на панелях а).Параметр Δλ представляет постоянные отклонения от λ. Панели a1 и b1 . Наложенные диаграммы фазовой плоскости для Δλ = 0, Δλ = 0,15 и Δλ = −0,15. Сплошная зеленая линия w-null соответствует Δλ = 0, а пунктирно-зеленая линия w -null соответствует Δλ = ± 0,15. Их пересечение с красной нулевой линией v определяет неподвижные точки для возмущенных систем. Первоначально траектории в неподвижной точке при Δλ = 0 эволюционируют к возмущенным неподвижным точкам при Δλ = 0.15 (синий) и Δλ = −0,15 (голубой). Чем ближе фиксированные точки к изгибу V -nullcline, тем более нелинейным и усиленным будет отклик. Нижние панели — это увеличенные изображения верхних. Панели a2 и b2 . Следы напряжения. Значения параметров a = 0,1, α = 0,5, ϵ = 0,1.

Когда потенциал покоя (фиксированная точка) находится вдали от изгиба нулевой линии v (рис. 6-b1), динамика является квазилинейной, что отражается в симметрии отклика системы (рис.6-b2) к положительному (синяя кривая) и отрицательному (голубая кривая) постоянным входам относительно потенциала покоя (серый). Когда потенциал покоя ближе к минимуму нулевой линии v (рис. 6-a1), эта симметрия нарушается из-за наличия параболической нелинейности, и отклики на положительные постоянные входные сигналы усиливаются сильнее, чем отклики на отрицательные входные сигналы. (Рис. 6-a1 и -a2).

Рис. 7 показывает, что принципы, извлеченные из предыдущих моделей относительно различий между I-образным зажимом и V-образным зажимом, сохраняются для квадратичной модели (8) — (9).Панели a и b соответствуют тем же параметрам модели, за исключением (соответствует значению τ в слабонелинейных моделях, исследованных выше), который больше на панелях a ( ϵ = 0,01), чем на панелях b. ( ϵ = 0,05. Значения A, _в в каждом случае были скорректированы так, чтобы они были чуть ниже порогового значения, для которого решение неограниченно возрастает, представляя генерацию пиков.

(a) ϵ = 0,01 и A _в = 0,05. (б) ϵ = 0,05 и A _в = 0,13. Значение A _в в обоих случаях ниже, но близко к пороговому значению для генерации пиков. Верхние панели . Z — и Y ⁻¹ — профили. Средние панели. V и I ^-1 конвертов. Нижние панели . Φ- и Ψ-профили.Значения параметров a = 0,1, α = 0,5, λ = −0,2.

В обоих случаях отклики V-образного зажима ( Y ^-1 , красный) почти совпадают с линейными характеристиками ( Z _lin , зеленый), в то время как отклики I-образного зажима ( Z , синий) равны нелинейно усиленный. Красные огибающие напряжения (рис. 7-a2 и -b2) смещены относительно зеленых, в основном из-за постоянных членов, порождаемых квадратичными нелинейностями. Это практически не влияет на соответствующие профили Z _lin — и Y ⁻¹ (рис.7-a1 и -b1). Усиление синих огибающих напряжения не является симметричным, что отражает наличие квадратичных нелинейностей [56]. Из-за более сильного разделения шкалы времени профили Z — и Y ⁻¹ для ϵ = 0,01 (рис. 7-a1) показывают более резкий пик по сравнению с Z — и Y . ⁻¹ -профиль для ϵ = 0,05.

3,6 реакции I-зажима и V-зажима в биологических нейронах

Чтобы проверить предсказания нашего математического анализа, мы исследовали измерения импеданса и адмиттанса в нейронах пилорического расширителя (PD) стоматогастрального ганглия краба.Было показано, что нейроны PD вызывают резонанс, и их профили импеданса были измерены как в I-образном, так и в V-образном зажиме [62–64]. Кроме того, известно, что модулирующий нейропептид проктолин активирует модулирующий входящий ток ( I _MI ) в этих нейронах. Зависимость от напряжения I _MI и ее кинетика очень похожи на кинетику постоянного натриевого тока I _Nap [65]. Поэтому мы предсказали, что проктолин должен усиливать резонансные свойства [5] нейрона PD, и стремились измерить эффект проктолина как в условиях V-зажима, так и в условиях I-зажима.

Сравнение этих двух случаев показано на рис. 8. Мы измерили ответ нейрона в I-зажиме (рис. 8a1) и V-зажиме (рис. 8a2), ​​соответственно, путем введения синусоидального сигнала с качающейся частотой. функция chirp как вход тока или напряжения. Поскольку резонансная частота PD-нейрона близка к 1 Гц, мы разрешили функции чирпа изменять частоты от 0,1 до 4 Гц. Как и было предсказано нашим анализом, в I-Clamp добавление проктолина значительно усилило пик профиля Z (рис.8b1), тогда как в V-образном зажиме такой же модулирующий эффект вызывает только умеренное изменение в профиле Y ^-1 (рис. 8b2).

(a) Токовый отклик мембраны биологического нейрона частичного разряда, напряжение, зафиксированное с помощью функции «щебетание», частота развертки от 0,1 до 4 Гц и диапазон напряжений от -60 до -30 мВ. Ответы показаны в контрольном физиологическом растворе (Ctrl, a1 ) и в присутствии проктолина 1 μ M (Proc, a2 ).Проктолин активирует регулируемый по напряжению ток I _MI , который действует как усиливающий ток. (b) Профили импеданса [ b1 ] и обратной проводимости [ b2 ], соответствующие протоколам, показанным на панели a, для отдельных экспериментов (1-4), в которых измерения проводились как в I- зажим и V-образный зажим. Показанные профили представляют собой квадратичную рациональную подгонку каждого эксперимента. Точки показывают соответствующие измерения точек данных для каждого эксперимента. ( c ) Профили среднего импеданса [ c1 ] и обратной проводимости [ c2 ], соответствующие экспериментам, показанным в b .Точки показывают все измерения точек данных.

Обсуждение

Мембранный потенциал (подпороговый) резонанс был изучен в нейронах с использованием методов I-зажима и V-зажима [5–54]. Исследования, которые используют технику V-образного зажима для изучения резонанса, неявно или явно предполагают эквивалентность двух методов (см., Например, наше собственное исследование [22]). Примечательно, что, несмотря на различия в динамической сложности обоих подходов, для линейных систем они дают эквивалентные результаты. Однако подпороговые нелинейные эффекты, порождаемые процессами усиления, возникающими в результате нелинейных свойств ионных токов, могут играть важную роль в передаче нейронных свойств подпорогового резонанса на уровень пиков [15, 16, 56–58].Эти эффекты включают в себя не только монотонно возрастающую зависимость профиля импеданса от входной амплитуды, но также нарушение симметрии между верхней и нижней огибающими характеристики напряжения, что делает импеданс неточным предсказателем пика характеристики напряжения.

Наша цель здесь — указать и прояснить некоторые различия между нелинейными подпороговыми откликами на колебательные входы в I-образном и V-образном зажиме с использованием различных нейронных моделей. Важно отметить основное динамическое различие между двумя методами, которое заключается в меньшей размерности V-образного зажима по сравнению с I-образным зажимом.Это результат исключения V-образного зажима напряжения как динамической переменной. Из-за этого сложные реакции на постоянные входные данные, такие как нелинейные выбросы (деполяризация или провалы) и затухающие подпороговые колебания, которые могут наблюдаться в I-образном зажиме, не обязательно отражаются в V-фиксаторе. Напротив, устойчивые реакции линейных систем на постоянные входные данные полностью эквивалентны для I-образного и V-образного зажима в том смысле, что они являются обратными друг другу. Поэтому неудивительно, что для линейных систем импеданс и адмиттанс также являются обратными.

Для квазилинейных случаев, включающих только резонансные процессы, такие как I _h или I _M , или их взаимодействие с низкими уровнями процессов усиления, такими как I _Nap , в которых система остается квазилинейной [57, 58], I-образный и V-образный зажимы по-прежнему дают аналогичные результаты для резонанса мембранного потенциала. Однако полная эквивалентность между характеристиками напряжения и тока в I-образных и V-образных зажимах нарушается для нелинейных систем.Даже при простой нелинейности различия между двумя методами относительно легко увидеть при постоянных входных данных. Например, для параболической системы (3) — (4) реакция напряжения в установившемся режиме на постоянное значение I включает квадратный корень с I внутри радикала, в то время как реакция тока в установившемся режиме на постоянные значения В является квадратичной функцией В . Чтобы понять, в чем проявляется разница между I- и V-зажимом, мы использовали асимптотический анализ (анализ регулярных возмущений) на слабо квадратичных моделях.В результате мы пришли к выводу, что влияние нелинейностей сильнее на профилях Z , чем на соответствующих профилях Y ⁻¹ , и что влияние нелинейностей на уравнение напряжения сильнее на обоих профилях, чем если бы такие же нелинейности возникают в уравнении переменной восстановления, что согласуется с предыдущими выводами [55]. Для входных сигналов, зависящих от времени, таких как колебания, эти различия несколько труднее различить, поскольку уравнения не поддаются аналитическому решению.Однако можно использовать методы гармонического анализа для получения численных приближений частотной характеристики нелинейных систем.

Мы использовали численные методы для изучения различий между I- и V-образными зажимами в дополнительных нелинейных моделях. Наши основные выводы заключаются в том, что эффекты нелинейностей сильнее, когда они находятся в уравнении напряжения, чем в уравнениях переменных восстановления, и в первом случае нелинейные усиления значительно сильнее в I-образном зажиме, чем в V-фиксаторе.

Наконец, мы проверили предсказания нашего анализа в идентифицированном биологическом нейроне, нейроне PD в стоматогастральном ганглии краба. Нейрон PD показывает резонанс на частоте около 1 Гц, как измерено в условиях I- и V-зажима [62–64]. Кроме того, нейропептид проктолин активирует низкопороговый управляемый напряжением внутренний ток ( I _MI ) в этом нейроне [66, 67], который имеет зависимость от напряжения и кинетику, аналогичную постоянному натриевому току I _Nap и, следовательно, должен действовать как фактор усиления резонансных свойств этого нейрона.Как и было предсказано нашим анализом, добавление проктолина лишь умеренно увеличивало резонансный пик профиля обратной проводимости, измеренного в V-образном зажиме, но такая же обработка приводила к значительному усилению резонанса профиля импеданса в I-образном зажиме. Биофизически это различие можно объяснить тем фактом, что в V-зажиме регенеративные свойства усиливающего тока I _MI сдерживаются ограничениями на изменения мембранного потенциала.

Количественные различия между I-образным зажимом и V-образным зажимом присутствуют и одинаковы во всех нелинейных системах, которые мы исследовали.Кроме того, различия в частотно-зависимых характеристиках, измеренных двумя способами, становятся больше, поскольку структура нелинейной системы вблизи состояния покоя отклоняется от ее линеаризации. Однако во всех случаях наличие резонанса не зависело от того, использовался ли метод I-образного или V-образного зажима. Поскольку нелинейные системы в принципе могут давать различные отклики в зависимости от деталей системы и амплитуды входного сигнала, можно представить себе случаи, в которых резонанс появляется только в I-образном зажиме, но не в V-образном зажиме, или даже наоборот.Полное исследование такой возможности требует моделирования и анализа, выходящего за рамки нашего исследования, и, как мы предполагаем, будет зависеть от структуры нелинейностей, присутствующих в системе.

В заключение, хотя V-образный зажим позволяет лучше контролировать экспериментальные измерения при сравнении различных условий (модуляторы, синаптические эффекты и т. Д.) (Например, см. [64]), при наличии больших нелинейных токов, таких как регенеративные входящие токи, которые действуют как усиливающие факторы резонанса, измерения в I-образном зажиме обеспечивают более надежную характеристику частотно-зависимых ответов нейронов.

Благодарности

Эта работа была частично поддержана грантами Национального научного фонда DMS-1313861, DMS-1608077 и грантами Национального института здравоохранения MH060605 и NS083319.

A Эквивалентность между импедансом I-образного зажима и проводимостью V-образного зажима для линейных систем

Импеданс I-зажима и проводимость V-зажима эквивалентны, если соответствующие амплитуды обратны друг другу и соответствующие фазы имеют то же абсолютное значение, но другой знак.Используя обозначения, введенные в этой статье, Z ( ω ) = Y ⁻¹ ( ω ) и Φ ( ω ) = −Ψ ( ω ).

Проиллюстрируем это на следующей линейной системе, где штрих представляет собой производную по времени t и a, b, c, d, α, β и γ — константы, удовлетворяющие условию, что собственные значения характеристического полинома для (40) с постоянным значением I имеют неположительную действительную часть.Система (40) имеет структуру моделей на основе линеаризованной проводимости [6, 68] для напряжения ( В, ) и двух стробирующих переменных ( w ₁ и w ₂ ).

Мы предполагаем где ω — частота (линейная функция входной частоты f ). В I-образном зажиме A _I = A _в и A _V = A _вне , а в V-образном зажиме A _I = A _вне и A _V = A _в .Обычно A _в не зависит от ω , но это не обязательно. Обратите внимание, что ур. (40) — это принудительные трехмерные и двумерные линейные системы в двутавровом и V-образном зажиме соответственно.

Импеданс I-образного зажима и проводимость V-образного зажима определяются как соответственно, где Z и Y — комплексные величины с амплитудой ( Z и Y соответственно) и фазой (Φ и Ψ соответственно).

Как вариант, в двутавровом зажиме и в V-образном зажиме где A _I и A _V — реальные количества.Согласно этой формулировке, A _I = A _в и A _V = Z ( ω ) = | Z ( ω ) | в двутавровом зажиме, и A _I = Y ( ω ) = | Y ( ω ) | и A _V = A _в в V-образном зажиме.

Частные решения (без учета переходных процессов) второго и третьего уравнений в (40) даются, соответственно,

Подставляя (45) в первое уравнение в (40) и переставляя члены, получаем куда

Подстановка (41) в (46) дает условие

Следовательно, а также

B Решения для колебательных принудительных линейных ОДУ

C Линейные системы, принимающие колебательные входы в I-образном и V-образном зажиме

D Слабо нелинейные принудительные системы ODE в I- и V-образном зажиме: асимптотический подход

E Асимптотические формулы для большие значения

Сноски

• ↵ † Аспирантура, Программа поведенческой неврологии, Университет Рутгерса, Ньюарк, Нью-Джерси

Ссылки

1. [1].↵

   Д. Джонстон и С. М.-С. Ву. Основы клеточной нейрофизиологии. MIT Press, Кембридж, Массачусетс, 1995.

2. [2] .↵
3. [3].
4. [4] .↵
5. [5] .↵
6. [6] .↵
7. [7].
8. [8].
9. [9].
10. [10].
11. [11].
12. [12].
13. [13].
14. [14].
15. [15] .↵
16. [16] .↵
17. [17].
18. [18].
19. [19].
20. [20].
21. [21].
22. [22] .↵
23. [23].
24. [24].
25. [25].
26. [26].
27. [27].
28. [28].
29. [29].
30. [30].
31. [31].
32. [32].
33. [33].
34. [34].
35. [35].
36. [36].
37. [37].
38. [38].
39. [39].
40. [40].
41. [41].
42. [42].
43. [43].
44. [44].
45. [45].
46. [46].
47. [47].
48. [48].
49. [49].
50. [50].
51. [51].
52. [52].
53. [53].
54. [54] .↵
55. [55] .↵
56. [56] .↵
57. [57] .↵
58. [58] .↵
59. [59] .↵
60. [60] .↵
61. [61] .↵

    Э. Ижикевич. Динамические системы в нейробиологии: геометрия возбудимости и разрыва. MIT Press (Кембридж, Массачусетс), 2006.

62. [62] .↵
63. [63].
64. [64] .↵
65. [65].↵
66. [66] .↵
67. [67] .↵
68. [68] .↵

3.3.1 Частотная зависимость диэлектрической проницаемости

¹⁾ Ну, никогда не говори никогда.Линзы для рентгеновских лучей — существуют уже несколько лет. Тем не мение, если бы вы увидели это хитроумное изобретение, вы, скорее всего, не узнали бы в нем линза . Если вы хотите узнать больше, обратитесь к исследование профессора Ленгелера и его группы: http://2b.physik.rtwh-aachen.de

© H. Föll (Электронные материалы — Скрипт)

Частотная зависимость мощности сигнала и пространственная досягаемость местного потенциала поля

Abstract

Несмотря на столетнее использование, интерпретация потенциалов локального поля (LFP), низкочастотной части электрических сигналов, регистрируемых в головном мозге, все еще обсуждается.В коре головного мозга LFP, по-видимому, в основном происходит из трансмембранных нейронных токов, следующих за синаптическим входом, и очевидные вопросы, касающиеся «локализации» LFP, следующие: каков размер области, генерирующей сигнал, то есть пространственная досягаемость вокруг записывающего контакта. ? Насколько далеко сигнал LFP распространяется за пределы синаптически активированной популяции нейронов? А как ответы зависят от временной частоты сигнала LFP? Экспериментальные исследования дали противоречивые результаты, и здесь мы преследуем подход к моделированию, основанный на хорошо зарекомендовавшей себя схеме биофизического прямого моделирования, включающей подробные реконструированные морфологии нейронов в точных расчетах популяционных LFP, включая тысячи нейронов.Двумя ключевыми факторами, определяющими частотную зависимость LFP, являются пространственное ослабление вклада LFP одного нейрона и преобразование корреляций синаптического входа в корреляцию между вкладом LFP одного нейрона. Оба фактора, как видно, дают низкочастотную фильтрацию мощности сигнала LFP. Для некоррелированных входных сигналов важен только первый фактор, и здесь наблюдается умеренное уменьшение (<50%) пространственной досягаемости для более высоких частот (> 100 Гц) по сравнению со значением, близким к постоянному току (), составляющим около.Гораздо более сильные частотно-зависимые эффекты наблюдаются, когда популяции пирамидных нейронов получают коррелированные и пространственно асимметричные входные данные: низкочастотная () мощность LFP может быть на порядок или больше, чем при 60 Гц. Более того, низкочастотные компоненты LFP имеют больший пространственный охват и простираются дальше за пределы активной популяции, чем высокочастотные компоненты. Кроме того, пространственные профили LFP для таких популяций обычно охватывают всю вертикальную протяженность дендритов нейронов в популяции.Наши численные результаты подтверждаются интуитивно понятной упрощенной моделью генерации LFP популяции.

Сведения об авторе

О первой регистрации электрического потенциала мозговой активности сообщалось еще в 1875 году, но интерпретация сигнала все еще обсуждается. Чтобы в полной мере воспользоваться преимуществами нового поколения микроэлектродов с сотнями или даже тысячами контактов электродов, необходима точная количественная связь между тем, что измеряется, и основной активностью нейронной цепи.Здесь мы обращаемся к вопросу о том, как следует интерпретировать наблюдаемую частотную зависимость регистрируемых потенциалов локального поля (LFP). Используя хорошо зарекомендовавшую себя схему биофизического моделирования в сочетании с детально реконструированной морфологией нейронов, мы обнаруживаем, что корреляции в синаптических входах на популяцию пирамидных клеток могут значительно усиливать низкочастотные компоненты и влиять на пространственный профиль генерируемых LFP. Мы также обнаружили, что эти низкочастотные компоненты могут быть менее « локальными », чем высокочастотные компоненты LFP в том смысле, что (1) размер области генерации сигнала LFP, записанной на электроде, больше и (2) LFP, генерируемый синаптически активированной популяцией, распространяется дальше за пределы границы популяции за счет объемной проводимости.

Образец цитирования: Ленски С., Линден Х., Тецлафф Т., Петтерсен К. Х., Эйневолл Г. Т. (2013) Частотная зависимость мощности сигнала и пространственная досягаемость местного потенциала поля. PLoS Comput Biol 9 (7): e1003137. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137

Редактор: Олаф Спорнс, Университет Индианы, Соединенные Штаты Америки

Поступило: 19 февраля 2013 г .; Принята к печати: 29 мая 2013 г .; Опубликовано: 18 июля 2013 г.

Авторские права: © 2013 Łęski et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Мы признательны за поддержку Исследовательскому совету Норвегии (eVita, NOTUR, Yggdrasil), Министерству науки и высшего образования Польши (гранты N 303 542839 и IP2011 030971), гранту ЕС 269921 (BrainScaleS), Ассоциация Гельмгольца (HASB и SMHB) и Исследовательский альянс Юлиха Ахена (JARA).Проект реализован при поддержке Исландии, Лихтенштейна и Норвегии за счет гранта из фондов Финансового механизма Европейского экономического пространства и Норвежского финансового механизма в рамках Фонда стипендий и обучения. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Измерение электрических потенциалов в головном мозге имеет более чем столетнюю историю [1].В то время как высокочастотная составляющая успешно использовалась в качестве меры пиковой активности в небольшом числе окружающих нейронов, интерпретация низкочастотной составляющей, потенциала локального поля (LFP), оказалась более сложной. Анализ плотности источника тока (CSD) многосайтовых записей LFP в хорошо организованных слоистых нервных структурах, таких как кора и гиппокамп, был введен в 1950-х годах [2]. Однако, даже если CSD является более локальной мерой нейронной активности, чем LFP [3] — [8], интерпретация в терминах основной активности в нейронных популяциях по своей сути неоднозначна [9], [10].Таким образом, во многих приложениях in vivo, например, при исследовании рецептивных полей в сенсорных системах, сигнал LFP полностью отбрасывался. Однако в последнее десятилетие сигнал LFP возродился. Это связано с быстрой разработкой новых микроэлектродов на основе кремния, которые теперь позволяют одновременно регистрировать LFP на десятках или сотнях контактов [11] — [14] (и доступность доступного компьютерного хранилища), и среди нейробиологов осознание того, что LFP предлагает уникальное окно в нейронную активность на уровне популяции [9], [15] — [23] и возможность использования сигнала LFP в интерфейсах мозг-машина [24] — [27].

Чтобы в полной мере использовать возможности, предлагаемые этой новой записывающей технологией, необходимо точное понимание связи между записываемым LFP и лежащей в основе нейронной активностью. Например, есть два очевидных вопроса о «местонахождении» LFP, на которые необходимо дать количественные ответы: (1) Каков размер области генерации сигнала, то есть пространственной досягаемости, вокруг записывающего контакта? (2) Насколько далеко сигнал LFP распространяется за пределы активной популяции из-за объемной проводимости? Первый вопрос был рассмотрен в нескольких экспериментальных исследованиях, в результате чего оценки пространственного досягаемости коры головного мозга варьировались от нескольких сотен микрометров до нескольких миллиметров [28] — [33].Этот большой диапазон экспериментальных оценок, о которых сообщается, по-видимому, отражает то, что пространственный охват сильно зависит от пространственно-временных свойств базовой пиковой сетевой активности, в частности, уровня корреляций [34]. Эти критически важные сетевые функции будут различаться не только в зависимости от исследуемых областей мозга и видов, но также и от состояния мозга.

В коре тысячи нейронов вносят вклад в LFP, что затрудняет интерпретацию сигнала.К счастью, «физика измерения», т. Е. Биофизическая связь между нейронной активностью и тем, что измеряется, хорошо изучена: согласно хорошо известной теории объемного проводника [10], [35], зарегистрированные LFP происходят из должным образом взвешенных вкладов. от трансмембранных токов в области контакта электрода. Основываясь на новаторской работе Ралла в 1960-х годах [35], [36], была создана схема прямого моделирования, включающая детальные реконструированные морфологии нейронов в точные вычисления внеклеточных потенциалов [37] и использованная для исследования обоих спайков [37] — [ 41] и LFP [9], [34], [41] — [43], генерируемые одиночными нейронами [37] — [40], [42] и нейронными популяциями [9], [34], [41].В отличие от экспериментов, эта схема моделирования позволяет четко разделить эффекты объемной проводимости и эффекты пространственно-временных вариаций пиковой сетевой активности при определении LFP популяции. В [34] он был использован при тщательном исследовании местонахождения LFP. Было обнаружено, что размер области, генерирующей LFP, зависит от морфологии нейрона, распределения синапсов и корреляций в синаптической активности. Для некоррелированной активности LFP представляет нейроны в небольшой области (то есть в нескольких сотнях микрометров вокруг контакта электрода), в то время как в случае коррелированного ввода размер генерирующей области определяется пространственным диапазоном коррелированной синаптической активности и таким образом, может быть намного больше.В частности, было обнаружено, что коррелированные синаптические входы на апикальные или базальные дендриты популяции пирамидных нейронов могут давать на порядки большие LFP и гораздо больший пространственный охват по сравнению с ситуациями с (1) таким же коррелированным входным разбросом. однородно по дендриту нейронов или (2) аналогичные некоррелированные синаптические входы, размещенные равномерно или неравномерно по нейронам.

Как показано в [34], относительные вклады в популяцию LFP от нейронов на разном расстоянии от электрода будут зависеть от трех факторов: во-первых, амплитуда LFP, генерируемого одним нейроном, уменьшается с расстоянием (обычно, как для расстояний за пределами несколько сотен микрометров, менее резко ближе к нейрону).Таким образом, одиночные нейроны, расположенные рядом с электродом, будут вносить больший вклад в LFP, чем если бы он был расположен дальше. Во-вторых, для дискообразной популяции, характерной для ламинарной популяции в кортикальном столбе, следует, что при постоянной плотности нейронов количество нейронов, расположенных на кольце на определенном радиальном расстоянии от электрода, будет линейно увеличиваться с. В-третьих, с коррелированными синаптическими входами в нейронную популяцию, вклады LFP от разных клеток также станут коррелированными или синхронизированными и будут эффективно увеличивать вклады в LFP.Таким образом, вклад различных колец нейронов будет определяться взаимодействием этих трех факторов. В [34] упрощенная модель генерации LFP на основе этих элементов: (1) затухание вклада одиночного нейрона с расстоянием от электрода, (2) геометрия популяции и (3) корреляция вкладов LFP от отдельные нейронные источники. Мы обнаружили, что эта простая модель не только дает качественное представление о генерации LFP в популяции, но также позволяет количественно точно предсказывать размер области, генерирующей сигнал, и затухание сигнала вне активной популяции.Здесь мы расширяем эту работу, исследуя частотную зависимость LFP.

Сильные частотные зависимости наблюдались как в настраивающих свойствах [28], [29], так и в информационном содержании [18], [22] корковых LFP. Например, низкочастотный LFP (менее 12 Гц), как было показано, несет дополнительную информацию к LFP гамма-диапазона (30–100 Гц) в V1 обезьян макак во время естественной визуальной стимуляции [22]. Таким образом, чтобы правильно интерпретировать такие эксперименты, важно знать, как пространственный охват LFP варьируется в зависимости от частот и увеличивает ли биофизика генерации сигнала LFP одни частоты по сравнению с другими.Например, ожидается, что высокочастотные компоненты LFP будут более локальными, чем низкочастотные компоненты, из-за «внутренней дендритной фильтрации» [42], то есть из-за уменьшения (эффективных) токовых диполей с увеличением частоты, что приводит к от емкостных свойств дендритной мембраны [10].

В [34] мы использовали схему биофизического прямого моделирования для исследования общей LFP популяции, то есть общего сигнала, генерируемого на всех частотах. Здесь мы используем ту же схему, чтобы исследовать как распределение мощности синаптически генерируемых LFP между различными частотными полосами, так и частотную зависимость локальности LFP-сигнала.Что касается последнего, мы изучаем размер области генерации сигнала (пространственный охват), а также пространственное распространение сигнала LFP за пределами активной популяции — для каждой частотной составляющей отдельно.

Мы также используем версию упрощенной модели, разработанной в [34], с частотным разрешением (т.е. рассматриваем каждую частотную составляющую отдельно), чтобы направлять наше исследование этой частотной зависимости. Геометрия популяции (фактор 2), очевидно, не меняется с частотой. Напротив, вклад LFP одиночного нейрона (фактор 1) уменьшается быстрее с расстоянием для более высоких частот LFP из-за внутреннего эффекта дендритной фильтрации [40], [42], но не менее важным фактором оказывается частотная зависимость «корреляционный перенос», т.е.е., как корреляции в синаптическом входе передаются в корреляции между вкладом LFP одного нейрона (фактор 3). В качестве примера на рисунке 1 показано, как пространственный охват с частотным разрешением изменяется в зависимости от входной корреляции для пирамидальной популяции, получающей базальные синаптические входы. Мы показываем, что при учете частотных зависимостей факторов 1 и 3 упрощенная модель все еще может хорошо объяснить результаты, полученные с помощью всесторонних численных исследований. Чтобы обеспечить прямое использование упрощенной модели в будущих приложениях, здесь мы представляем и сводим в таблицу численные результаты частотной зависимости этих ключевых факторов для различных ситуаций.

Рисунок 1. Пространственный охват различных частотных компонентов LFP для разных уровней синаптических входных корреляций

. Цветные линии обозначают части всей популяции (серый цвет, радиус = 1 мм), которые составляют 95% амплитуды LFP на данной частоте в середине популяции на уровне сомы. Результаты для пирамидальной ячейки 5 уровня с базальным входом.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g001

Обратите внимание, что мы здесь для простоты будем называть все вычисленные внеклеточные потенциалы LFP, даже если мы будем рассматривать частоты до 500 Гц, которые иногда считаются быть вне диапазона LFP.Кроме того, спайки, то есть внеклеточные сигнатуры потенциалов действия, могут вносить вклад в регистрируемые внеклеточные потенциалы на частотах всего 100 Гц [40], [44] — [47]. Хотя внутренний эффект дендритной фильтрации [40] и корреляции [44] также имеют решающее значение для определения вклада спайков в LFP, наше внимание здесь сосредоточено на прямом вкладе синаптических входов.

Работа организована следующим образом: сначала мы описываем биофизическую модель LFP и нашу установку моделирования, представляем упрощенную модель популяции LFP и рассматриваем ее составные части.Затем мы представляем подробные результаты моделирования: мы анализируем частотный состав LFP популяции, охват различных частотных компонентов, затухание сигнала вне популяции и зависимость LFP от глубины. Затем мы обсудим значение наших результатов для интерпретации электрофизиологических данных с точки зрения основной нейронной активности. Наконец, в разделе «Методы» мы приводим подробные сведения о настройке моделирования и математической модели.

Результаты

Биофизическое происхождение LFP

Внеклеточные потенциалы генерируются трансмембранными токами [48].В широко используемой теории объемного проводника , также применяемой здесь, внеклеточная среда моделируется как гладкий трехмерный континуум с трансмембранными токами, представляющими источников объемного тока . Фундаментальная формула, связывающая нейронную активность в проводнике бесконечного объема с генерацией LFP в определенном месте, дается формулами [10], [37] (1) Здесь обозначает трансмембранный ток (включая емкостной ток) в нервном отсеке, расположенном в , а внеклеточная проводимость, здесь предполагаемая реальной (омической), изотропной (одинаковой во всех направлениях) и однородной (одинаковой во всех положениях), обозначается как.

Ключевой особенностью уравнения 1 является его линейность, то есть суммируются вклады в LFP от различных отделов нейрона. Точно так же вклады всех нейронов в популяции линейно складываются.

Трансмембранные токи, устанавливающие внеклеточные потенциалы в соответствии с уравнением 1, рассчитываются с помощью стандартных методов многокомпонентного моделирования, в данном случае с использованием инструмента моделирования NEURON [49].

Моделирование LFP

Существенной частью настоящей работы является численное моделирование LFP в центре дискообразной популяции кортикальных клеток.Схема моделирования проиллюстрирована на рисунке 2. Мы рассматриваем популяцию клеток, равномерно распределенных на плоском диске с радиусом, рисунок 2B. Количество клеток выбирается таким же, как в [34], и переводится в плоскую плотность клеток для каждой популяции. Эта плотность позволяет проводить эффективное моделирование и кажется биологически правдоподобной: общая планарная плотность, скажем, 50000 кортикальных нейронов на [50], разделенная на количество соответствующих субпопуляций (5-10), и, наконец, умноженная на долю нейронов в субпопуляции получая синаптические входы, будет давать порядка нескольких тысяч однонейронных источников LFP на каждый.

Сомы клеток расположены на одинаковой глубине, и LFP рассчитывается в различных положениях «виртуальных электродов» внутри и за пределами популяции. В этой установке мы исследуем, как сигнал LFP увеличивается по мере включения вкладов от все большего количества удаленных нейронов, т. Е. Мы изучаем, как среднеквадратичная амплитуда LFP популяции (полученная как сумма вкладов отдельных клеток) зависит от радиуса субпопуляции клеток, включенных в сумму (рис. 2С).

В моделировании мы используем три различные морфологически детализированные модели ячеек, показанные на Рисунке 2B: пирамидные ячейки слоя 3 и слоя 5, а также звездчатые ячейки слоя 4. Все модели нейронов пассивны, то есть без активной проводимости, поэтому внеклеточные сигнатуры потенциалов действия (спайки) не включаются. В сочетании с использованием синапсов на основе тока (см. Следующий абзац) это предположение делает систему линейной, так что каждую частотную (Фурье) составляющую можно исследовать отдельно.Для каждого класса пирамидных клеток мы рассматриваем три различных пространственных паттерна синаптического входа: синапсы размещаются либо только в апикальной области, только в базальной области, либо равномерно по всей клетке. Для звездчатых клеток слоя 4 мы рассматриваем только пространственно однородный синаптический вход, так как эти клетки не имеют четко определенных дендритных областей. Каждый синапс активируется последовательностью импульсов Пуассона, последовательности импульсов могут быть либо сгенерированы независимо для каждой ячейки, либо выбраны из общего пула для моделирования входных корреляций, рис. 2А.

Синаптические токи моделируются как -функции с очень короткой постоянной времени (), чтобы гарантировать, что сами синапсы не налагают частотную фильтрацию. Таким образом, в частотном диапазоне, рассматриваемом в настоящем моделировании (до 500 Гц), каждый синаптический входной ток эффективно соответствует -функции с белым (плоским) спектром мощности. Со статистикой пуассоновских всплесков, которая также подразумевает белый спектр мощности, спектр мощности входного тока плоский, рисунок 2D. Следовательно, единственная частотная фильтрация в нашей установке моделирования будет происходить из внутреннего эффекта дендритной фильтрации [40], [42] из-за электрических свойств кабеля и суммирования вкладов одиночных нейронов LFP для формирования популяции LFP, рис. 2E.Если синапс должен наложить какую-либо частотную фильтрацию, например экспоненциальный синапс (рис. 2D), спектры мощности LFP популяции будут определяться суперпозицией синаптического и дендритного фильтров, рис. 2E, т. Е. Умножением передаточные функции двух фильтров. Дополнительные сведения о моделировании см. В разделе «Методы».

Упрощенная модель популяции LFP

Чтобы понять, как сигнал популяции возникает из вкладов отдельных ячеек, мы используем упрощенную математическую модель, которая является версией модели с частотным разрешением, представленной в [34].

Мы предполагаем, что спектральная плотность мощности (PSD) вклада в LFP от i -й соты на данной частоте может быть разложена на множители как (2) где — преобразование Фурье одноклеточного LFP, | — это PSD одноклеточного LFP, — это PSD синаптического входного тока, и является частотно-зависимой функцией формы i -ой ячейки, которая несет информацию о том, как среднеквадратичная амплитуда сигнал на данной частоте затухает с расстоянием на данной глубине.Более того, мы предполагаем, что функция формы каждой клетки в популяции может быть заменена одной функцией, зависящей от расстояния и частоты: (3) то есть мы предполагаем, что функция формы зависит только от частоты и бокового расстояния. от записывающего электрода (рис. 2B), и пренебречь изменением вкладов LFP одного нейрона из-за других факторов. Таким образом, для каждой конкретной морфологии (слой-3 / слой-4 / слой-5) и паттерна синаптической стимуляции (гомогенный / апикальный / базальный) вклад LFP каждой клетки в популяции описывается функцией.Обратите внимание, что для особого случая ввода белого шума (т. Е.) Функция квадрата формы будет пропорциональна PSD вклада одной ячейки в LFP.

Суммирование LFP одной соты в сигнал популяции зависит от корреляции между вкладом LFP одной соты. В случае некоррелированных входных данных это сводится к простому сложению дисперсий одноклеточных LFP. Таким образом, для дискообразной совокупности радиуса мы получаем следующее выражение для PSD сигнала в центре: (4) С другой стороны, если одноклеточные LFP равны полностью коррелированным (идентичным), PSD сигнала сигнал находится путем сложения одиночных амплитуд, а не дисперсий, и, таким образом, получаем (5)

В нашей модели моделирования вклады LFP одной клетки от двух равноудаленных нейронов (т.е.е., то же самое) не идентичны даже для максимального уровня входных корреляций: хотя одни и те же последовательности спайков используются для синаптической стимуляции клетки, они, как правило, не активируют идентичный набор синапсов (см. Методы). Более того, поскольку мы теперь работаем в частотной области, корреляция между вкладом отдельных ячеек в LFP () естественным образом заменяется их когерентностью (), которая, как правило, зависит от частоты.

Если мы аппроксимируем когерентность LFP между каждой парой ячеек с помощью усредненной по совокупности когерентности LFP, то PSD будет выражаться по формуле (6), где — вклад, являющийся результатом некоррелированных входных данных, и представляет вклад коррелированных входных данных (см. полный вывод этой формулы).Обратите внимание, что среднеквадратичная амплитуда сигнала (см. Рисунок 2) связана с PSD, где интегрирование находится между и (половина частоты дискретизации).

Иллюстрация использования упрощенной модели популяции LFP

Прежде чем приступить к всесторонней численной оценке компонентов упрощенной модели в следующем разделе и ее использованию в оставшейся части результатов, мы проиллюстрируем на рисунке 3 ключевые особенности модели на конкретном примере, совокупности слоев 5 клеток получают базальные синаптические входы.

Первым ингредиентом, который необходимо определить, является функция формы в уравнении 3. На рисунках 3A и B показаны вычисленные численно квадратные функции формы на уровне сомы как функция расстояния от нейрона (для трех выбранных частотных диапазонов) и частоты (для три расстояния) соответственно. Рисунок 3C иллюстрирует подгонку численных результатов (полная модель) к кусочно-степенному выражению (см. Уравнение 7 ниже) для. Установлено, что подобранные значения ключевого параметра в этой степенной функции, расстояния отсечки, зависят от частоты, отражающей внутренний эффект дендритной фильтрации (рис. 3D).Второй ингредиент — это средняя когерентность между вкладом LFP одного нейрона. Видно, что численная оценка, показанная на рисунке 3E для четырех значений входной корреляции, еще сильнее зависит от частоты.

Затем мы можем подставить интегралы, уравнения 4 и 5, чтобы получить и, соответственно. Наконец, мощность LFP популяции оценивается путем комбинирования и в уравнении 6. Результаты для настоящего примера показаны на рисунке 3F. Как видно, коррелированные входные данные увеличивают низкочастотную популяцию LFP до двух порядков величины, что является ключевой особенностью, которая проявляется как в численном моделировании (точки), так и в упрощенной модели (сплошные линии).

LFP популяции, показанный на рисунке 3F, измеряется в центре популяции с радиусом. В следующих разделах мы исследуем, как амплитуда LFP зависит от различных факторов, а также исследуем, насколько локальна LFP в различных ситуациях: во-первых, размер области генерации сигнала исследуется путем изучения того, как амплитуда LFP измеряется в соме. уровень растет, когда увеличивается радиус населения. Отсюда можно выделить пространственного охвата .Затем мы исследуем, как измеренная мощность LFP уменьшается, когда электрод перемещается за пределы активной популяции. Наконец, мы исследуем профиль LFP с разрешением по глубине, т. Е. Изменение местоположения LFP в вертикальном направлении.

Численная оценка ингредиентов упрощенной модели

Уравнение 6 подразумевает, что любая частотная зависимость LFP популяции (например, частотная зависимость пространственного охвата) в целом будет результатом взаимодействия двух отдельных эффектов: (1) частотной зависимости функций формы отдельной ячейки и (2 ) частотная зависимость когерентности одноклеточных вкладов в сигнал населения.Эти два эффекта рассматриваются далее.

Частотная зависимость функции формы.

Мощность внеклеточного потенциала отдельного нейрона уменьшается, когда мы удаляемся от клетки, и скорость распада зависит от частоты сигнала. На рисунке 3А мы построили квадратные функции формы на уровне сомы для трех выбранных частотных диапазонов для случая с клеткой уровня 5, получающей базальную синаптическую стимуляцию. Мы видим, что высокочастотный компонент LFP затухает с расстоянием быстрее, чем низкочастотный компонент.Это приводит к спектрам мощности с фильтрацией нижних частот, показанным на рисунке 3B, и согласуется с нашими предыдущими наблюдениями за фильтрацией нижних частот в дендритных кабелях, то есть внутренним эффектом дендритной фильтрации [40], [42]. Для количественной оценки этого явления мы аппроксимируем фактические функции формы с помощью упрощенных степенных функций формы с частотно-зависимыми параметрами. В частности, на уровне сомы амплитуда одноклеточного LFP, следуя [51], моделируется как: (7) т.е. функция формы аппроксимируется близостью к ячейке () и (диполем) в дальней части. полевой режим ().Постоянное значение используется для того, чтобы избежать нефизического расхождения; тем не менее, при численной оценке на уровне сомы он фактически равен нулю. Таким образом, параметр представляет расстояние отсечки , где вклад LFP переключается с ближнего поля () на режим дальнего поля (), см. Подобранную кривую на рисунке 3C. Это параметрическое представление функции формы позволяет нам явно выразить функции и (уравнения 4 и 5) через расстояние отсечки, см. Подробности в разделе «Методы».Наблюдаемое уменьшение с увеличением частоты (рис. 3D) тесно связано с соответствующим уменьшением частотно-зависимой константы электротонической длины в дендритах [10], [40]. В примере, показанном на рисунке 3A, переход к дипольному распаду происходит ближе к ячейке для высокочастотного сигнала (около), чем для низкочастотных компонентов ().

На рисунке 4 мы показываем рассчитанное расстояние отсечки для LFP на уровне сомы для различных ситуаций, рассматриваемых в настоящей статье, с участием пирамидного нейрона уровня 3 (4A), пирамидного нейрона уровня 5 (4B) и слоя 4 звездчатый нейрон (4С).Для пирамидных нейронов мы рассматриваем три пространственных паттерна синаптических входов: однородные, только апикальные или только базальные [34]. Все эти комбинации морфологии клеток и паттернов стимуляции демонстрируют поведение, аналогичное нашему примеру (рис. 3): распадаются с возрастающей частотой. Единственным исключением является ячейка уровня 5 с апикальным входом, где она очень велика и также демонстрирует минимум около 150 Гц. Это отражает уникальность геометрии данной ситуации с синаптическим входом, расположенным намного выше уровня сомы, на котором записывается LFP.Как следствие, сжатие токового диполя с увеличением частоты будет сопровождаться вертикальным сдвигом среднего положения токового диполя в апикальном направлении. В этой ситуации, когда электрод находится намного ниже диполя эффективного тока, сигнал будет незначительно изменяться при изменении бокового расстояния (см. Рисунок 2D в [34]). Это приведет к большему значению с нашей текущей процедурой подгонки. Функции квадратичной формы и спектры мощности отдельной ячейки для остальных ситуаций (все кроме ячейки уровня 5 с базальным синаптическим входом) показаны на рисунках S2A, B — S7A, B.

гомогенных (сплошной), апикальных (пунктирных) и базальных синаптических входных сигналов (пунктирные), примененных к пирамидной ячейке уровня 3 (A), слою -5 пирамидальная ячейка (B) и звездчатая ячейка 4 слоя (C). Морфология клеток изображена на рисунке 2B. Точки в A, B, C представляют фактическое разрешение по частоте, тонкие линии служат для направления взгляда.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g004

Частотная зависимость когерентности.

Одних функций формы отдельных клеток обычно недостаточно для прогнозирования LFP популяции. Недостающий компонент — это частотно-зависимая усредненная по совокупности когерентность между вкладом LFP одной соты. Это количество можно оценить с помощью моделирования популяции, как подробно описано в разделе «Методы, уравнение 17». Кривые когерентности для различных уровней входной корреляции для нашего примера (LFP, записанная на уровне сомы в центре популяции клеток уровня 5, получающих базальную стимуляцию) показаны на рисунке 3E.Видно, что когерентность выше для низкочастотных составляющих. Это можно понять с биофизической точки зрения, рассматривая дендритную морфологию клетки: для высокочастотного синаптического входа обратные токи будут ближе вдоль дендрита к синаптическим токам из-за фильтрации в дендритном кабеле [40]. Для примера на рисунке 3E с базальной стимуляцией пирамидных нейронов слоя 5, результирующие диполи тока будут выровнены вдоль коротких базальных дендритных сегментов, которые сходятся в соме со всех углов.Однако для низкочастотного входа часть синаптического входного тока будет возвращаться через апикальный дендрит [42], и ориентация диполей эффективного тока будет более похожей между клетками, что приведет к более высокой когерентности.

Объединив функции формы с когерентностью LFP в упрощенной модели (уравнение 6), мы теперь можем получить прогнозы для LFP популяции. Результирующая PSD для нашего примера ситуации показана на рисунке 3F и, как видно, отлично согласуется с результатами моделирования (см. Рисунки S2C-S7C для результатов для остальных комбинаций типов клеток и синаптических входных паттернов).

На рисунке 5 мы показываем частотную зависимость когерентности (измеренной на уровне сомы в центре популяций) для того же полного набора из семи ситуаций, как показано на рисунке 4. Первое наблюдение — это наблюдение для пирамидных нейронов (слой- 3, слой-5) с асимметричным синаптическим входом (либо только апикальным, либо только базальным), спад с увеличением частоты наблюдается для всех ненулевых уровней входных корреляций. Этот эффект фильтрации нижних частот наиболее силен для ячеек уровня 5 с базовым входом (рис. 5A, 5B, 5D, 5E).Однако, когда одни и те же пирамидные нейроны получают однородные синаптические входы, эффект фильтрации почти отсутствует (рис. 5C, 5F). В этом отношении это напоминает ситуацию с клетками звездчатого слоя 4, получающими однородный синаптический вход (рис. 5G), где по существу равен нулю, подразумевая, что корреляции в синаптическом входе не переводятся в корреляции вкладов LFP одного нейрона.

Точки представляют фактическое частотное разрешение, тонкие линии служат для направления взгляда. Точки, не соединенные линиями, указывают на то, что построено, см. Методы. A, B, C: популяция клеток слоя 3; D, E, F: популяция клеток слоя 5, G: популяция клеток слоя 4; A, D: апикальный синаптический вход; B, E: базальный синаптический вход; C, F, G: однородный синаптический вход.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g005

LFP населения и пространственный охват

В качестве первого шага к изучению пространственного охвата внеклеточного потенциала в нашей дискообразной установке мы затем покажем, как популяционный сигнал возникает из вкладов отдельных клеток, и исследуем эффекты, связанные с частотой.На рисунке 6 мы представляем результаты как полного моделирования, так и упрощенной модели (уравнение 6) для нашего примера ситуации с популяцией клеток слоя 5, получающих базальный синаптический вход.

Рис. 6. Спектральная плотность мощности LFP популяции на уровне сомы как функция частоты и радиуса популяции.

Полные результаты моделирования (точки) и упрощенные прогнозы модели (линии) для LFP в центре дискообразных популяций пирамидных клеток слоя 5, получающих базальный синаптический вход.Рассмотрены три различных уровня корреляции входных данных. A, B, C: PSD популяции LFP для трех радиусов популяции. D, E, F: зависимость мощности трех различных частотных составляющих от радиуса населенности.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g006

На рисунке 6А мы показываем PSD LFP, производимого популяциями клеток разного размера, получающими некоррелированный синаптический вход. Хотя мы наблюдаем некоторую фильтрацию нижних частот (особенно выше) для всех размеров населения, эффект не особенно сильный.На рисунке 6D вместо этого показан PSD для той же некоррелированной ситуации как функция радиуса популяции. Мы наблюдаем, что LFP во всех частотных диапазонах довольно быстро насыщается с увеличением размера популяции, то есть для. Это означает, что вклады от некоррелированных нейронных источников LFP, расположенных на расстоянии более нескольких сотен микрометров от электрода, пренебрежимо малы для всех рассматриваемых частот.

Ситуация резко меняется в случае коррелированного синаптического входа (рис. 6B, 6C, 6E, 6F), как с точки зрения амплитудной, так и частотной зависимости.Для случая с максимальной входной корреляцией (рис. 6C, 6F) мы видим, что низкочастотная мощность на два порядка больше, чем для соответствующего некоррелированного случая. Кроме того, заметен значительный эффект фильтрации нижних частот. Например, низкочастотная мощность () на порядок больше, чем мощность при для (Рисунок 6F). Другое наблюдение состоит в том, что низкочастотная мощность растет намного быстрее с увеличением радиуса популяции, чем высокочастотная мощность (рис. 6E, 6F).Наконец, мощность сигнала популяции больше не кажется насыщенной по мере увеличения радиуса популяции [34].

Прогнозы упрощенной модели качественно согласуются с полными результатами моделирования; однако мы наблюдаем некоторые явные отклонения: Во-первых, на рис. 6D – F мы видим, что упрощенная модель переоценивает мощность низкочастотных компонентов (). Это связано с тем, что модель здесь использует приближенные степенные функции формы (уравнение 7), которые лежат выше численно оцененных функций формы для низких частот (рисунок 3C).Для высокочастотных компонентов (500 Гц), с другой стороны, имеет место противоположная ситуация (результаты аппроксимации приближенной степенной функции не показаны). Во-вторых, в случае коррелированных входных данных модель лучше работает для больших популяций, чем для более мелких. Это, как и ожидалось, с учетом нынешней процедуры расчета когерентности LFP, используемой в упрощенной модели: здесь эта когерентность LFP была извлечена из моделирования полной совокупности (), и полученное значение, что неудивительно, является плохим приближением при применении к популяциям, которые значительно меньше.При расчете для каждого радиуса популяции отдельно предсказания упрощенной модели значительно улучшаются (рисунок S1).

Теперь мы готовы проанализировать частотную зависимость пространственной досягаемости внеклеточного потенциала. Следуя [34], мы определяем пространственный охват как радиус субпопуляции, который дает 95% среднеквадратичной амплитуды в центре населения по сравнению с самой большой рассматриваемой популяцией (). При таком определении пространственный охват легко найти из данных, представленных на рис. 6D, 6E и 6F, как расстояние, на котором амплитуда LFP достигает 95% от максимального значения.

Результаты для пространственного охвата для всех семи рассмотренных ситуаций показаны на рисунке 7. Видно, что охват зависит как от частоты, так и от уровня входной корреляции, но конкретные эффекты чувствительно зависят от морфологии клеток и паттерна синаптической стимуляции. Для пирамидных клеток с асимметричным входом (либо только базальным, либо только апикальным) пространственный охват значительно возрастает с увеличением входных корреляций (рис. 7A, 7B, 7D, 7E). Эффект особенно заметен для низких частот, т.е.е. меньшие уровни входных корреляций необходимы для значительного увеличения пространственного охвата. Как следствие, для определенных уровней корреляции пространственный охват низкочастотных компонентов может сильно отличаться от пространственного охвата высокочастотных компонентов. Например, в ситуации с популяцией слоя 5, получающей базовый ввод с, пространственный охват при 100 Гц составляет только около, в то время как низкочастотный охват почти. В случае однородных входов в пирамидные нейроны (рис. 7C, 7F) эти эффекты все еще присутствуют, но, как видно, намного слабее.Для звездчатых ячеек слоя 4 пространственный охват практически не зависит от частоты и входного уровня корреляции, рисунок 7G.

Рис. 7. Пространственный охват на уровне сомы для различных частотных компонентов LFP.

Пространственный охват определяется как радиус субпопуляции, на которую приходится 95% среднеквадратичной амплитуды LFP по сравнению с амплитудой для. LFP рассчитывается на уровне сомы в центре населения. Полные результаты моделирования нанесены точками; прогнозы по упрощенной модели (уравнение 6), основанные на расчетных значениях и приведенные на рисунках 4 и 5, соответственно, показаны линиями.A, B, C: популяция клеток слоя 3; D, E, F: популяция клеток слоя 5, G: популяция клеток слоя 4; A, D: апикальный синаптический вход; B, E: базальный синаптический вход; C, F, G: однородный синаптический вход.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g007

Обратите внимание, что ситуация с популяцией слоя 5, получающей только апикальный ввод, снова несколько отличается от других случаев. Здесь пространственный охват для некоррелированного входа уже довольно велик (), а уровни входной корреляции, необходимые для насыщения пространственного охвата при максимальном значении, возможном в нашей установке, значительно меньше.

Для случая некоррелированных входных данных мы можем получить аналитическое выражение для пространственной досягаемости из упрощенной модели. Используя уравнения 4 и 7, мы получаем явную формулу для в терминах расстояния отсечки и радиуса популяции, Уравнение 15. Из этого мы находим в пределе, что радиус субпопуляции вносит вклад в часть асимптотической амплитуды () равно (действительно для). Для нашего выбора мы находим пространственный охват.

Боковой распад LFP вне популяции

Пространственный охват, который мы обсуждали выше, представляет собой «электрод-центрическую» точку зрения: мы спрашиваем о расстоянии от записывающего электрода нейронов, устанавливающих сигнал LFP.Однако можно также использовать подход, ориентированный на популяцию, и вместо этого спросить, насколько быстро сигнал LFP затухает с расстоянием за пределами активной популяции [34].

На рисунке 8 мы показываем результаты для этой ситуации, все еще с LFP, записанными на уровне сомы, для примера популяции () клеток слоя 5, получающих базальные или апикальные синаптические входы. Первое наблюдение в случае базального синаптического входа заключается в том, что низко- и среднечастотные компоненты LFP () значительно усиливаются, до двух порядков величины, за счет высоких уровней входных корреляций (рис. 8A, 8B).Это касается как внутри населения, так и за его пределами. Однако для высокочастотного сигнала (500 Гц, рис. 8C) входные корреляции, как видно, оказывают лишь небольшое усиливающее влияние на амплитуду сигнала. В случае апикальных синаптических входов эффект увеличения входных корреляций, как видно, более однороден по частотным диапазонам, при этом высокочастотные компоненты (500 Гц) усиливаются примерно в том же факторе, что и низко- и среднечастотные компоненты LFP. (), Рис. 8D – 8F.

Рисунок 8.Распад внеклеточного потенциала на уровне сомы вне популяций клеток слоя 5 с асимметричным входом.

Каждая из панелей показывает полные результаты моделирования (точки) и прогнозы на основе упрощенной модели, уравнения 6 (линии) для одной полосы частот (0, 60, 500 Гц) и четырех уровней входной корреляции. Горизонтальные пунктирные линии обозначают «уровень шума» (мощность сигнала, генерируемого совокупностью некоррелированных ячеек с однородным входным сигналом, см. Текст). A, B, C: базальный синаптический вход. D, E, F: апикальный синаптический вход.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g008

Сильное усиление сигнала LFP, наблюдаемое для коррелированного синаптического входа для (Рисунок 8A) и 60 Гц (Рисунок 8B), имеет прямое влияние на то, как записывается LFP. сигналы следует интерпретировать. Как видно на этих панелях, LFP измеряется на расстоянии миллиметра или более за пределами , и высококоррелированные совокупности могут легко быть больше, чем вклад LFP от аналогичной, но некоррелированной совокупности, окружающей электрод.Например, на рисунке 8A мы наблюдаем, что сигнал LFP, зарегистрированный вне коррелированной популяции, все еще больше, чем вклад, записанный внутри той же популяции, получающей некоррелированные синаптические входы (). Для 60 Гц (рис. 8B) эффект усиления меньше, но все же сигнал, записанный вне коррелированной совокупности, может быть больше, чем сигнал, записанный внутри идентичной совокупности, получающей некоррелированный вход. Это преобладание LFP из отдаленных коррелированных популяций над некоррелированными популяциями, окружающими электрод, еще более выражено для случая апикального входа на нижних панелях (рис. 8D – 8F), дополнительно подчеркивая, что интерпретация зарегистрированных LFP с точки зрения активность в нейронах, непосредственно окружающих электрод, следует выполнять с осторожностью.

На рисунке 9 мы показываем те же PSD, что и на рисунке 8, но нормализованные до единицы в центре населения. Это показывает, что спад LFP более резкий вокруг края населенности в некоррелированном случае, чем в коррелированных случаях (это особенно заметно для низкочастотных компонентов). Это согласуется с наблюдением, сделанным в [51] (см. Рис. 3.9 в нем), а именно, что в пределе большой популяции мощность сигнала LFP на границе популяции будет уменьшена до половины мощности в центре для некоррелированных популяций, в то время как она будет уменьшено до четверти центральной мощности для полностью коррелированных популяций.Здесь эта разница между коррелированным и некоррелированным случаями более выражена для низкочастотных составляющих, где когерентность наибольшая.

Рисунок 9. Распад внеклеточного потенциала на уровне сомы вне популяций клеток слоя 5 с асимметричным входом.

То же, что и на рис. 8, но с PSD, нормализованными к 1 в населенном пункте, и увеличенной осью расстояний, чтобы выделить поведение на границе популяции. A, B, C: базальный синаптический вход. D, E, F: апикальный синаптический вход.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g009

В целом, существует три основных параметра, определяющих распад вне популяции: размер популяции, анатомическое расширение дендритов нейронов, и электротоническая длина дендритов нейронов. В примерах, изображенных на рисунках 8 и 9, мы рассматривали популяции ячеек 5-го уровня с радиусом. Для меньших популяций резкость спада за пределами границы населенности будет менее резкой, как показано в [51], но мы воздерживаемся от подробного изучения взаимодействия всех этих факторов здесь.

Затем мы исследовали связанный с этим вопрос об обнаруживаемости, т.е. насколько далеко от синаптически активированной популяции сгенерированный LFP все еще может быть обнаружен выше окружающего «шума» LFP. Этот уровень шума, естественно, будет варьироваться в зависимости от экспериментальных ситуаций, но здесь мы предположили, что он обеспечивается фоновым сигналом LFP от нейронов той же морфологии, получающих одинаковое количество и тип синаптических входов, за исключением того, что входы (1) некоррелированы и (2) равномерно распределены по нейрональной мембране.(Мощность этого фонового LFP-сигнала показана пунктирными линиями на рисунке 8.) Частотно-зависимое затухание сигнала и его обнаруживаемость вне базально активированных популяций проиллюстрированы на двухмерных цветных графиках на рисунке 10. Как и на рисунке 8, радиус популяции фиксируется на, и мы строим PSD как внутри, так и за пределами генеральной совокупности. Линии отмечают, где отношение сигнал / шум падает ниже 0,5 (сплошная линия) и 0,1 (пунктирная линия), соответственно. Здесь отношение сигнал / шум определяется как отношение между среднеквадратичными амплитудами сигнала LFP (от базально активированной популяции) и шума LFP (от фоновой популяции).

Рис. 10. Мощность сигнала LFP на уровне сомы в зависимости от частоты и расстояния от базально-активированных популяций пирамидных клеток.

Цветовые карты (A, C, E, G) показывают мощность внеклеточного сигнала популяции клеток слоя 5, получающих базальный синаптический вход для четырех уровней входной корреляции, как функции частоты и расстояния от центра популяций. Черные сплошные и пунктирные линии обозначают отношение сигнал / шум 0,5 и 0,1 соответственно. B, D, F, H: спектры мощности внеклеточного сигнала на разных расстояниях, линии: предсказание из упрощенной модели в уравнении 6, точки: полное моделирование.Тонкие вертикальные пунктирные линии с точками в A, C, E, G обозначают расстояния, на которых отображаются спектры мощности, то есть в центре (), на границе популяции () и на двух расстояниях снаружи (и).

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g010

Первое наблюдение состоит в том, что для некоррелированных синаптических входов (рис. 10A – 10B) изменение частоты очень мало. Кроме того, обнаруживаемость LFP за пределами активной популяции оставляет желать лучшего: отношение сигнал / шум падает до 0.5 примерно за пределами населения, и ниже 0,1 меньше, чем за пределами. Ситуация выглядит совсем иначе, когда популяции получают коррелированные синаптические входы. Сосредоточившись сначала на случае с наибольшим уровнем входных корреляций (рис. 10G, 10H), мы видим, что более низкие частоты LFP выходят за пределы популяции дальше, чем более высокие частоты. Например, для компонента, близкого к постоянному току (), отношение сигнал / шум составляет почти 0,5 на расстоянии, то есть за пределами границы населенности, и 0.1 за пределы этого края. Для компонента 125 Гц, с другой стороны, отношение сигнал / шум снижается до 0,5 как можно меньше за пределами генеральной совокупности. Результаты для промежуточных случаев (), изображенные на рисунках 10C – 10F, как видно, устраняют эти некоррелированные и сильно коррелированные случаи.

Результаты для популяции базально-управляемых пирамидных клеток на Рисунке 10 демонстрируют основной результат этого исследования, а именно, что корреляции в синаптических входах могут значительно увеличивать амплитуду и, таким образом, также обнаруживаемость низкочастотных компонентов LFP по сравнению с высокочастотными. частотные компоненты LFP.Тот же эффект наблюдается для той же популяции, когда синаптические входы размещаются исключительно на апикальной части нейронов, ср. Рис. 11. Однако здесь заметный эффект фильтрации нижних частот в обнаруживаемости наблюдается также для случая с некоррелированным входом (рис. 11A, 11B) из-за внутреннего эффекта дендритной фильтрации [40], [42]. Также стоит отметить, что популяции клеток слоя 5, стимулированные апикально, давали самый дальний сигнал LFP из всех проанализированных случаев. Также обратите внимание, что эффект фильтрации нижних частот в усилении сигнала LFP с увеличением корреляций, как было замечено, в значительной степени отсутствовал в случае пространственно однородного распределения синаптических входов на популяции, состоящие из любой из трех приведенных нами примерных морфологий нейронов (результаты не показаны ).

Рисунок 11. Мощность сигнала LFP на уровне сомы в зависимости от частоты и расстояния от апикально-активированных популяций пирамидных клеток.

Цветовые карты (A, C, E, G) показывают мощность внеклеточного сигнала популяции клеток слоя 5, получающих апикальный синаптический вход, для четырех уровней входной корреляции как функции частоты и расстояния от центра популяций. Черные сплошные и пунктирные линии обозначают отношение сигнал / шум 0,5 и 0,1 соответственно. B, D, F, H: спектры мощности внеклеточного сигнала на разных расстояниях, линии: предсказание из упрощенной модели в уравнении 6, точки: полное моделирование.Тонкие вертикальные пунктирные линии с точками в A, C, E, G обозначают расстояния, на которых отображаются спектры мощности, то есть в центре (), на границе популяции () и на двух расстояниях снаружи (и).

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g011

Наконец, проверка рисунка 8 (и линейных графиков PSD на рисунках 10 и 11) показывает, что прогнозы упрощенной модели (уравнение 6) совпадают. отлично с полным численным моделированием для случая некоррелированного ввода.Однако упрощенная модель систематически переоценивает мощность сигнала для коррелированных популяций для позиций далеко за пределами активных популяций. Это связано с тем, что упрощенная модель предсказывает спад амплитуды LFP, пропорциональный пределу дальнего поля, в то время как в полном моделировании в общем сигнале LFP будут преобладать коррелированные диполи, ориентированные вертикально. При движении по горизонтали от вертикального диполя в фиксированном вертикальном положении из геометрии следует, что дипольный потенциал будет затухать как [40].Как следствие, функциональная форма латерального затухания сигнала LFP вне коррелированной популяции будет близка к [34].

Это ограничение упрощенной модели может быть устранено путем включения того факта, что оцененная усредненная по совокупности когерентность зависит не только от размера рассматриваемой совокупности, но также от положения электродов вдоль горизонтальной оси, откуда она оценивается, т. Е. . Пока усредненная по популяции когерентность LFP оценивалась в населенном пункте, т.е.есть . Однако, когда уравнение 17 оценивается в других положениях, как показано на рисунке 12, наблюдается распад, как для. В формуле для упрощенной модели в уравнении 6 мощность находится в режиме с преобладанием корреляции, как видно, пропорционально. Модифицированная упрощенная теория, включающая не только X -зависимость [34], [51], но и наблюдаемую -зависимость (т. Е. Для), действительно предсказывает правильную зависимость от дальнего поля вне активной популяции (см. Рисунок S8).Физическая интерпретация состоит в том, что преобладание сигнала LFP коррелированных вертикальных диполей будет включено в усредненную по совокупности когерентность LFP.

Зависимость LFP от глубины

До сих пор мы фокусировались на LFP, рассчитанном на уровне сомы для каждой популяции. Однако в целом будут присутствовать значительные трансмембранные токи и, следовательно, вклад LFP во всю дендритную структуру [42]. Поскольку дендриты пирамидных клеток охватывают несколько корковых слоев, естественно спросить, как мощность LFP будет зависеть от глубины.Что касается LFP уровня сомы, мы видим на Рисунке 13, что уровень корреляций также является важным параметром. Например, в случае некоррелированных (), асимметричных синаптических входов в популяцию клеток уровня 5 LFP по существу располагается вокруг входов (поверхностные слои на рисунке 13A, слой 5 на рисунке 13E). Однако для сильно коррелированного синаптического входа вместо этого мы получаем диполярный паттерн «гантели» с двумя полюсами на каждом конце дендритной структуры нейрона (рис. 13B – D, рис. 13F – H).Подобное поведение можно наблюдать для популяции пирамидных клеток уровня 3 (рис. S9). Диполярная структура отсутствует в случае гомогенного синаптического входа в популяцию клеток слоя 5 (Рис. 13I – L) и для популяции клеток слоя 4 (не показаны). Рис. 13B – D, G, H также демонстрирует такое же существенное усиление низкочастотных () LFP в форме гантели для коррелированных синаптических входов, как это было ранее показано на рисунке 6. С другой стороны, для симметричных или некоррелированных входов нет такое усиление и меньшее относительное ослабление сигнала наблюдается на более высоких частотах.

Рис. 13. Зависимость мощности LFP от глубины в центре популяции пирамидных клеток 5-го уровня.

PSD LFP для разных уровней корреляции и различных паттернов синаптического входа. Радиус населения:. Значения в каждой панели нормализованы отдельно. A, B, C, D: апикальный синаптический вход; E, F, G, H: базальный синаптический вход; I, J, K, L: однородный синаптический вход. A, E, I:; B, F, J:; C, G, K:; D, H, L:.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g013

Интересно и обнадеживающе, что упрощенная модель для LFP популяции в уравнении 6 отражает, как показано на рисунке 14, характерные особенности скважины зависимости от глубины. Теперь кривые формы и усредненная по совокупности когерентность зависят как от глубины, так и от бокового положения, а также от частоты, как показано на рисунке 15. Эти функциональные зависимости элементов упрощенной модели также объясняют , почему модель LFP с гантелями возникает для коррелированные, асимметричные синаптические входы: как описано в [34], [51] вклады от удаленных нейронов () будут преобладать над нейронами, расположенными рядом () для коррелированных входов, и, как показано на рис. 15A – B, для этих удаленных нейронов функции формы не слишком различаются по величине в разных слоях.Как следствие, существенные LFP (которые, как показывает более подробный анализ, имеют гантелевидную структуру) видны на большей части кортикальной глубины. Для некоррелированных входов () или однородно распределенных коррелированных входов, приводящих к очень малой корреляции между отдельными вкладами LFP (рис. 15F), нейроны, расположенные рядом с (), будут доминировать. Тогда, например, в случае базального входа соматический LFP (слой 5) будет намного больше, чем LFP в других слоях.

Рис. 14. Предсказания на упрощенной модели зависимости мощности LFP от глубины в популяции пирамидных ячеек 5-го уровня.

PSD LFP для разных уровней корреляции и различных паттернов синаптического входа, как предсказано упрощенной моделью популяции LFP. Радиус населения:. Значения в каждой панели нормализованы отдельно. A, B, C, D: апикальный синаптический вход; E, F, G, H: базальный синаптический вход; I, J, K, L: однородный синаптический вход. A, E, I:; B, F, J:; C, G, K:; D, H, L:.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g014

Рисунок 15. Состав упрощенной модели зависимости мощности LFP от глубины.

Верхний ряд: функции формы квадрата для низкочастотного компонента (0 Гц) LFP, генерируемого клетками слоя 5 с апикальным (A), базальным (B) или гомогенным (C) синаптическим входом, на разных глубинах записи. Нижний ряд: усредненная по популяции когерентность LFP, рассчитанная на разных глубинах в максимально коррелированной () популяции клеток слоя 5 с апикальным (D), базальным (E) или гомогенным (F) распределением синапсов.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.g015

Диполярные паттерны LFP, наблюдаемые для сильно коррелированных синаптических входов, согласуются с паттернами, наблюдаемыми в [9], где сильно коррелированные входы неявно предполагались в их более упрощенной схеме для расчета LFP популяции (см. Рис. 13 в нем).

Обсуждение

В этом вычислительном исследовании мы исследовали частотную зависимость мощности сигнала и «локальности» кортикальных локальных потенциалов поля (LFP). Хотя некоторые эффекты низкочастотной фильтрации LFP наблюдаются также для популяций клеток, получающих некоррелированные синаптические входы или однородно распределенные коррелированные синаптические входы, большие частотно-зависимые эффекты видны, когда популяции пирамидных нейронов получают коррелированные и пространственно асимметричные входные данные (т.э., только базальный или апикальный). Например, для случая, когда популяция уровня 5 принимает коррелированные пуассоновские синаптические токи (с белым шумом, то есть плоской полосой, спектром мощности) на свои базальные дендриты, мощность низкочастотного LFP () была видна быть на порядок больше мощности LFP при 60 Гц. Соответственно, было замечено, что низкочастотные компоненты LFP распространяются гораздо дальше за пределы активной популяции, чем высокочастотные компоненты.

Было обнаружено, что корреляция синаптических входных токов и их пространственного размещения не менее важна для определения вертикального профиля сигнала LFP.Для коррелированных и пространственно асимметричных входов наблюдались характерные диполярные «гантели» LFP-структуры, охватывающие вертикальную протяженность дендритов пирамидных нейронов в популяциях; для некоррелированных и / или пространственно однородных входов LFP вместо этого был ограничен положениями сом (за исключением некоррелированных апикальных входных данных в популяции слоя 5).

Результаты нашего комплексного биофизического моделирования с использованием реконструированных морфологий нейронов были подкреплены упрощенной моделью, адаптированной из [34], для генерации популяционных LFP.Эта модель основана на трех факторах: (1) затухание вклада одиночного нейрона с расстоянием от электрода, представленное частотно-зависимой функцией формы , (2) геометрия популяции и плотность нейронных источников LFP, и (3) частотно-зависимая корреляция (или, точнее, когерентность ) вкладов LFP одного нейрона от отдельных нейронных источников. Было обнаружено, что наша простая модель для популяции LFP (уравнение 6) дает количественно точные прогнозы, подразумевая, что она отражает основные особенности.Хотя некоторые из наблюдаемых низкочастотных фильтров можно проследить до свойств одного нейрона и внутреннего эффекта дендритной фильтрации [40], [42], объясняемого функцией формы , большая часть наблюдаемой низкочастотной фильтрации была обусловлена к сильной фильтрации нижних частот в когерентности между вкладом LFP одного нейрона: корреляции синаптического входа транслируются в коррелированный вклад LFP одного нейрона в гораздо большей степени для более низких частот, чем для более высоких частот.Как прямое следствие, низкочастотные компоненты внеклеточного потенциала значительно усиливаются в популяциях с коррелированным синаптическим входом. В нашей модели это происходит исключительно из-за дендритной фильтрации, поскольку сами синаптические входные токи настроены так, чтобы иметь плоскую (белый шум) PSD. С цветным (частотно-зависимым) спектром синаптического входа, спектр мощности LFP будет дан как произведение PSD этого синаптического фильтра и PSD от дендритной фильтрации, исследуемой здесь (см.Рисунки 2D и 2E).

Ключевым качественным открытием нашего исследования является то, что размер области генерации сигнала, то есть пространственного диапазона , может в случае коррелированного синаптического входа сильно зависеть от частоты. Для примера популяции на Рисунке 1 мы видим, что для вероятного уровня корреляции в сетях кортикальных пиков (см., Например, Рисунок 6 в [34]), пространственный охват LFP может быть уменьшен с близкого к размеру популяции () для до для 60 Гц. Однако для некоррелированного входа пространственный охват обычно всегда будет небольшим () для всех частот, за исключением случая с апикальным входом на больших пирамидальных ячейках (Рисунок 7).Обратите внимание, что в данной схеме моделирования пространственный охват по определению меньше, чем размер популяции нашей модели. В отличие от некоррелированных популяций, мощность LFP для коррелированных популяций будет продолжать расти, когда популяция вырастет за пределы [34]. Настоящее определение пространственной досягаемости (95% амплитуды для), таким образом, недооценивает истинный размер области, генерирующей сигнал в этом случае.

В недавнем экспериментальном исследовании слуховой коры макака [33] было замечено, что разные частотные диапазоны распространяются одинаково далеко от источника (см.Цифры 5 и 6 там). Однако есть заметные различия между этим исследованием и нашим нынешним подходом, что затрудняет сравнение результатов. Во-первых, здесь мы сосредотачиваемся в основном на распространении LFP вдоль кортикальных слоев на уровне сомы, тогда как в [33] исследовалось распространение в вертикальном направлении. Во-вторых, и это, вероятно, более важно, в [33] амплитуда LFP в заданный латентный период после стимуляции использовалась для извлечения профилей распада LFP. Напротив, здесь мы используем шумовой вход и рассматриваем среднеквадратичную амплитуду LFP за относительно длительный период времени.Кроме того, уровень корреляции синаптического входа, который здесь является критическим параметром при определении частотной зависимости, неизвестен в ситуации, описанной в [33]. Таким образом, трудно оценить, соответствуют ли наши результаты или нет.

Наши результаты имеют прямое следствие для интерпретации наблюдаемых кросс-корреляций между внеклеточными потенциалами, зарегистрированными на разных электродах [52] — [57]. Как показано здесь, низкочастотный сигнал LFP, генерируемый популяцией нейронов вокруг одного электрода, получающего асимметричный синаптический вход, может выходить на миллиметр или более за пределы активной популяции (см., Например,g., рисунок 10G). Измеренные таким образом корреляции в низкочастотных компонентах LFP между двумя электродами, расположенными, скажем, на расстоянии одного миллиметра друг от друга, могут быть следствием эффектов объемной проводимости. Однако взаимная корреляция, вызванная такой объемной проводимостью, будет, как здесь продемонстрировано, иметь уменьшающийся пространственный диапазон с увеличением частот LFP. Также обратите внимание, что значения амплитуды LFP на двух соседних электродах помогут в интерпретации: хотя объемная проводимость может распространять LFP на миллиметр или более, амплитуда будет быстро уменьшаться с расстоянием (см.Рисунок 10 и 11). Таким образом, наблюдение LFP с большой амплитудой на обоих электродах будет показателем того, что оба электрода окружены сильными популяциями, генерирующими LFP.

В [58] было показано, что временные спектры мощности ЭЭГ хорошо соответствуют степенным функциям с показателями степенного закона, варьирующимися между областями мозга: в лобной доле, как сообщается, в затылочной доле. Степенные законы также были обнаружены в записях LFP, см., Например, [59], [60], часто с разными показателями степени.В [60] было показано, что состояние сети может меняться, в частности, между состояниями медленного сна и бодрствования. В этом контексте интересно отметить, что PSD на нашем рисунке 3F выражают приблизительные степенные законы с показателями, сильно зависящими от степени когерентности. Это открытие предполагает, что различные уровни когерентности синаптического входа могут быть механизмом, лежащим в основе различных экспериментально наблюдаемых степенных законов. Это также согласуется с экспериментальными наблюдениями, которые сеть утверждает с предположительно большой когерентностью (например,g., медленный сон в [60]) обычно выражают большее значение, чем состояния сети, для которых когерентность ниже (например, состояние бодрствования в [60]).

В нашем моделировании мы предположили, что внеклеточная среда имеет частотно-независимую проводимость, предположение, подтвержденное недавним тщательным экспериментальным исследованием электрических свойств кортикальной ткани обезьян [61]. Однако, если, например, должна быть обнаружена низкочастотная фильтрация внеклеточной среды [62], эта фильтрация будет накладываться непосредственно на фильтрацию, представленную здесь, т.е.е., общий фильтр LFP будет произведением рассчитанного здесь фильтра LFP и фильтра из внеклеточной среды ().

Здесь мы сосредоточились на пространственных и спектральных свойствах сигналов LFP, запускаемых пресинаптическими импульсами, которые могут происходить из одной корковой популяции или исходить из других отдаленных областей мозга. Хотя здесь это не рассматривается, возможно, что сам сигнал LFP влияет на синхронизацию этих локально генерируемых спайков через эпаптическое соединение [63], [64].Это, в свою очередь, повлияет на структуру корреляции входящих пиков и, таким образом, также на сгенерированный сигнал LFP. Поскольку наши симуляции показывают, что как амплитуда LFP, так и пространственный охват больше для низких частот, чем для высоких, это говорит о том, что если эпаптические эффекты играют роль в обработке коры головного мозга, они, вероятно, будут больше для низких, чем для высоких частот.

Настоящее исследование сосредоточено на LFP, генерируемых синаптическими входными токами и связанными с ними обратными токами. Хотя считается, что эти синаптические вклады доминируют, по крайней мере, в низкочастотных LFP [9], [41], [65], другие источники также будут вносить вклад в сигнал в полосе частот, обычно связанной с LFP ().Скачки натрия, то есть быстрые внеклеточные признаки потенциалов действия, могут вносить вклад в сигнал LFP для частот до 100 Гц [40], [44] — [47] и более медленных явлений, таких как всплески кальция и всплески после гиперполяризации [66 ] еще на более низких частотах. Для спайков источником LFP являются активные проводимости натрия и калия, локализованные в основном в соме и бугорке аксона, а не синаптические токи, которые могут быть расположены по всем дендритам. Тем не менее, многие из наших нынешних наблюдений и результатов также применимы здесь, в частности, внутренний эффект дендритной фильтрации, который даст более быстрое затухание с расстоянием вкладов одиночных нейронов для высоких частот, чем для низких частот [40], и возможность усиления сигнал популяции при всплеске нейронов сильно коррелирован.Интересно, что последний эффект был недавно продемонстрирован в очень успешном исследовании биофизического моделирования как вероятный механизм, лежащий в основе большой мощности LFP, наблюдаемой в полосе частот 100–200 Гц в гиппокампе крыс [44].

В настоящем анализе мы смоделировали дендриты как простые RC-цепи, которые в сочетании с использованием синапсов, основанных на токе, сделали систему линейной. Это значительно облегчило настоящий анализ с частотным разрешением, поскольку LFP на разных частотах были эффективно развязаны, ср.стандартная теория Фурье-анализа линейных систем. Настоящие результаты также служат отправной точкой для исследования нелинейных эффектов, например, связанных с активной проводимостью мембран. Близко к потенциалу покоя нейрона, активные проводимости могут быть линеаризованы, а динамика нейрона может быть описана линейной теорией с квазиактивной мембраной, моделируемой комбинацией резисторов, конденсаторов и индукторов (см., Например, гл.10 в [67], гл.9 в [68] или [69]). В настоящее время неизвестно, в какой степени такие « обобщенные » линейные схемы смогут учитывать генерацию LFP в реальных нейронах, но настоящая схема прямого моделирования, применимая как для пассивной, так и для активной проводимости, может быть использована для изучения этого. систематически задавайте вопросы.

Методы

Моделирование LFP

Схема моделирования LFP почти идентична схеме, используемой для моделирования LFP кортикальной популяции в [34]. Основное отличие состоит в том, что здесь мы используем гораздо меньшую синаптическую постоянную времени, чтобы получить эффективно белый (плоский) спектр мощности для синаптических токов для интересующих здесь частот (менее 500 Гц). Поэтому мы также используем меньший числовой шаг по времени. Параметры модели подробно представлены (в формате, описанном в [70]) в таблицах S1, S2 и S3.Для удобства читателя мы резюмируем важную информацию ниже.

Ячейки модели.

Мы анализируем три компартментные модели ячеек: пирамидные ячейки слоя 3 и слоя 5 и звездчатые ячейки слоя 4 [71], доступные в ModelDB [72], номер доступа 2488. Мы изменили модели, удалив активные проводимости и сегменты аксона. Пассивными параметрами ячеек были: удельное осевое сопротивление, удельное сопротивление мембраны, удельная емкость мембраны.

Каждую смоделированную клетку стимулировали с использованием 1000 синапсов с функцией возбуждающего тока с постоянной времени. Постоянная времени синапса была достаточно короткой, чтобы гарантировать, что спектр входного тока был ровным в исследуемом диапазоне. Каждый синапс приводился в движение однородной последовательностью спайков Пуассона со скоростью 5 спайков в секунду. Поезда с шипами, управляющие одной ячейкой, были независимыми. Для некоррелированного ввода в популяцию также последовательности спайков, принадлежащие каждой ячейке, были независимыми, для коррелированного ввода они были взяты (без повторений для каждой ячейки) из общего пула, состоящего из последовательностей спайков.В результате, в случае коррелированного ввода каждые две ячейки в среднем разделяют серию пиков. Обратите внимание, что даже если каждая из ячеек управляется одними и теми же цепочками спайков, цепочки спайков, как правило, будут назначаться разным синаптическим местоположениям.

Мы моделировали активность клеток либо в течение 10 200 мс (функция формы одной клетки на уровне сомы и LFP в центре популяции на уровне сомы), либо в течение 1200 мс (LFP в точках вне центра популяции и LFP, показанные в разделе о зависимость LFP от глубины).Первые 200 мс были отброшены, чтобы избежать артефактов при запуске. Мы использовали фиксированный временной шаг 1/64 мс и записывали результаты моделирования (трансмембранные токи во всех отсеках) с временным шагом 1 мс (частота дискретизации 1 кГц).

Для пирамидных клеток мы использовали три модели стимуляции: синапсы были распределены либо в апикальной или базальной части, либо однородно по всему дендритному дереву (в каждом случае вероятность присоединения синапса в данном компартменте была пропорциональна его площади поверхности. ).Мы использовали те же границы слоев и глубину сом, что и в [34].

Одноклеточные функции формы.

Чтобы получить функции формы отдельной ячейки (рис. 3A), мы рассчитали LFP на разных расстояниях от одной ячейки, а затем рассчитали спектры мощности этих сигналов. Окончательные кривые были получены путем усреднения спектров мощности по 100 моделированиям для каждого расстояния.

Моделирование населения.

Мы моделировали популяции идентичных нейронов. Клетки равномерно размещали внутри диска радиусом на той же глубине.Каждую ячейку произвольно вращали по вертикальной оси.

Программное обеспечение.

Мы выполнили моделирование, используя симулятор NEURON (www.neuron.yale.edu, [49]) и интерфейс Python (www.python.org) для NEURON [74]; мы также использовали NeuroTools (neuralensemble.org/trac/NeuroTools/). Расчеты внеклеточного поля проводились с использованием LFPy [75] — пакета Python для моделирования LFP.

Вывод модели среднего поля

Чтобы вывести формулу в уравнении 6 для спектральной плотности мощности (СПМ) внеклеточного сигнала в центре популяции, мы начнем с предположения, что СПМ вклада i -й ячейки на заданной частоте, может быть разложен на множители как (8) где — PSD входного тока, а — частотно-зависимая функция формы i -ой ячейки.Мы также предполагаем, что функция формы зависит только от частоты и расстояния от центра, то есть: (9)

Давайте вычислим PSD сигнала заселенности (зависимость от частоты для удобства опущена ниже): (10) Теперь мы используем уравнения 8 и 9, чтобы выразить через функции формы и PSD входного тока, обратите внимание на трюк (умножение на) в двойной сумме: (11) Далее мы предполагаем, что член когерентности может быть заменен его средним по совокупности парами. Это предположение, хотя в целом неверно, является разумным приближением, поскольку входные корреляции однородны для всей совокупности.Затем мы можем переместить член когерентности перед двойной суммой: (12) Как отмечено в уравнении 12, мы обозначаем усредненную по совокупности когерентность как. Далее перепишем как (13) и окончательно (14)

Если мы предположим приближенные степенные функции формы, параметризованные расстоянием отсечки (уравнение 7), и заменим суммы на интегралы, как в уравнениях 4 и 5 (предел большого числа ячеек), то функции и будут иметь следующие замкнутые значения: форма представления [51] 🙁 15) (16), которую мы использовали для расчета прогнозов по упрощенной модели.На уровне сомы мы фактически обнуляем; для моделирования LFP на любом другом слое мы использовали [51]. Модель может быть изменена для расчета мощности сигнала за пределами центра населения, то есть в положениях, смещенных от центра на расстояние. В этом случае функцию в (4) и (5) необходимо заменить на. Получить формулы замкнутой формулы для и в терминах стало уже непросто, и мы использовали (непараметрические) кривые формы, полученные в результате моделирования, поскольку окончательное интегрирование в любом случае приходилось проводить численно.

Анализ данных

Частотный анализ.

Для расчета спектральных плотностей мощности мы использовали метод периодограммы средних Велча (функция matplotlib.mlab.psd из Matplotlib [76]). Мы использовали окно Хеннинга длиной 32 или 128 временных шагов (32 или 128 мс) и перекрытие между блоками, равное половине длины окна, что привело к 17 (или 65) равноотстоящим элементам разрешения по частоте между 0 и 500 Гц. При вычислении усредненной по совокупности LFP когерентности (уравнение 17) мы вычислили дискретное преобразование Фурье и объединили полученные результаты с теми же элементами разрешения по частоте, что и в результате метода средней периодограммы Велча.

Программное обеспечение.

Анализ данных проводился с использованием пакетов Python NumPy и SciPy [77] и IPython [78]. Построение графиков выполнялось с помощью Matplotlib [76].

Вспомогательная информация

Рисунок S8.

Распад внеклеточного потенциала на уровне сомы вне популяций клеток слоя 5 с асимметричным входом. Каждая из панелей показывает полные результаты моделирования (точки) и прогнозы из упрощенной модели Уравнения 5 (линии) для одной полосы частот (0, 60, 500 Гц) и четырех уровней входной корреляции.Горизонтальные пунктирные линии обозначают «уровень шума» (мощность сигнала, генерируемого совокупностью некоррелированных ячеек с однородным входным сигналом, см. Текст). A, B, C: базальный синаптический вход. D, E, F: апикальный синаптический вход. Это альтернативная версия рисунка 8 из статьи, здесь усредненная по совокупности когерентность зависит также от бокового положения электрода. Фактически, предсказания упрощенной модели ближе к полному моделированию, чем на рисунке 8.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003137.s008

(TIFF)

Рисунок S9.

Зависимость мощности LFP от глубины в центре популяции пирамидных клеток уровня 3. PSD LFP для разных уровней корреляции и различных паттернов синаптического входа. Радиус населения:. Значения в каждой панели нормализованы отдельно. A, B, C, D: апикальный синаптический вход; E, F, G, H: базальный синаптический вход; I, J, K, L: однородный синаптический вход. A, E, I:; B, F, J:; C, G, K:; D, H, L:.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pcbi.1003137.s009

(TIFF)

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: SŁ HL TT KHP GTE. Проведены эксперименты: SŁ HL. Проанализированы данные: SŁ HL TT KHP GTE. Написал статью: SŁ HL TT KHP GTE.

Ссылки

1. 1. Катон Р. (1875) Электрические токи мозга. Британский медицинский журнал 2: 278.
2. 2. Питтс В. (1952) Исследования синаптической передачи. В: фон Ферстер Х., редактор, Кибернетика: круговые причинно-следственные связи и механизмы обратной связи в биологических и социальных системах (Труды Девятой конференции), Нью-Йорк: Джозия Мэйси, младший.Фонд. С. 159–168.
3. 3. Николсон С., Фримен Дж. А. (1975) Теория анализа плотности источника тока и определение тензора проводимости бесхвостого мозжечка. Журнал нейрофизиологии 38: 356–368.
4. 4. Петтерсен К.Х., Девор А., Ульберт И., Дейл А.М., Эйневолл Г.Т. (2006) Оценка плотности источника тока на основе инверсии электростатического прямого решения: эффекты конечной степени нейрональной активности и разрывов проводимости. Журнал методов неврологии 154: 116–133.
5. 5. Ęski S, Wójcik DK, Tereszczuk J, Swiejkowski DA, Kublik E, et al. (2007) Метод обратной плотности источника тока в 3D: точность реконструкции, граничные эффекты и влияние удаленных источников. Нейроинформатика 5: 207–222.
6. 6. Ленски С., Кублик Э., Свейковски Д.А., Врубель А., Вуйчик Д.К. (2010) Извлечение функциональных компонентов нейронной динамики с помощью анализа независимых компонентов и обратной плотности источника тока. Журнал вычислительной неврологии 29: 459–473.
7. 7. Ленски С., Петтерсен К.Х., Танстолл Б., Эйневолл Г.Т., Гигг Дж. И др. (2011) Метод обратной плотности источника тока в двух измерениях: вывод нейронной активации из многоэлектродных записей. Нейроинформатика 9: 401–425.
8. 8. Potworowski J, Jakuczun W, ęski S, Wójcik DK (2012) Метод плотности источника тока ядра. Нейронные вычисления 24: 541–575.
9. 9. Einevoll GT, Pettersen KH, Devor A, Ulbert I, Halgren E, et al. (2007) Анализ ламинарной популяции: оценка частоты возбуждения и вызванной синаптической активности на основе многоэлектродных записей в коре головного мозга крысы.Журнал нейрофизиологии 97: 2174–2190.
10. 10. Петтерсен KH, Lindén H, Dale AM, Einevoll GT (2012) Внеклеточные шипы и CSD. В: Brette R, Destexhe A, редакторы, Справочник по измерению нейронной активности. Кембридж: Издательство Кембриджского университета. С. 92–135.
11. 11. Норманн Р.А., Мейнард Э.М., Руше П.Дж., Уоррен Д.Д. (1999) Нейронный интерфейс для протеза коркового зрения. Исследование зрения 39: 2577–2587.
12. 12. Buzsáki G (2004) Крупномасштабная запись нейронных ансамблей.Nature Neuroscience 7: 446–451.
13. 13. Кипке Д.Р., Шайн В., Бужаки Г., Фетц Е., Хендерсон Дж. М. и др. (2008) Передовые нейротехнологии для хронических нейронных интерфейсов: новые горизонты и клинические возможности. Журнал неврологии 28: 11830–11838.
14. 14. Du J, Blanche TJ, Harrison RR, Lester HA, Masmanidis SC (2011) Мультиплексная электрофизиология высокой плотности с наноизготовленными нейронными зондами. PLOS ONE 6: e26204.
15. 15. Ди С., Баумгартнер С., Барт Д.С. (1990) Ламинарный анализ потенциалов внеклеточного поля в вибриссе / стволе коры головного мозга крысы.Журнал нейрофизиологии 63: 832–840.
16. 16. Schroeder CE, Mehta AD, Givre SJ (1998) Пространственно-временной профиль активации зрительной системы, выявленный анализом плотности источника тока у бодрствующей макаки. Кора головного мозга 8: 575–592.
17. 17. Хенри Дж. А., Шепли Р. (2005) Спектры мощности LFP в коре головного мозга V1: ступенчатый эффект контраста стимулов. Журнал нейрофизиологии 94: 479–490.
18. 18. Белицкий А., Греттон А., Магри С., Мураяма Ю., Монтемурро М.А. и др.(2008) Низкочастотные потенциалы локального поля и всплески в первичной зрительной коре передают независимую визуальную информацию. Журнал неврологии 28: 5696–5709.
19. 19. Mazzoni A, Panzeri S, Logothetis NK, Brunel N (2008) Кодирование натуралистических стимулов с помощью спектров потенциала локального поля в сетях возбуждающих и тормозных нейронов. PLOS Computational Biology 4: e1000239.
20. 20. Montemurro MA, Rasch MJ, Murayama Y, Logothetis NK, Panzeri S (2008) Фазовое кодирование естественных зрительных стимулов в первичной зрительной коре.Текущая биология 18: 375–380.
21. 21. Kayser C, Montemurro MA, Logothetis NK, Panzeri S (2009) Кодирование фазы всплесков усиливает и стабилизирует информацию, переносимую с помощью пространственных и временных шаблонов всплесков. Нейрон 61: 597–608.
22. 22. Маццони А., Брунель Н., Каваллари С., Логотетис Н.К., Панцери С. (2011) Корковая динамика во время натуралистических сенсорных стимуляций: эксперименты и модели. Журнал физиологии — Париж 105: 2–15.
23. 23. Шимански Ф. Д., Рабинович Н. С., Магри С., Панцери С., Шнупп JWH (2011) Ламинарная и временная структура информации стимула в фазе потенциалов поля слуховой коры.Журнал неврологии 31: 15787–15801.
24. 24. Меринг С., Рикерт Дж., Ваадиа Е., Кардоса де Оливейра С., Аэрцен А. и др. (2003) Вывод о движениях рук на основе потенциалов локального поля в моторной коре головного мозга обезьян. Nature Neuroscience 6: 1253–1254.
25. 25. Андерсен Р.А., Мусаллам С., Песаран Б. (2004) Выбор сигналов для интерфейса мозговой машины. Текущее мнение в нейробиологии 14: 720–726.
26. 26. Rickert J, Oliveira SCd, Vaadia E, Aertsen A, Rotter S и др.(2005) Кодирование направления движения в различных частотных диапазонах потенциалов локального поля моторной коры. Журнал неврологии 25: 8815–8824.
27. 27. Марковиц Д.А., Вонг Ю.Т., Грей С.М., Песаран Б. (2011) Оптимизация декодирования целей движения на основе потенциалов локального поля в коре макака. Журнал неврологии 31: 18412–18422.
28. 28. Лю Дж, Ньюсом В.Т. (2006) Потенциал локального поля в корковой области МТ: настройка стимулов и поведенческие корреляции.Журнал неврологии 26: 7779–7790.
29. 29. Беренс П., Келирис Г.А., Эккер А.С., Логотетис Н.К., Толиас А.С. (2008) Сравнение избирательности характеристик гамма-диапазона потенциала локального поля и лежащей в основе пиковой активности в зрительной коре приматов. Границы в системной неврологии 2: 2.
30. 30. Кацнер С., Наухаус I, Бенуччи А., Бонин В., Рингач Д.Л. и др. (2009) Локальное происхождение потенциалов поля в зрительной коре. Нейрон 61: 35–41.
31. 31.Крейман Г., Хунг С.П., Красков А., Кирога Р.К., Поджио Т. и др. (2006) Объектная селективность потенциалов локального поля и шипов в нижней височной коре макака. Нейрон 49: 433–445.
32. 32. Xing D, Yeh CI, Shapley RM (2009) Пространственное распространение потенциала локального поля и его ламинарное изменение в зрительной коре. Журнал неврологии 29: 11540–11549.
33. 33. Кадзикава Ю., Шредер К.Э. (2011) Насколько локален потенциал местного поля? Нейрон 72: 847–858.
34. 34. Lindén H, Tetzlaff T, Potjans TC, Pettersen KH, Grün S и др. (2011) Моделирование пространственного охвата LFP. Нейрон 72: 859–872.
35. 35. Rall W (1962) Электрофизиология модели дендритного нейрона. Биофизический журнал 2: 145–167.
36. 36. Rall W, Shepherd G (1968) Теоретическая реконструкция дендродендритов потенциалов поля и синаптических взаимодействий обонятельной луковицы. Журнал нейрофизиологии 31: 884–915.
37. 37.Holt GR, Koch C (1999) Электрические взаимодействия через внеклеточный потенциал вблизи тел клеток. Журнал вычислительной нейробиологии 6: 169–184.
38. 38. Gold C, Henze DA, Koch C, Buzsáki G (2006) О происхождении формы волны внеклеточного потенциала действия: модельное исследование. Журнал нейрофизиологии 95: 3113–3128.
39. 39. Gold C, Henze DA, Koch C (2007) Использование записи потенциала внеклеточного действия для ограничения компартментных моделей. Журнал вычислительной нейробиологии 23: 39–58.
40. 40. Петтерсен KH, Einevoll GT (2008) Изменчивость амплитуды и внеклеточная фильтрация нижних частот нейрональных шипов. Биофизический журнал 94: 784–802.
41. 41. Петтерсен KH, Hagen E, Einevoll GT (2008) Оценка скорости возгорания населения и плотности источников тока по записям ламинарных электродов. Журнал вычислительной нейробиологии 24: 291–313.
42. 42. Lindén H, Pettersen KH, Einevoll GT (2010) Внутренняя дендритная фильтрация дает низкочастотные спектры мощности локальных потенциалов поля.Журнал вычислительной нейробиологии 29: 423–444.
43. 43. Gratiy SL, Devor A, Einevoll GT, Dale AM ​​(2011) Об оценке популяционных синаптических токов из ламинарных многоэлектродных записей. Границы в нейроинформатике 5: 32.
44. 44. Schomburg E, Anastassiou C, Buzsaki G, Koch C (2011) Пиковая составляющая колебательных внеклеточных потенциалов в гиппокампе крысы. Журнал неврологии 32: 11798–11811.
45. 45. Ray S, Maunsell J (2011) Различное происхождение гамма-ритма и высокой гамма-активности в зрительной коре макака.PLOS Biology 9: e10001610.
46. 46. Zanos T, Mineault P, Pack C (2011) Удаление ложных корреляций между пиками и локальными потенциалами поля. Журнал нейрофизиологии 105: 474–486.
47. 47. Scheffer-Teixeira R, Belchior H, Leao R, Ribeiro S, Tort A (2013) О высокочастотных колебаниях поля (> 100 Гц) и спектральной утечке пиковой активности. Журнал неврологии 33: 1535–1539.
48. 48. Нуньез П.Л., Сринивасан Р. (2006) Электрические поля мозга.Нейрофизика ЭЭГ. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета, США, 640 с.
49. 49. Carnevale NT, Hines ML (2006) Книга NEURON. Кембридж: Издательство Кембриджского университета, 457 стр.
50. 50. Collins CE, Airey DC, Young NA, Leitch DB, Kaas JH (2010) Плотность нейронов варьируется по кортикальным областям у приматов и внутри них. Слушания Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 107: 15927–15932.
51. 51. Einevoll GT, Lindén H, Tetzlaff T, ęski S, Pettersen KH (2013) Потенциалы местного поля: биофизическое происхождение и анализ.В: Panzeri S, Quian Quiroga R, редакторы, Принципы нейронного кодирования. Бока-Ратон: CRC Press. С. 37–60.
52. 52. Destexhe A, Contreras D, Steriade M (1999) Пространственно-временной анализ локальных потенциалов поля и единичных разрядов в коре головного мозга кошек во время естественных состояний бодрствования и сна. Журнал неврологии 19: 4595–4608.
53. 53. Nauhaus I, Busse L, Carandini M, Ringach D (2012) Контраст стимула модулирует функциональную связность в зрительной коре. Nature Neuroscience 32: 3088–3094.
54. 54. Ray S, Maunsell J (2011) Сетевые ритмы влияют на взаимосвязь между инициируемым спайк-триггером потенциалом локального поля и функциональной связностью. Журнал неврологии 31: 12674–12682.
55. 55. Nauhaus I, Busse L, Ringach D, Carandini M (2012) Устойчивость бегущих волн в текущей деятельности зрительной коры. Журнал неврологии 32: 3088–3094.
56. 56. Леопольд Д.А., Мураяма Ю., Логотетис Н.К. (2003) Очень медленные колебания активности в зрительной коре головного мозга обезьян: последствия для функциональной визуализации мозга.Кора головного мозга 13: 422–433.
57. 57. Maier A, Adams GK, Aura C, Leopold DA (2010) Различают поверхностные и глубокие ламинарные области активности в зрительной коре во время покоя и стимуляции. Границы в системной нейробиологии 4.
58. 58. Freeman WJ, Holmes MD, Burke BC, Vanhatalo S (2003) Пространственные спектры ЭЭГ и ЭМГ скальпа от бодрствующих людей. Клиническая нейрофизиология 114: 1053–1068.
59. 59. Milstein J, Mormann F, Fried I, Koch C (2009) Нейронный дробовой шум и броуновское поведение 1 / f2 в потенциале локального поля.PLOS ONE 4: e4338.
60. 60. Bédard C, Kröger H, Destexhe A (2006) Отражает ли частотное масштабирование сигналов мозга 1 / f самоорганизованные критические состояния? Письма физического обзора 97: 118102.
61. 61. Logothetis NK, Kayser C, Oeltermann A (2007) Измерение спектра кортикального импеданса у обезьян in vivo: значение для распространения сигнала. Нейрон 55: 809–823.
62. 62. Bédard C, Kröger H, Destexhe A (2004) Моделирование потенциалов внеклеточного поля и частотно-фильтрующих свойств внеклеточного пространства.Биофизический журнал 86: 1829–1842.
63. 63. Fröhlich F, McCormick DA (2010) Эндогенные электрические поля могут направлять активность неокортикальной сети. Нейрон 67: 129–143.
64. 64. Anastassiou CA, Perin R, Markram H, Koch C (2011) Эпаптическое соединение корковых нейронов. Nature Neuroscience 14: 217–223.
65. 65. Mitzdorf U (1985) Текущий метод плотности источника и его применение в коре головного мозга кошек: исследование вызванных потенциалов и феноменов ЭЭГ.Физиологические обзоры 65: 37–100.
66. 66. Buzsaki G, Anastassiou C, Koch C (2012) Происхождение внеклеточных полей и токов — ЭЭГ, ЭКоГ, LFP и спайки. Nature Reviews Neuroscience 13: 407–420.
67. 67. Кох C (1999) Биофизика вычислений. Обработка информации в одиночных нейронах. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета, 590 с.
68. 68. Габбиани Ф, Кокс SJ (2010) Математика для нейробиологов. Амстердам: Academic Press, 498 стр.
69. 69.Ремме М., Ринзель Дж. (2011) Роль активных проводимостей в подпороговой входной интеграции. Журнал вычислительной нейробиологии 31: 13–30.
70. 70. Nordlie E, Gewaltig MO, Plesser HE (2009) К воспроизводимым описаниям моделей нейронных сетей. PLOS Computational Biology 5: e1000456.
71. 71. Майнен З.Ф., Сейновски Т.Дж. (1996) Влияние дендритной структуры на паттерн возбуждения в модельных нейронах неокортекса. Nature 382: 363–366.
72. 72.Мильоре М., Морс Т.М., Дэвисон А.П., Маренко Л., Шеперд Г.М. и др. (2003) ModelDB: сделать модели общедоступными для поддержки вычислительной нейробиологии. Нейроинформатика 1: 135–139.
73. 73. Холт Г.Р. (1998) Критический пересмотр некоторых предположений и последствий теории кабеля в нейробиологии. Кандидат наук. диссертация, Калифорнийский технологический институт, Пасадена.
74. 74. Хайнс М.Л., Дэвисон А.П., Мюллер Э. (2009) НЕЙРОН и Python. Границы нейроинформатики 3: 1–12.
75. 75. Линден Х., Хаген Э., Ленски С., Норхейм Э. С., Петтерсен К. Х. и др. (2011) LFPy: инструмент для моделирования внеклеточных потенциалов. Границы в нейроинформатике 5.
76. 76. Хантер Дж. Д. (2007) Matplotlib: 2D-графическая среда. Вычислительная техника в науке и технике 9: 90–95.
77. 77. Олифант Т. (2007) Python для научных вычислений. Вычислительная техника в науке и технике 9: 10–20.
78. 78. Перес Ф., Грейнджер Б.Е. (2007) IPython: система для интерактивных научных вычислений.Вычислительная техника в науке и технике 9: 21–29.

как частотно-зависимый делитель напряжения

На приведенной ниже схеме снова показан ранее рассмотренный RC-элемент в несколько иной конфигурации. Здесь он получает переменное напряжение U ₀ (входное напряжение на элемент) и сам подает переменное напряжение U _C на конденсатор (выходное напряжение на элемент).Эта конфигурация показывает, что RC-элемент действует как частотно-зависимый делитель напряжения . В то время как активное сопротивление R не зависит от частоты, емкостное реактивное сопротивление X _C обратно пропорционально частоте f . Следовательно, выходное напряжение элемента U _C падает с ростом частоты. В то время как RC-элемент пропускает низкие частоты, он постепенно блокирует более высокие частоты.Этот тип RC-элемента соответственно называется фильтром нижних частот .

Как и в случае чисто омических делителей напряжения, используемых в цепях постоянного тока, выходное напряжение U _C можно рассчитать следующим образом. Применяется следующее уравнение.

Соотношение выходного и входного напряжений

Если это соотношение построено графически для конкретных значений R и C в зависимости от частоты (обычно представленной на логарифмической оси), то получается амплитудная характеристика элемента RC , как показано в примере ниже.На низких частотах из-за высокого емкостного реактивного сопротивления на конденсаторе падает практически все напряжение питания. На очень высоких частотах импеданс конденсатора падает почти до нуля, в результате чего выходное напряжение тоже приближается к нулю.

Сдвиг фаз j между напряжениями также зависит от частоты в соответствии со следующим уравнением:

Отрицательный знак здесь означает, что выходное напряжение отстает от входного.Графически отображенная эта взаимосвязь называется фазовой характеристикой RC-элемента. На низких частотах два напряжения почти совпадают по фазе, тогда как на высоких частотах фазовый сдвиг приближается к -90 °.