ФГУП «111 военный завод Минобороны России» предлагает российскому потребителю более ста пятидесяти наименований различных изделий.
Средства приготовления и приема пищи, доставки и хранения продовольствия и воды:
 Автомобильные и прицепные полевые кухни, столовые.
 Автофургоны хлебные, комбинированные, изотермические.
 Авто и прицеп-рефрижераторы. Прицеп-цистерны и склады.

Оборудование для кухонь и столовых:

 Плиты электрические;
 Комплекты столов и кресел;
 Поддоны, стелажи, тележки;
 Столы, ванны, линия самообслуживания и др.

Посуда и приборы столовые:

 Алюминиевая литая и штампованная;
 Нержавеющая;
 Из пластмассы.

Средства полевого хлебопечения:

 Хлебопекарни с палаткой и без на твердом, жидком топливе или газе;
 Прицепной хлебопекарный блок.

ОСНОВНАЯ ПРОДУКЦИЯ
Автомобильные, прицепные кухни-столовые для приготовления и приема пищи, выпечки хлебобулочных изделий в полевых условиях. Автофургоны и прицепы изотермические, комбинированные, хлебные из сэндвич панелей. Ремонтные автомастеркие. Автомобильные и прицепные рефрижераторы. Мобильные пункты питания (управления, отдыха) на базе автомобилей, прицепов, контейнеров. Прицепные хлебопекарные блоки. Изотермические кузова (кунги, бабочки) из сэндвич-панелей переменного (изменяемого) объема на шасси автомобилей и прицепов любых марок. Цистерны теплоизолированные для питьевой воды. Плиты электрические. Переносные плиты и хлебопекарные печи. Куонные наборы. Оборудование для кухонь, столовых (учреждений питания). Посуда и приборы столовые из алюминия, нержавеющей стали, пластмассы.

• На базе шасси автомобилей
Автомобиль-рефрижератор АР-10-6303
Автомобиль-рефрижератор АР-10М
Автомобиль-рефрижератор АР-10П
Автофургон изотермический АФИ-0,75-33023
Автофургон изотермический АФИ-1,5-3302
Автофургон изотермический АФИ-1,5-3303
Автофургон изотермический АФИ-1,5a-5301
Автофургон изотермический АФИ-10П
Автофургон изотермический АФИ-2,5-3308
Автофургон изотермический АФИ-3307
Автофургон изотермический АФИ-3,5-3307П
Автофургон изотермический АФИ-5-4320
Автофургон изотермический АФИ-53212
Автофургон изотермический АФИ-53ПШ
Автофургон изотермический АФИ-66П-3308
Автофургон изотермический комбинированный АФИК-2,5-3308
Автофургон изотермический комбинированный АФИК-5-4320
Автофургон изотермический комбинированный АФИК-8-5323
Автофургон комбинированный АФК-3307
Автофургон комбинированный АФК-3,5-3307П
Автофургон комбинированный АФК-66
Автофургон многоцелевой АФМ-3303
Автофургон многоцелевой АФМ-3307-01
Автофургон многоцелевой АФМ-433100
Автофургон многоцелевой АФМ-5320
Автофургон многоцелевой АФМ-53212
Автофургон многоцелевой АФМ-6303
Автофургон хлебный АФХ-3307
Автофургон хлебный АФХ-3,5-3307П
Автофургон хлебный АФХ-66
Комплекс для подвоза продуктов КПСП-9
Кухня автомобильная ПАК-200М
Кухня автомобильная ПАК-200МХ
Кухня-столовая автомобильная КСА-20
Кухня-столовая автомобильная КСА-200-01
Кухня-столовая автомобильная КСА-200-02
Кухня-столовая автомобильная КСА-200-03
Передвижная кухня многофункциональная ПКМ-150
Ремонтная мастерская МРХТО-53
Столовая автомобильная СА-32
Столовая передвижная СП-50-02-43118

• На базе шасси прицепов
Контейнер-рефрижератор КР-9П
Кухня прицепная КП-120П
Кухня прицепная КП-130-11Л
Мобильный пункт питания МПП-120
Полуприцеп-рефрижератор ППР-11П
Полуприцеп-рефрижератор ППР-20
Прицеп-рефрижератор ПР-10М
Прицеп-рефрижератор ПР-12П
Прицеп-склад ПС-2М
Прицеп-склад ПС-3-8357
Прицеп-фургон ПФ-738П
Прицеп-фургон изотермический ПФ-8912М
Прицеп-фургон изотермический ПФИ-2П
Прицеп-цистерна для воды ЦВ-1,2
Прицеп-цистерна для питьевой воды теплоизолированная ПЦПТ-1,4
Прицеп-цистерна для питьевой воды теплоизолированная ПЦПТ-2
Столовая прицепная СП-40/80
Столовая прицепная СП-50
Столовая прицепная СП-50-83357
Хлебопекарный блок ПХБ-0,4М
Хлебопекарный блок ПХБ-0,6М
• Средства приготовления и доставки пищи, продовольствия
Кипятильник переносной, предназначен для приготовления кипятка (чая) в полевых условиях (на жидком и твердом топливе). Вместимость 110 литров. ПНК-2-01
Кухня возимая в контейнере ,количество питающихся – 130-200 чел. КВК-130
Кухонный набор , предназначен для приготовления пищи в полевых условиях. Количество питающихся – 5 чел. КН-5
Кухонный набор , предназначен для приготовления пищи в полевых условиях. Количество питающихся-10 чел. КН-10
Плита переносная, предназначена для приготовления пищи в полевых условиях, на 40 чел. довольствующихся(без палатки). ПП-40
Плита переносная, предназначена для приготовления пищи на 40 чел. довольствующихся(с палаткой УСТ-56). ПП-40-01
Приспособление для раздачи кипятка в полевых условиях. ПКР-350
Термос – вместимость 36 литров ТН-36
Термос – вместимость 12 литров ТВН-12
Цистерна для воды ЦВ-4
Ящик-термос (6 судков по 5 литров) Т-15М

ИСТОРИЯ
На месте современного военного завода №111 многие годы размещался военный вещевой склад. Возник он здесь ещё в годы первой мировой, перебазировавшись из Минска.
В феврале 1948 года в Володарский район была передислоцирована мастерская по ремонту военных обозов, упряжи и механичес¬ких агрегатов, основанная ещё в 1940 году. Её коллектив — начальник мастерских Г. И. Крымчанский, главный бухгалтер В. П. Засухина, начальники цехов Л. Л. Мицкевич, В. П. Куров и другие — прошел-суровую школу войны.
Немало усилий потребовалось от рабочих, инженерно-техничес¬ких работников и в послевоенный период, когда мастерские прибыли на новое место, Коллектив, руководимый в те далекие годы М. Т. Мордашевым, А. И. Чередниченко, Г. Я. Долинским, упорно трудился по созданию базы, налаживанию производства.
Особенно большое развитие завод получил в годы десятой и одиннадцатой пятилеток. Выросли современные производственные корпуса. Мощности предприятия увеличились в несколько раз. Обновился станочный парк. Возросло количество работающих. Появился жилой, городок, детские сады, детский оздоровительный лагерь, прекрасный клуб, медицинский пункт, библиотека, спортивный комплекс с гимнастическим залом, тренажерами, сауной. Было создано и подсобное хозяйство.
Переход к рынку сказался и на работе коллектива. Сегодня га¬рантированный госзаказ составляет лишь незначительную долю выполняемого объема работ. Создана маркетинговая служба. Пере стройка потребовалась в инженерных и экономических службах.

241047, Брянская область, г. Брянск, ул. 2-я Мичурина, д. 1
Телефон: 73-38-30
www.vz111.debryansk.ru

СТОЛОВАЯ ПРИЦЕПНАЯ СП-40/80
КУХНЯ АВТОМОБИЛЬНАЯ ПАК-200МХ
КУХНЯ-СТОЛОВАЯ АВТОМОБИЛЬНАЯ КСА-20
КУХНЯ ПРИЦЕПНАЯ КП-120П
КУХНЯ ПРИЦЕПНАЯ КП-130-11Л
ПРЕДПРИЯТИЯ И ОРГАНИЗАЦИИ ОБОРОННО-ПРОМЫШЛЕННОГО КОМПЛЕКСА
ПОЛИГОНЫ, ИСПЫТАТЕЛЬНЫЕ ЦЕНТРЫ, КОСМОДРОМЫ
АРМИИ, КОРПУСА, ДИВИЗИИ, БРИГАДЫ, ПОЛКИ, БАЗЫ, ЧАСТИ ВС РФ
ВОЕННЫЕ ОКРУГА, ВИДЫ И РОДА, ОБЪЕДИНЕНИЯ, СОЕДИНЕНИЯ, ЧАСТИ ВС РФ
ТЕХНИКА ТЫЛОВОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ
ПРЕДПРИЯТИЯ И ОРГАНИЗАЦИИ
ИНЖЕНЕРНАЯ, МЕДИЦИНСКАЯ И СПЕЦИАЛЬНАЯ ТЕХНИКА, ТЕХНИКА ТЫЛА

Селективное нацеливание на бромодомены Bromodomain-PHD Семейство пальцев ухудшает дифференцировку остеокластов

Abstract

Гистоновые ацетилтрансферазы Семейство MYST рекрутируется в хроматин с помощью каркасных белков BRPF. Мы исследовали функциональные последствия и терапевтический потенциал. ингибиторов, нацеленных на ацетил-лизин-зависимое белковое взаимодействие домены (бромодомены) присутствуют в BRPF1–3 при поддержании костей. Мы сообщаем о трех мощных и селективных ингибиторах: один (PFI-4) с высокая селективность в отношении изоформы BRPF1B и двух бромодоменов пан-BRPF ингибиторы (ОФ-1, НИ-57).Разработанные ингибиторы вытеснили BRPF бромодомены из хроматина и не подавляли рост и пролиферацию клеток. Интересно, что ингибиторы нарушают индуцированную RANKL дифференцировку первичных клеток костного мозга мышей и первичных моноцитов человека в резорбирующие костные остеокласты, специфически подавляя программы транскрипции, необходимые для остеокластогенеза. Данные предполагают ключевую роль BRPF в регуляции экспрессии генов во время остеокластогенеза, а отличная лекарственная способность этих бромодоменов может привести к новым стратегиям лечения пациентов, страдающих от потери костной массы или остеолитических злокачественных поражений костей.

Ацетилирование гистонов и др. ядерные белки являются ключевым механизмом, регулирующим экспрессию генов, и аберрантное ацетилирование связано с широким спектром заболеваний. ¹ Ацетилирование гистона вводится гистоном ацетилтрансферазы (HAT), которые переносят ацетильную группу в ε-амино группа остатков лизина. ² Шляпы обычно широкая субстратная специфичность in vitro . В отличие от in vivo , субстратная специфичность HAT значительно повышена. с помощью скаффолдинговых белков, которые активируют HAT и нацеливают их на специфические сайты хроматина.

Бромодомены эволюционно высоко консервативны модули белок-белкового взаимодействия, которые действуют как ацетил-лизин зависимые эпигенетические считывающие домены. Протеом человека кодирует 61 различные бромодомены, которые присутствуют в 46 белках, включая Шляпы CREBBP / EP300 и PCAF / GCN5. ³ Бромодомены разделяют консервативную складку, которая включает левосторонний пучок из четырех α-спирали (αZ, αA, αB, αC), связанные области петель переменной длины (петли ZA и BC), которые выстилают Сайт связывания KAc и определение специфичности связывания.Благодаря отличному лекарство, появился карман связывания бромодомена ацетил-лизина как привлекательный сайт для разработки ингибиторов взаимодействия с белками. ⁴ Были обнаружены сильнодействующие и селективные ингибиторы. разработан для бромодоменов BET (BRD2, BRD3, BRD4, BRDT), ^5-8 и ряд ингибиторов BET уже прошли клинические испытания. ⁹ Хотя до настоящего времени большинство усилий было сосредоточено на СТАВКЕ развитие ингибитора, недавние публикации показали, что Бромодомены, не относящиеся к BET, также могут быть избирательно нацелены. ^10-18 Недавно был создан первый ингибитор, специфичный для бромодомена BRPF1B. раскрыто, ¹⁹ и ингибиторы, которые показали двойная активность для бромодоменов, присутствующих в BRPF1 и TIF1α были разработаны нашей лабораторией и другими. ^20,21 Однако фенотипические последствия ингибирования белковых взаимодействий опосредованные бромодоменами BRPF до сих пор не описаны.

Семейство лизинов MYST (MOZ, Ybf2 / Sas3, SAS2 и Tip60) ацетилтрансферазы образуют сигнальные комплексы с гетеротетрамерными основные структуры, включающие члена семейства MYST, опухолевый супрессор ING, hEAF6 (белок, ассоциированный с EPC (энхансер polycomb)) и центральный каркасный белок семейства BRPF (Bromodomain-PHD finger).У высших эукариот семейство BRPF состоит из трех членов (BRPF1, BRPF2 (также называемый BRD1) и BRPF3) с консервативной доменной архитектурой двух N-концевых доменов PHD, связанных суставом Zn ²⁺ (Домен PZP [PHD – Zn knuckle – PHD]), бромодомен и C-концевой домен PWWP. ^22,23 Домены BRPF PHD целевой неметилированный гистон h4. ²⁴ PWWP домены распознают метку h4K36me3, а бромодомены предпочтительно взаимодействуют с h3AK5ac, h5K12ac и h4K14ac. ²⁵ BRPF1 сотрудничает с MOZ / MORF, собирая сигнальный комплекс, который играет роль в поддержании экспрессии переднего гена HOX во время развития. ²⁶ MOZ часто транслоцируется при остром миелоидном поражении. лейкоз (AML), и он необходим для поддержания гемопоэтических стволовых клеток. ²⁷ Биохимические исследования показали, что BRPF1 все еще взаимодействует и усиливает транскрипционный потенциал лейкозных Слитый белок MOZ-TIF2. ²⁸ БРПФ2 предпочтительно ассоциирует с HBO1, собирая комплекс хроматина, необходимый для глобальное ацетилирование h4K14ac.HBO1 / BRPF2 играет ключевую роль в регуляция эритропоэза. У мышей делеция гена BRPF2 приводит к тяжелой анемии из-за нарушения эритропоэза печени плода. ²⁹ Кроме того, полиморфизм в BRPF2 был недавно был связан с биполярным расстройством и шизофренией. ³⁰ Родственные каркасные белки JADE, у которых отсутствуют С-концевой бром и PWWP домены могут заменять BRPF2 в HBO1 сложный. Интересно, что этот обмен в каркасном белке определяет какой гистоновый хвост ацетилирован: комплекс JADE направляет HBO1 в хвост h5, тогда как BRPF2 придает высокую селективность для h4. ²⁴ Центральная роль читающих доменов в комплексах MYST и ключевая роль этих комплексов в кроветворении подтолкнула нас к изучить последствия фармакологического нацеливания на читателей BRPF семейства бромодоменов при дифференцировке моноцитов с остеокластами представляет собой особенно хорошо изученный и клинически значимый моноцитарный происхождение. Здесь мы сообщаем, что избирательное фармакологическое ингибирование бромодоменов BRPF, но не только бромодомена BRPF1B сильно нарушение RANKL-индуцированной дифференцировки первичных моноцитов в резорбирующие костные остеокласты.Полногеномная экспрессия мРНК анализ показал, что ингибирование бромодомена panBRPF подавляло транскрипционный программы, необходимые для остеокластогенеза, устанавливающие роль BRPF члены семьи в деградации костей. Данные показывают, что взаимодействия опосредованные бромодоменами BRPF, играют центральную роль в поддержании костной ткани. и могут быть привлекательными объектами для разработки лекарств, предотвращающих остеопороз и метастазы или остеолиз, вызванный раком.

Результаты и обсуждение

Семейство BRPF человека (BRPF1, BRPF2 и BRPF3) разделяет консервативную доменная архитектура ^22,23 и высокая степень последовательности гомологии внутри своих бромодоменов (A, B).Интересно, что мы обнаружили, что альтернатива сплайсинг генерирует две изоформы BRPF1 (A и B). Более длинный BRPF1A содержит вставку из шести остатков в ZA-петлю, которая препятствует связыванию к гистоновым пептидам, а также к ингибиторам (C). Таким образом, кажется, что бромодомен BRPF1 регулируется альтернативным сплайсингом, который порождает доминантно-отрицательный изоформа. К сожалению, нам не удалось кристаллизовать изоформу A, но расположение вставки в области петли ZA и невозможность этой изоформы для связывания ингибиторов предполагает, что BRPF1A специфичен вставка блокирует доступ к сайту связывания ацетил-лизина (D).

Семейство бромодоменов BRPF и его ингибиторы. (A) Доменная организация белков BRPF человека. Экспрессируются две изоформы сплайсинга BRPF1B (A и B), которые отличаются в петле ZA бромодомена. В BRPF1A (или изоформе 2) шесть остатков EVTELD (661–666) вставляются в петлю ZA. Аннотированные домены являются PHD ( p lant h omeo- d домен) соединенные цинковым пальцем, бромодомен (BRD) и домен PWWP (с мотивом PWWP). (B) Выравнивание последовательностей бромодоменов BRPF человека.Выделены основные второстепенные структурные элементы. (C) BLI (Биослой Интерферометрия) данные, измеренные на двух изоформах сплайсинга BRPF1A и BRPF1B. Показаны кривые необработанных данных для ацетилированного, а также неацетилированный пептид. (D) Расположение специфической изоформы BRPF1A Вставка изображена на структуре BRPF1B.

Для идентификации ингибиторов бромодомена BRPF, мы разработали АЛЬФА-экран (усиленный люминесцентный гомогенный анализ) с использованием тетраацетилированного пептида гистона 4 (h5K5acK8acK12acK16ac) и его ₆ -меченных рекомбинантных бромодоменов BRPF.Скрининг собственной целевой библиотеки бромодоменов и наборов фрагментов при идентификации ряда ингибиторов, несущих либо структура ядра бензоимидазолона или диметилхинолинона. Покупка и оптимизация усилиями синтетической медицинской химии привела к разработка мощных ингибиторов OF-1 на основе бензоимидазолона, PFI-4 и диметилхинолинон NI-57 (A). Подробное обсуждение SAR (структура – ​​деятельность отношения) будет сообщено в другом месте. ^31,32 Используя тесты ALPHAscreen, разработанные химические зонды, показали эффективность для BRPF1B (IC ₅₀ ) 270 нМ, 172 нМ и 114 нМ для OF-1, PFI-4 и NI-57 соответственно.Эти данные коррелировали скважина со сдвигом температуры и данными калориметрии изотермического титрования (ITC), но ALPHAscreen несколько недооценил сродство PFI-4 для изоформы BRPF1B, которая имела K _D 13 ± 1 нМ с использованием ITC (вспомогательные информационные таблицы 1–3).

Селективность и эффективность трех химических веществ BRPF зонды. (A) Химическая структура OF-1, NI-57 и PFI-4. (B) Избирательность данные скрининга OF-1, NI-57 и PFI-4 с использованием анализов температурного сдвига (Δ T _м ).Температурные сдвиги (указаны в вспомогательной информационной таблице 1) были нанесены на филогенетическое дерево с помощью красных сфер с радиусами, соответствующими Δ T _м как показано на рисунке. (C) Измерения ITC OF-1 с BRPF1B и его основным нецелевым объектом. BRD4, домен 1 (показан красным). Необработанная теплота связывания показана для каждого инъекция. На вставке показаны нормализованные теплоты связывания и нелинейная метод наименьших квадратов соответствует модели одного сайта связывания. (D) Измерения ITC PFI-4 с BRPF1B и его основным нецелевым CECR2.См. Также вспомогательные информационные таблицы 1–4.

Далее мы использовали температурный сдвиг анализы (Δ T _m ) для оценки семьи широкая селективность трех разработанных химических зондов с использованием комплексного панель из 49 разнообразных бромодоменов. OF-1 показал значительные смещения Δ T _m в пределах семейства BRPF, идентифицирующих этот ингибитор как ингибитор пан-BRPF, но также слабые взаимодействия (2,1 ° C) наблюдались для BRD4 (1). Δ T _м сдвигов на 1 ° наблюдались для других бромодоменов. такие как другие члены семейства BET, TRIM24 (TIF1α) и BRD9 (B).Однако такие малый Δ T _м смещения часто представляют ложные срабатывания или очень слабые взаимодействия. Действительно, ALPHAscreen не выявили сильного взаимодействия OF-1 с BRD4 и TRIM24 (TIF1α), со значениями IC ₅₀ более 10 мкМ (вспомогательная таблица 2). ITC определил K _D 3,9 ± 0,3 мкМ для первого бромодомена. BRD4 (1), таким образом, в 39 раз селективность по сравнению с изоформой BRPF1B (С). С использованием ITC, мы определили K _D значения 0.5 ± 0,06 мкМ и 2,4 ± 0,2 мкМ для BRPF2 и BRPF3 соответственно. Мы не обнаружили каких-либо значимых взаимодействий вне подсемейства. IV для NI-57, который показал лишь слабые сдвиги Δ T _m (∼1 ° C) для бромодомена, присутствующего в BRD9, CREBBP и EP300, что указывает на отличную селективность для Семья BRPF. ITC обнаружил K _D 0,031 ± 0,002 мкМ для BRPF1B (вспомогательная информационная таблица 3) в соответствии с данными ALPHAscreen (IC ₅₀ : 0,114 ± 0.061 мкМ). Наконец, PFI-4 был очень селективным. для изоформы BRPF1B. Δ T _м грохочение против семейства бромодоменов обнаружен лишь слабый температурный сдвиг для бромодомена CECR2. ITC подтвердил селективность изоформы в отношении BRPF1B ( K _D : 0,013 ± 0,001 мкМ), тогда как BRPF2 взаимодействовал с этим химическим зондом с K _D 0,775 ± 0,09 мкМ (60-кратная селективность) и CECR2, единственный обнаруженный вне цели вне семейства IV с только 2.35 ± 0,52 мкМ сродства, что свидетельствует о 180-кратной селективности. BRD7 был обнаружен в анализах T _m , но это взаимодействие не было подтверждено в альтернативных анализах (DiscoverX bromoscan) вероятно, из-за низкой внутренней стабильности белка, ведущего часто к ошибочным результатам DSF (D). Интересно отметить, что при согласовании с нашими данными о связывании пептидов, ни один из ингибиторов не взаимодействовал с изоформа BRPF1A в анализах температурного сдвига, в соответствии с этим изоформа сплайсинга, действующая как вариант, инактивирующий бромодомен, с недоступный сайт связывания ацетил-лизина.Скрининг разработанных зонды против разнообразной панели потенциальных нецелевых (киназ, GPCR) не выявили значительных отклонений от мишени за пределами бромодомена. семья (вспомогательная информационная таблица 4). В заключение, медицинская химия и in vitro скрининг усилия привели к разработке трех мощных химических инструментов с хорошая селективность по семейству BRPF, а также одна высокоизоформная селективность химический зонд. Таким образом, этот набор из трех химических зондов позволяет независимо оценка фенотипических последствий ингибирования бромодомена BRPF а также специфические активности BRPF1B в клеточных системах.

подписок анализ эффективности и селективности ингибитора in vitro , мы намеревались продемонстрировать клеточную активность «на мишени» из трех молекул зонда. Поскольку разработанные ингибиторы ожидаются для блокирования ассоциации BRPF с хроматином ожидается, что ингибиторы ослабит взаимодействие BRPF с гистонами и сильно ингибирует рекрутирование изолированных бромодоменов BRPF на гистоны. Оценивать мы разработали BRPF1A / B-гистон h4.3-nanoBRET (нанобиолюминесценция резонансная передача энергии), который измеряет передачу энергии от одного белка, связанного с нанолюциферазой (BRPF1, донор), к взаимодействующему HaloTag-белок, меченный флуорофором NanoBRET 618 (гистон h4.3 акцептор). Действительно, мы наблюдали дозозависимое смещение BRPF1B но не изоформы BRPF1A гистона h4.3 (подтверждающая информация, рис. 1). Расчетные значения IC ₅₀ были 0,07 ± 0,0034 и 0,24 ± 0,039 мкМ для НИ-57 и ПФИ-4, соответственно. Мы проверили эти данные с помощью FRAP (восстановление флуоресценции после фотообесцвечивания) проб. ³³ Как и ожидалось по нашим данным скрининга селективности, PFI-4 приводил только к диссоциации бромодомена BRPF1b, но не из семейства полноразмерных члены от гистона h4.3 (Вспомогательная информация, рис. 1B). NI-57 вытеснил термоядерную конструкцию GFP, где бромодомен был троекратным, как и полноразмерный GFP-BRPF2, но не инактивирует мутанты бромодомена из хроматина, что было указано за счет значительного сокращения времени восстановления в присутствии ингибитор. Продемонстрирована ацетилированная зависимость взаимодействия. путем добавления ингибитора пан-HDAC субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), что приводит к глобальному увеличению ацетилирования гистонов и, следовательно, к более сильной ассоциации бромодоменов BRPF с гистонами (B – D).Похожий результаты наблюдались для OF-1 и PFI-4 (вспомогательная информация, рисунок 1). Таким образом, эксперименты nanoBRET и FRAP продемонстрировали, что разработанные ингибиторы сильно ингибируют BRPF1 и BRPF2, но не бромодомены BRPF1A в ядре.

Ингибирование бромодоменов BRPF в ядре. (A) Дозозависимое ингибирование BRPF1B и гистона Взаимодействие белка h4.3 с NI-57 и PFI-4, измеренное с помощью NanoBRET проба. (B) Репрезентативные конфокальные изображения ядер из клеток U2OS трансфицированы плазмидами, кодирующими тройные бромодомены BRPF1B, обработанные с или без SAHA (*) и ингибитора panBRPF NI-57.В обесцвеченный участок обозначается красным кружком. (C) Время полупериода флуоресценции восстановление ( т _1/2 ) после фотообесцвечивания измерено для конструкции тройного бромодомена BRPF1B. (D) Таймы восстановления флуоресценции ( т _1/2 ) после фотообесцвечивание, измеренное для полноразмерного BRPF2 (WT) после лечения с NI-57 в различных концентрациях с SAHA или без него. Бары на панелях C и D представляют собой среднее значение t _1/2 , рассчитанное по меньшей мере из 10 отдельных кривых восстановления, и ошибка столбцы отображают стандартную ошибку среднего.* p < 0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001 значимое отличие от диких тип с SAHA или без него ( ^‡ 2,5 мкМ; n-ходовой ANOVA и апостериорный тест Даннета). См. Также дополнительную информацию, рис. 1.

Структурные модели моноацетилированных гистоновых пептидов h3AK5ac и h5K12ac были недавно опубликованы, обнаружив канонический бромодомен ацетил-лизиновое взаимодействие. ²⁵ Однако мы хотел подтвердить способ связывания пептидов, который мы использовали при скрининге тесты, и для которых мы обнаружили самую тесную связь с BRPF1B.В частности, нас интересовали последствия присутствия множественных сайтов ацетилирования при распознавании гистонов, а также распознавание метки гистона h4 h4K14ac. Поэтому мы сокристаллизовали BRPF1B с пептидами, несущими метку h4K14ac и h5K5acK8ac. В Комплекс h4K14ac выявил каноническое взаимодействие ацетил-лизина с бромодоменом BRPF1B, содержащим консервативную водородную связь с N708, а также водородной связью с Y665 и дополнительные водородные связи, образованные боковой цепью h4R17 и основной цепью карбонил G650 (вспомогательная информация, рис. 2A – C).Интересно отметить, что в h4K14ac комплекс пептид изменил свою ориентацию по сравнению с комплексами той же марки с бромодоменом BAZ2B. ³⁴ Совместная кристаллизация диацетилированного пептида h5K5acK8ac выявили, что в отличие от сокристаллических структур с BRD4 ³⁵ только h5K5ac взаимодействует с ацетил-лизином. сайт связывания, вероятно, из-за стерических ограничений объемного остатка F714 предотвращает одновременное взаимодействие двух ацетилированных лизинов. в BRPF1B (A).В сокристаллической структуре боковая цепь h5K8ac была ориентирована к поверхности, но в непосредственной близости от области сильно положительного электростатический потенциал. Поэтому вполне вероятно, что нейтрализация положительного заряда лизина за счет ацетилирования благоприятно взаимодействию с этим бромодоменом.

Распознавание подложки и режимы связывания ингибитора. (A) Подробная информация о взаимодействии h5K5acK8ac с BRPF1B. На вставке справа показано изображение поверхности. с указанием электростатического потенциала в диапазоне от +1.5 В (синий) до -1,5 В (красный). (B) Детали взаимодействия OF-1 с бромодомен BRPF1B. OF-1 показан в виде мяча и клюшки. Водородные связи показаны пунктирными линиями. (C) 2D-проекция, показывающая взаимодействия OF-1 с сайтом связывания ацетил-лизина BRPF1B. Синие пунктирные линии представляют водородные связи; зеленые сплошные линии, гидрофобный взаимодействия; и зеленые пунктирные линии, π – π стэкинг и межфакторное ароматическое взаимодействие. Панель вверху справа показана контурная карта электронной плотности 2F _o –F _c . на 1.2 σ вокруг ингибитора при 1,65 Å. (D) Подробная информация о взаимодействие бромодомена BRPF1B с PFI-4. См. Также рисунок 2 с дополнительной информацией и таблицу 5 с дополнительной информацией.

Мы сокристаллизовали OF-1. а также PFI-4 для подтверждения режима связывания миметика ацетил-лизина предложенных нашими скрининговыми анализами замещения пептидов и для выяснения структурные механизмы наблюдаемой селективности. Как и ожидалось, бензимидазолон действовал как фрагмент миметика ацетил-лизина, образующий в комплексе BRPF1B каноническая водородная связь между консервативными аспарагин (N708) и характерная водородная связь, опосредованная водой с Y665 (B, D).Ингибитор был дополнительно стабилизирован рядом гидрофобных взаимодействия с липофильными группами, расположенными на краю каца сайт привязки. Сульфонамидный линкер вызывал изгиб на 90 °, позиционируя бром-метилфенильное кольцо поверх F714, что обеспечивает ароматическую кромку стэкинг-взаимодействие и гидрофобные контакты с I713. Сравнение с комплексом BRPF2-OF1 показали сохранение режима связывания, но бром-метилфенильное кольцо заняло положение, которое повернуто от F714 из-за вращения фенильного кольца (вспомогательная информация, рис. 4D).Сохранение последовательности в карман связывания ацетил-лизина BRPF1B и BRPF2 высокий, но положения остатка I713 BC-петли и остатка P658 центральной ZA-петли заменяются на V647 и S592 в BRPF2. Это создает больший и более мелкий карман для связывания, что приводит к изменению положения OF-1. ITC данные свидетельствуют о том, что более высокое сродство разработанных ингибиторов для изоформы BRPF1B в основном из-за более благоприятного связывания энтальпия (вспомогательная информационная таблица 3). Поэтому вероятно, что менее эффективное штабелирование бром-метилфенильное кольцо с F714, а также отсутствие взаимодействия атома галогена с соседним карманом связывания, образованным I713 являются основными причинами 5-кратного более слабого действия OF-1 по отношению к BRPF2.Сравнение с комплексом BRPF1B-PFI-4 показало, что амидная связь с бензоимидазолоновой кольцевой системой не позволяет ориентироваться метоксибензамида по направлению к F714 (D, подтверждающая информация, рис. 2E, F). Ориентация метоксибензамида PFI-4 кольцо дополнительно стабилизируется наличием внутримолекулярного водородная связь, приводящая к ориентации в сторону петли ZA. Вместе с заместителем 6-пирролидина ингибитор показывает замечательные комплементарность формы с сайтом связывания ацетил-лизина BRPF1B, объясняя высокую эффективность этой цели.Кристаллографические данные и статистика уточнения обобщена в вспомогательной информационной таблице 5.

Чтобы понять сложность сигнальной сети BRPF, мы использовали зависимое от близости биотинилирование белка (BioID) для определения физиологически значимых взаимодействий с белками BRPF в живых клетках на модели HEK293. ³⁶ Эксперименты выявили каноническую структуру сердцевинного комплекса BRPF, содержащие MYST ацетилтрансферазы, а также MYST / Esa1-ассоциированные фактор 6, который был обнаружен преимущественно связанным с BRPF3, и общие компоненты комплекса ING4 / 5, в дополнение к другим ассоциированным белки, которые часто были изоформ-специфичными (А).ING4 / 5, связанный со всем семейством BRPF членов семьи, но интересно отметить, что члены семьи MYST предпочтительно связываются с конкретными изоформами BRPF. О HBO1 (KAT7) сообщили преимущественно взаимодействуют с BRPF2, но значительная связь с BRPF3 также был обнаружен. KAT6A (MOZ) предпочтительно ассоциируется с BRPF1B, в соответствии с опубликованными данными, ²⁶ , но MORF (KAT6B) также показал значительное взаимодействие с коротким изоформа BRPF2. Также интересно было присутствие Ser / Thr фосфатаз. (PPP1CC) и их регуляторы, а также члены казеиновой семейства киназ, которые были обнаружены в комплексах BRPF1B, что предполагает перекрестные помехи с зависимыми от фосфорилирования сигнальными событиями (подтверждающая информация, рис. 3).

BRPF1B связывающие партнеры и влияние ингибирования бромодомена BRPF на транскрипцию гена во время остеокластогенез мыши. (A) Полноразмерный и усеченный BioID (1–867) BRPF2, BRPF1B и BRPF3 в клетках HEK293. Цвет круга представляет собой абсолютные спектральные подсчеты, наблюдаемые для белков жертвы. Размер круга указывает на количественное обогащение жертвы по все приманки протестированы, пока отображается расчетная FDR для взаимодействия как цвет края круга. (B) Ингибирование мышиного остеокласта дифференцировка ингибированием бромодомена panBRPF.Пятно ЛОВУШКИ первичных клеток костного мозга мыши (BMC), дифференцированных в остеокласты в течение 3 дней с 1 нг / мл RANKL плюс лечение ДМСО или panBRPF ингибитор бромодомена ОФ-1. Штриховая шкала показывает 200 мкм. (C) экспрессия РНК маркеры остеокластов и BRPF1, -2 и -3 в мышиных BMC во время дифференцировки с 10 нг / мл RANKL и обработкой 1 мкМ и 2 мкМ OF-1 в течение 0, 1, 2 и 3 дней, измеренных с помощью количественной ПЦР. Данные были нормализованы до день 0 лечения RANKL. (D) Вестерн-блот-анализ белка NFATC1. уровень в мышиных BMC во время дифференцировки с 10 нг / мл RANKL и обработка 1 мкМ и 2 мкМ OF-1 в течение 0, 1, 2 и 3 дней.LaminB1 использовали в качестве контроля загрузки.

Эпигенетические механизмы играют важную роль в формировании паттернов и процессы дифференциации, а BRPF и связанные с ним HAT имеют особенно связаны с дифференцировкой кроветворных клетки. Учитывая наш интерес к биологии костей и кроветворному происхождению остеокласта, мы исследовали потенциальную роль целевого бромодомены в остеокластогенезе в клетках мыши и человека. Кость мононуклеарные клетки костного мозга выделяли от мышей дикого типа, культивировали в течение 5 дней в присутствии CSF-1, и повторно в присутствии RANKL для дифференцировки в остеокласты, ²⁸ либо с ДМСО в качестве контроля, либо с различными дозами ингибиторы BRPF.OF-1 и NI-57 вызвали значительное сокращение в количестве многоядерной тартрат-устойчивой кислой фосфатазы (TRAP) положительные клетки (B, подтверждающая информация, рисунок 4). Чтобы понять молекулярную основу этого наблюдения, мы исследовали экспрессия нескольких маркерных генов остеокластов с помощью КПЦР. Как и ожидалось, мы обнаружили значительное уменьшение TRAP, остеокластов поздней фазы маркер катепсина К (CATK), генератор протонов карбоангидраза II (CA2), ключевой фактор транскрипции NFATC1, и OC-STAMP, важный ген, участвующий в межклеточном слиянии (C).Подавление экспрессии генов с помощью OF-1 был особенно сильным на 2-й день после дифференцировки, индуцированной RANKL. Интересно, что доминантно-отрицательная форма BRPF1A значительно снижение уровня экспрессии РНК, тогда как активный ацетил-лизин Связывание изоформы BRPF1B не было затронуто (вспомогательная информация, фиг. 4B). Кроме того, ингибиторы бромодомена BRPF не влиял на пролиферацию мышиных моноцитарных клеток RAW246.7 и первичные клетки костного мозга, что позволяет предположить, что разработанные ингибиторы не цитотоксичны (вспомогательная информация, рисунок 4).На уровне белка мы также наблюдали сильное подавление из NFATC1 (D). Для дальнейшего изучения других специфичных для остеокластов эффектов Ингибиторы BRPF на транскрипцию генов, мы профилировали экспрессию всего генома с Illumina MouseWG-6 v2.0 Expression BeadChips в разное время точки. Значимые различия (α = 0,05) в экспрессии генов наблюдались через 48 и 72 часа, но не через 24 часа лечения (). Анализ пути (reactome.org) из 25 лучших генов показали, что экспрессируемые гены были связаны либо с дифференцировкой остеокластов, либо метаболизму липидов, таким образом, два пути, имеющие отношение к дифференцировке остеокластов и функция.Например, RANKL-индуцированная экспрессия Ppap2a и SphK1, который играет центральную роль в биосинтезе сфинголипидов de novo , значительно подавляется с помощью OF-1. Эти данные предполагают, что процесс слияния макрофагов с резорбцией кости «Остеокластоподобные» клетки прерваны бромодоменом также торможение.

Микроматричный анализ влияния OF-1 на экспрессию гена. (A) Тепловая карта 25 наиболее значимых дифференциально экспрессируемых генов между DMSO и BMC, обработанными OF-1, на основе отсортированного среднего значения p для временных точек 48 и 72 часа.Красный означает более высокое; синий указывает на более низкое выражение. См. Также вспомогательную информацию на рисунках 3 и 4. (B) Диаграмма Венна, показывающая перекрытие 100 значительно экспрессируемых генов для каждой определенной временной точки парным анализом (множественное тестирование BH, p -значение альфа) между DMSO и OF-1-обработанными (2 мкМ) мышами КМС во время дифференцировки 24, 48 или 72, индуцированной RANKL 10 нг / мл час

Чтобы ингибиторы также действуют на клетки человека, мы использовали периферическую кровь человека от здоровых доноров.В соответствии с результатами на мышиных клетках, наблюдали дозозависимое подавление дифференцировки остеокластов в присутствии всех трех ингибиторов и RANKL (A). ОФ-1 был единственным ингибитором полностью подавить слияние в многоядерные «остеокластоподобные» клетки. Это говорит о том, что во время остеокластогенеза другое семейство BRPF члены могут, по крайней мере частично, функционально заменить BRPF1B, который был единственным членом семейства BRPF, ингибируемым PFI-4 в концентрациях проверено (B). Для более детального изучения этого процесса была проведена флуоресцентная микроскопия. анализы на бета-актин, VNR (рецептор витронектина; интегрин α _v β ₃ ) и ДНК (DAPI) для визуализации цитоскелета со специфическими для остеокластов актиновыми кольцами, которые собирают подосомы как а также ядра.Актиновое кольцо является отличительной чертой остеокластов, которые образует уплотнение с поверхностью кости, создавая защищенный отсек для резорбции костей с помощью HCl и протеаз. Лечение всеми тремя ингибиторы привели к резкому уменьшению колец F-актина. Мы также проанализировали резорбирующая активность костей, сначала за счет посева клеток на костный минерал субстрат (гидроксиапатит, HA; Osteosurface Assay, Corning). Оба OF-1 и NI-57 привели к значительному снижению образования ямок (C), что соответствует наблюдается снижение дифференциации.Во-вторых, клетки были засеяны срезы дентина — более биологически полноценный субстрат. Как и в случае с Пластины HA, резорбция дентина также была заметно снижена, в том числе полный блок рассасывания 1 мкМ OF-1 (D). В соответствии с этой потерей активности, маркерные гены остеокластов CA2 , CATK , NFATC1 и ACP5 (TRAP) также подавлялись с использованием всех трех ингибиторов BRPF (E и F). Матрица металлопептидаза 9 (MMP9, коллагеназа типа IV) является ключевой секретируемой протеазой. остеокластами для разрушения матрикса.Чтобы определить, является ли бромодомен BRPF ингибирование приводит к снижению регуляции MMP9, мы использовали ELISA для определения уровни белка в супернатанте первичных остеокластов до и после воздействия ПФИ-4, ОФ-1 и НИ-57. Мы обнаружили, что все три ингибиторы привели к значительному снижению секреции MMP9 (G). Помимо его роль в нормальной функции остеокластов, подавление секреции MMP9 изученными ингибиторами бромодомена BRPF также могут иметь важные значение для нацеливания на инфильтрацию метастазов рака в кость, поскольку секреция MMP9 заметно усиливается во время прогрессирования инвазивные опухоли из-за его центральной роли в ремоделировании стромы. ³⁷

Ингибирование дифференцировки остеокластов человека с помощью panBRPF ингибирование бромодомена. (А) Иммунофлуоресценция F-актина и VNR в первичных PBMC человека, дифференцированных в многоядерные остеокласты от RANKL на 14 дней. Остеокласты обрабатывали указанными дозы НИ-57, ОФ-1 или ПФИ-4 (набор химических зондов). Эксперименты были проведено> 10 раз с> 2 донорами каждый. (B) Количество TRAP-положительных многоядерные остеокласты ( n > 3), полученные из человеческие PBMC после 14 дней культивирования с RANKL, с указанием или без него дозы ингибиторов BRPF.Тест множественного сравнения Тьюки * p > 0,05, ** p > 0,01, *** p > 0,001, **** p > 0,0001. (C) OF-1 и NI-57 ингибировал деградацию остеоповерхности человеческими остеокластоподобными клетки, указанные дозы. (D) OF-1 (1 мкМ) ингибирует образование ямок человеческими остеокластоподобными клетками на дисках из слоновой кости. (E) Экспрессия РНК маркеров остеокластов остеокластоподобными клетками человека после 14 дней обработки RANKL (+) и DMSO, NI-57 или PFI-4 при 1,25 мкМ или (F) OF-1 дозозависимым образом.(G) Концентрация MMP9 в супернатант человеческих RANKL-индуцированных остеокластов, обработанных либо PFI-4, OF-1 или NI-57 в концентрации 1,25 мкМ в течение 7 дней. или 11 дней соответственно. См. Также дополнительную информацию, рис. 5.

Разработанные три химических зонда для бромодомена BRPF привел к выявлению роли этого взаимодействия белков. домена в регуляции остеокластогенеза, что предполагает ключевую роль ацетилирование белков в регуляции этого процесса. Ранее Lamoureux et al. продемонстрировал, что ингибирование panBET также ослабляет дифференцировка остеокластов. ³⁸ Однако, в отличие от ингибиторов BET, ингибирование бромодоменов BRPF не приводил к антипролиферативным эффектам или цитотоксичности. Торможение бромодоменов BRPF могут быть применимы для профилактики потери костной массы, а разработанные химические зонды обеспечат отличное химическая отправная точка для трансляционных исследований. BRPF широко экспрессируется в различных типах тканей, и разработанные зонды будут помочь выяснить дальнейшие функции этих интересных эпигенетических модуляторы.

Методы

Экспрессия белка

Все рекомбинантные бромодомены экспрессировали, как описано в Filippakopoulos et al . ³⁵

Интерферометрия биослоя (BLI)

BLI эксперименты по определению кинетики связывания были выполнено с использованием системы Octet RED384 от до BIO с использованием бромодоменов двух изоформ сплайсинга BRPF1A и BRPF1B которые были биотинилированы во время рекомбинантной экспрессии с использованием BirA (Биотинтрансфераза) сверхэкспрессирующий бактериальный хозяин (BL21 DE3) в сочетании с C-терминальным AVI-тегом.Биотинилированные белки были иммобилизованы. на биосенсорах суперстрептавидина, которые впоследствии были погашены с l-биотином. Программное обеспечение для анализа данных, предоставленное forté BIO, использовали для расчета констант связывания. из данных о помехах.

AlphaScreen

Были выполнены анализы как описано ранее с небольшими изменениями. ³⁹ Планшеты, заполненные 5 мкл буфера для анализа, с последующим 7 мкл биотинилированного пептида [H-YSGRGKacGGKacGLGKacGGAKacRHRK (биотин) –OH для BRD1, BRD4, BRPF1B и BRPF3 или YQTARKSTGGK (ac) APRKQLATKAK (биотин) –OH для TIF1α] и His-меченного белка для достижения конечных аналитических концентраций 25–100 нМ в зависимости от кривой доза-ответ для каждый отдельный белок.

Дифференциация остеокластов мыши и человека

Были получены первичные мононуклеарные клетки костного мозга мыши (BMMC), дифференцировали и окрашивали на TRAP, как описано ранее. ⁴⁰ Вкратце, суспензии клеток костного мозга из промытого PBS кости (две голени, две бедра) мышей в возрасте 2–3 недель центрифугировали. при 1000 г в течение 5 мин и высевают в αMEM / 10% FBS с низким MCSF (10 нг / мл, человеческий рекомбинантный MCSF; Chiron) и инкубировали при 37 ° C и 5% CO ₂ .Через 3 дня свежая среда, содержащая с высоким содержанием MCSF (75 нг / мл) добавляли еще 2 дня, а затем среду был дополнен RANKL (R&D Systems, Миннеаполис) в концентрации 1 нг / мл. если не указано иное, для указанного времени. Дифференциация на остеокласты оценивали путем подсчета многоядерных (три или более ядер) TRAP-положительные клетки. Первичная периферическая кровь человека (Oxford NHS Blood bank, NCI0622) мононуклеарные клетки (PBMC) собирали из Histopaque образовавшаяся лейкоцитная пленка после центрифугирования в градиенте при 20 мин и 500 г , притормаживается.Фракция моноцитов CD14 ⁺ была полученный путем выделения на колонке гранул CD14 ⁺ -MACS (Miltenyi Biotech, Surrey, UK), дважды промывали буфером MACS и высевали на плотность 50000 ц / мл в αMEM / 10% FCS с добавлением с 25 нг / мл MCSF (Peprotech). Через 6 дней при 37 ° C, 5% CO ₂ обработка OF-1, NI-57 или PFI-4 с и без 50 нг / мл RANKL (Peprotech) был начат. СМИ были заменены свежими соединения каждые 3-4 дня. Через 14–21 день клетки были фиксированный и окрашенный на TRAP или лизированный RLT / 2-меркаптоэтанолом лизис РНК буфер для выделения РНК.

Иммунофлуоресценция

Фиксированный остеокластоподобный клетки пермабилизировали в 0,5% Triton X-100 при комнатной температуре (RT) в течение 20 мин. Блокирование неспецифического связывания проводили с 3% FBS / PBS для не менее 1 ч при комнатной температуре. Первичные антитела к VNR и F-актину инкубировали. в течение ночи в 3% FCS / PBS (1: 500). После промывок PBS вторичная флуоресценция связанное антитело против мыши и кролика применяли в течение 1 ч в темнота, на RT. DAPI / PBS добавляли на 5 мин, и флуоресценцию измеряется с помощью конфокальной микроскопии (Zeiss).

Анализы резорбции костной ткани

PBMC были выделены и засеяны на любые планшеты для анализа остеоповерхности. (BD biosciences) или саморезы дентина из слоновой кости (предоставлены Эдвард Хукуэй, Ботнарский институт). Через 14 дней дифференцировки клетки были удалены с остеоповерхности или срезов дентина. Количество ямок, опосредованных остеокластами, на остеоповерхности оценивали по фазам контраст. Дентинные ямки были получены с помощью конфокальной микроскопии.

Вестерн Блоттинг и ELISA

Мышиные остеокластоподобные клетки промывали PBS, гомогенизировали и лизировали в буфере RIPA (50 мМ Tris-HCl, pH 7.4; 150 мМ NaCl; 1% НП-40; 0,5% дезоксихолата натрия; 0,1% SDS; 2 мМ ЭДТА; 10 мМ NaF), содержащие ингибиторы протеаз (Pierce, по данным производителя спецификации) с помощью шприца на 1 мл и иглы 23-го размера. После центрифугирования при 15000 об / мин при 4 ° C в течение 10 мин, супернатанты замораживали при -80 ° С. Концентрации белка определяли с использованием Pierce BCA Kit и 30 мкг белка на дорожку. на 10% геле SDS. Белки подвергали электроблоттингу на PVDF, и блоты зондировали в течение ночи при 4 ° C (анти-NFATc1 (1: 500; 7A6: sc-7294 моноклональные мыши, Santa Cruz) или анти-ламин B1 (1: 10000; ab133741 кролик моноклональный, Abcam).Вторичные антитела были конъюгированы с HRP. овечья антимышь (1: 5000 для Nfatc1; # NA93IV; GE Healthcare, Piscataway, NJ) или HRP-конъюгированный козий анти-кролик (1: 5000 для Lamin B1; # P0448; Дако, Карпинтерия, Калифорния). Секреция MMP9 в супернатанте остеокластов человека определяли с помощью MMP9 ELISA (R&D, DMP900) в соответствии с инструкции производителя. Супернатант (50 мкл / лунка) собирали, замораживали при -20 ° C и разводили в 100 раз для анализа. Поглощение измеряли при 440 нм.

Микроматрица и биоинформатический анализ

Стволовые клетки костного мозга мыши дифференцировались в остеокластоподобные клетки, как описано выше.Клетки промывали PBS и лизировали в RLT-буфере (включая 2-меркаптоэтанол; Qiagen, UK), и РНК была выделена через RNeasy Plus. Мини-комплект (Quiagen, Великобритания). После подтверждения качества РНК (RIN = 2 ± 0,1), синтез кДНК примерно 1000 нг РНК с Набор для обратной транскрипции кДНК высокой емкости (Applied Biosystems, UK). Всего было подвергнуто 500 нг / мкл кДНК. к MouseWG-6 v2.0 Expression BeadChips (Illumina) в Департаменте патологии Кембриджского университета.Доступны данные микрочипов в базе данных ArrayExpress (www.ebi.ac.uk/arrayexpress) под инвентарным номером E-MTAB-4155. Данные по экспрессии генов подверглись преобразование log2 и квантильная нормализация. Гены были отфильтрованы на основе их вариации в эксперименте, т. е. исключая гены со стандартным отклонением выражения менее 0,1. Для генов с несколькими датчиками был выбран только датчик с наибольшей переменной для дальнейшего анализа. По-разному экспрессируемые гены были отобраны с использованием LIMMA (линейные модели для данных микрочипов) в парном анализе для реплики.Этот метод привел к p-значениям, скорректированным на несколько тестирование с использованием процедуры Бенджамини – Хохберга, а α = 0,01 использовалось для определения значимости. Были выполнены микроматричные анализы. в R (v3.0.1) с использованием пакетов Limma (3.16.8) для дифференциального выражения и диаграмма Венна (1.6.7), plotrix (3.5–7), gtools (3.4.1), и графики (2.14.1) для визуализации. Анализ пути к вершине 25 дифференциально экспрессируемых генов с коэффициентом расстояния Жаккара из p > 0,05 (Reactome.org).Путь REACT_111217 (метаболизм липидов и липопротеинов) с по крайней мере, более четырех обогащенных генов были признаны наиболее значимыми (р-значение сущностей 0,045). Описание дополнительных методов доступны во вспомогательной информации.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Агентство по охране окружающей среды США, Этикетка на пестицидный продукт, САНИТАРНАЯ / ДЕЗОДОРИРУЮЩАЯ СРЕДСТВО ДЛЯ ОЧИСТКИ КОВРОВ ДЛЯ ИЗВЛЕЧЕНИЯ И ОЧИСТКИ КОВРОВ, 28.07.2011

% PDF-1.6 % 2 0 obj > эндобдж 55 0 объект > поток application / pdf

509 Превышен предел пропускной способности

Новые товары от selleckchem.com

PI3K / Akt / mTOR

JAK / STAT

Клеточный цикл

Повреждение ДНК

TGF-бета / smad

Белок GPCR & G

ПТК

Эпигенетика

NF-κB

Метаболизм

Протеазы

Микробиология

Апоптоз

МАПК

Ангиогенез

Stem Cell & Wnt

Убиквитин

Нейронная передача сигналов

Прочие

Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S0430	Дигидрохлорид MELK-8a	Дигидрохлорид MELK-8a представляет собой новый ингибитор материнской эмбриональной киназы лейциновой молнии (MELK) с IC50 2 нМ.	16 сен 2021
E0121	Парсаклисиб (INCB050465)	Парсаклисиб (INCB050465, INCB-50465, IBI376) является мощным и высокоселективным ингибитором PI3Kδ (PI3K delta) с IC50 1 нМ при 1 мМ АТФ в биохимическом анализе и примерно 20000-кратной селективностью в отношении PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kβ, PI3Kβ, PI3Kβ, PI3Kβ и 57 других киназ.	01 сен 2021
S6085	KY19382 (A3051)	KY19382 (A3051) является активатором передачи сигналов Wnt / β-катенина за счет ингибирующих эффектов как на взаимодействие CXXC5 – DVL , так и на активность GSK3β с IC50 19 нМ и 10 нМ, соответственно.	11 августа 2021 г.
S8668	GDC-0077	GDC-0077 (RG6114) является мощным селективным ингибитором PI3K alpha (PI3Kα) с IC50 0.038 нМ. GDC-0077 более чем в 300 раз более селективен в отношении PI3K альфа по сравнению с другими изоформами PI3K класса I (бета, дельта и гамма) и в> 2000 раз более селективен по отношению к членам семейства PIK. GDC-0077 связывается с сайтом связывания АТФ PI3K и ингибирует фосфорилирование PIP2 в PIP3.	3 августа 2021 г.
S8779	Парсаклисиб (INCB050465) гидрохлорид	Парсаклисиб (INCB050465, IBI376) гидрохлорид является мощным и высокоселективным ингибитором PI3Kδ (PI3K delta) с IC50 1 нМ при 1 мМ АТФ в биохимическом анализе и примерно 20000-кратной селективностью в отношении PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ и 57 других киназ. .	23 июля 2021 г.
S4460	IMM-H007	IMM-H007, производное аденозина, является активатором AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) . IMM-H007 — потенциальный препарат для лечения сердечной дисфункции. IMM-H007 негативно регулирует воспаление эндотелия путем инактивации передачи сигналов NF-κB и JNK / AP1 . IMM-H007 ингибирует ABCA1 (АТФ-связывающая кассета подсемейства член 1) деградации и способствует его локализации на клеточной поверхности в макрофагах, тем самым способствуя оттоку холестерина.	1 июня 2021 г.
S9860	BC1618	BC1618 является орально активным ингибитором Fbxo48 , который стимулирует передачу сигналов, зависимую от аденозинмонофосфата (АМФ) -активированной протеинкиназы (Ampk). BC1618 способствует делению митохондрий, способствует аутофагии и улучшает чувствительность печени к инсулину.	24 мая 2021 г.
S9864	Элимусертиб (BAY-1895344)	Элимузертиб (BAY-1895344) является очень мощным и высокоселективным ингибитором ATR (атаксия, телеангиэктазия и Rad3-связанный) с IC50 7 нМ.Элимузертиб эффективно ингибирует пролиферацию широкого спектра линий опухолевых клеток человека со средним значением IC50 78 нМ.	27 апреля 2021 г.
S5978	Галлейн	Галлеин (пирогаллолфталеин) является ингибитором взаимодействия субъединицы G-белка βγ (Gβ-гамма-комплекс, Gβγ) с киназой PI3. Галлеин подавляет эффекты β-ионона и проявляет противоопухолевую активность. Галлейн можно использовать в качестве биологического красителя.	27 апреля 2021 г.
S9638	BRD0705	BRD0705 является мощным, селективным по отношению к паралогам и перорально активным ингибитором GSK3α (киназа гликогенсинтазы 3α) с IC50 66 нМ и Kd 4.8 мкМ. BRD0705 также ингибирует GSK3β с IC50 515 нМ. BRD0705 можно использовать при остром миелоидном лейкозе (AML).	21 апреля 2021 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S3566	Сердулатиниб (PRT062070)	Сердулатиниб (PRT062070, PRT2070) представляет собой пероральный активный многоцелевой ингибитор тирозинкиназы с IC50 12 нМ / 6 нМ / 8 нМ / 0,5 нМ и 32 нМ для JAK1 / JAK2 / JAK3 / TYK2 и Syk , соответственно. .Также ингибирует 19 других протестированных киназ с IC50 менее 200 нМ.	01 сен 2021
S0981	BD750	BD750 является иммунодепрессантом и двойным ингибитором JAK3 и STAT5 , который ингибирует IL-2-индуцированную JAK3 / STAT5-зависимую пролиферацию Т-клеток с IC50 1,5 мкМ и 1,1 мкМ для пролиферации Т-клеток мыши и человека, соответственно.	2 февраля 2021 г.
S0374	GDC046	GDC046 (соединение 3) представляет собой мощный, селективный и биодоступный при пероральном приеме ингибитор TYK2 с Ki, равным 4.8 нМ, 83,8 нМ, 27,6 нМ и 253 нМ для TYK2, JAK1, JAK2 и JAK3 соответственно.	18 янв.2021 г.
S0384	RO495	RO495 (CS-2667) является мощным ингибитором нерецепторной тирозин-протеинкиназы 2 (TYK2) .	29 декабря 2020 г.
S0918	Гинкголевая кислота C17: 1	Гинкголовая кислота C17: 1 (GAC 17: 1) ингибирует конститутивную активацию STAT3 посредством отмены предшествующих JAK2 и Src .Гинкголевая кислота C17: 1 может индуцировать значительную экспрессию PTEN и SHP-1. Гинкголевая кислота C17: 1 индуцирует апоптоз опухолевых клеток.	27 ноября 2020 г.
S9664	Коливелин	Коливелин (CLN) представляет собой нейропротекторный пептид, проникающий в мозг, с мощной долгосрочной способностью противостоять отложению Aβ , апоптозу нейронов и дефициту синаптической пластичности при нейродегенеративном заболевании. Коливелин является активатором STAT3 .	27 ноября 2020 г.
S0818	СТАТ3-В-1	STAT3-IN-1 (соединение 7d) является превосходным, селективным и перорально активным ингибитором STAT3 с IC50 1,82 мкМ и 2,14 мкМ в клетках HT29 и MDA-MB 231 соответственно. STAT3-IN-1 индуцирует апоптоз опухолевых клеток.	25 сентября 2020 г.
S9676	PF-06826647	PF-06826647 (Tyk2-IN-8, соединение 10) представляет собой селективный и вводимый перорально ингибитор тирозинкиназы 2 (TYK2) с IC50 17 нМ для связывания с каталитически активным доменом Jh2 TYK2.PF-06826647 (Tyk2-IN-8, соединение 10) также ингибирует JAK1 и JAK2 с IC50 383 нМ и 74 нМ соответственно. PF-06826647 (Tyk2-IN-8, соединение 10) используется для лечения псориаза (PSO).	11 сен 2020
S0437	SAR-20347	SAR-20347 является мощным ингибитором TYK2 , JAK1 , JAK2 и JAK3 с IC50 0,6 нМ, 23 нМ, 26 нМ и 41 нМ соответственно.SAR-20347 ингибирует опосредованную TYK2 и JAK1 передачу сигналов IL-12 и IFN-α .	2 сентября 2020 г.
S0391	ТГ-89	TG-89 является ингибитором JAK2 с IC50 11,2 мкМ.	26 мая 2020
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S6385	Prexasertib (LY2606368)	Prexasertib (LY2606368, ACR 368) представляет собой селективный конкурентный ингибитор АТФ Chk1 и Chk2 с IC50 1 нМ и 8 нМ в бесклеточных анализах соответственно.Прексасертиб также ингибирует RSK1 с IC50 9 нМ в бесклеточном анализе.	23 сентября 2021
S6768	CC-671	CC-671 является селективным двойным ингибитором TTK (монополярное веретено 1 протеинкиназы человека [hMps1]) и CDC-подобной киназе 2 (CLK2) с IC50 5 нМ и 3 нМ для TTK и CLK2, соответственно.	3 августа 2021 г.
S6000	CID44216842	CID44216842 (Cdc42-IN-1) представляет собой мощный Cdc42 -селективный свинцовый ингибитор связывания гуанин-нуклеотидов с EC50 равным 1.0 мкМ и 1,2 мкМ для мутантов Cdc42 WT и Cdc42 Q61L в анализе связывания GTP соответственно.	29 июля 2021
S6390	Y-27632	Y-27632 представляет собой селективный ингибитор ROCK1 (p160ROCK) с Ki 140 нМ в бесклеточном анализе, проявляет> 200-кратную селективность по сравнению с другими киназами, включая PKC, цАМФ-зависимую протеинкиназу, MLCK и PAK.	23 июля 2021 г.
S6884	LY3405105	LY3405105 представляет собой орально активный ингибитор CDK7 с IC50 92.8 нМ. LY3405105 проявляет потенциальную противоопухолевую активность.	16 июля 2021
S6875	КАЗИН	CASIN (соединение 2, родственное Pirl1) напрямую ингибирует активацию Cdc42 / RhoGDI с IC50 2 мкМ.	06 июля 2021
S8911	BOS172722	BOS-172722 представляет собой ингибитор контрольной точки монополярного веретена 1 (MPS1) с IC50 2 нМ.	06 июля 2021
S9859	BSJ-4-116	BSJ-4-116 является специфическим разрушителем циклин-зависимой киназы 12 (CDK12) .BSJ-4-116 проявляет сильные антипролиферативные эффекты.	21 июня 2021
S9880	MS140	MS140 представляет собой специфический и высокоэффективный ингибитор CDK4 / 6 киназы , а также разрушитель CDK4 / 6 (PROTAC).	21 июня 2021
S3406	LDN-1		LDN-1	(Compd 1) является мощным ингибитором Haspin и Тирозин-регулируемой киназы 2 (DYRK2) с двойной специфичностью с IC50 10 нМ и 48 нМ, соответственно.	1 июня 2021 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S9903	NRD167	NRD167 — мощный и селективный ингибитор SIRT5 .	10 сен 2021
S9775	SCR130	SCR130 представляет собой новый ингибитор репарации ДНК с IC50 14 мкМ в клетках Reh и 2 мкМ в клетках Nalm6.SCR130 специфически ингибирует соединение, опосредованное ДНК-лигазой IV, с минимальным эффектом или без эффекта на соединение, опосредованное лигазой III и лигазой I.	26 июля 2021 г.
S3397	ФЭН1-В-4	FEN1-IN-4 (FEN1 Inhibitor C2, JUN93587, Соединение 2) представляет собой ингибитор эндонуклеазы-1 лоскута человека (hFEN1) с IC50 30 нМ для hFEN1-336Δ.	22 июня 2021 г.
S3549	PFM01	PFM01, проницаемое для клеток N-алкилированное производное мирина, является селективным ингибитором эндонуклеазной активности MRE11 .	8 июня 2021 г.
S0858	EG1	EG1 представляет собой специфический ингибитор Paired box 2 (Pax2) , который нацелен на ДНК-связывающий домен и ингибирует развитие эмбриональных почек.	8 июня 2021 г.
S4476	PCNA-I1	PCNA-I1 является селективным ингибитором ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA, потенциальная противораковая мишень) . PCNA-I1 избирательно связывается с тримерами PCNA с Kd ~ 0.От 2 до 0,4 мкМ. PCNA-I1 подавляет рост опухолевых клеток различных типов тканей с IC50 ~ 0,2 мкМ. PCNA-I1 индуцирует повреждение ДНК и апоптоз в обоих LNCaP и клеток PC-3. PCNA-I1 также индуцирует аутофагию в клетках PC-3.	1 июня 2021 г.
S0841	ОГГ1-ИН-08	OGG1-IN-08 (О8 OGG1 Ингибитор-Био-Х) является мощным ингибитором 8-оксогуанин ДНК гликозилаз-1 (OGG1) с ИК50 0,22 мкМ.OGG1-IN-08 снижает как гликозилазную, так и лиазную активность OGG1.	24 мая 2021 г.
S6997	ЧАПСЫ	CHAPS представляет собой цвиттерионный сурфактант, который снижает специфичность последовательности нуклеосомы .	27 апреля 2021 г.
S5026	Иринотекана гидрохлорид	Иринотекан (CPT-11, (+) — Irinotecan) гидрохлорид является ингибитором топоизомеразы I (Topo I) , который проявляет цитотоксичность в клетках LoVo и клетках HT-29 с IC50 15.8 мкМ и 5,17 мкМ соответственно.	21 апреля 2021 г.
S5195	Рукапариб камзилат	Рукапариб (Rubraca, AG014699, PF01367338) Камзилат представляет собой ингибитор PARP с Ki 1,4 нМ для PARP1 в бесклеточном анализе, также демонстрируя аффинность связывания с восемью другими доменами PARP.	21 апреля 2021 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S0069	VTX-27	VTX-27 (соединение 27) является мощным и селективным ингибитором протеинкиназы C θ (PKC θ) с Ki, равным 0.08 нМ и 16 нМ для PKC θ и PKC δ соответственно.	8 декабря 2020 г.
S0153	SJ0002	SJ0002	19 октября 2020 г.
S7692	A-83-01	A-83-01 является мощным ингибитором рецептора TGF-β типа I (ALK5-TD) с IC50 12 нМ. A-83-01 также ингибирует транскрипцию, индуцированную активином / узловым рецептором I типа (ALK4-TD) и узловым рецептором I типа (ALK7-TD) с IC50 45 нМ и 7.5 нМ соответственно. Лучше всего свежеприготовленные.	3 июня 2020 г.
S0523	SB 4 (Этиково)	SB 4 (Eticovo) является мощным и селективным агонистом костного морфогенетического белка 4 (BMP4), передающего сигнал с EC50 74 нМ. SB 4 (Eticovo) усиливает каноническую передачу сигналов BMP и активирует фосфорилирование SMAD-1/5/9 .	2 июня 2020 г.
S2234	BIBF-0775	BIBF-0775 является селективным ингибитором рецептора I β трансформирующего фактора роста (TGFβRI, Alk5) с IC50 34 нМ.	8 марта 2020 г.
A2113	Анти-человеческий / мышиный TGF-β-InVivo	Моноклональное антитело 1D11.16.8 взаимодействует с изоформами 1, 2 и 3 TGF-β (трансформирующий фактор роста бета) мыши, человека, крысы, обезьяны, хомяка, собаки и крупного рогатого скота. Моноклональное антитело 1D11.16.8 является нейтрализующим антителом.	6 марта 2020 г.
S7530	Вактосертиб (TEW-7197)	Вактосертиб (TEW-7197, EW-7197) представляет собой высокоэффективный, селективный и перорально биодоступный ингибитор рецептора TGF-β ALK4 / ALK5 с IC50 13 нМ и 11 нМ, соответственно.Фаза 1.	26 февраля 2020 г.
S7208	Бисиндолилмалеимид I (GF109203X)	Бисиндолилмалеимид I (GF109203X, GO 6850) представляет собой мощный ингибитор PKC с IC50 20 нМ, 17 нМ, 16 нМ и 20 нМ для PKCα, PKCβI, PKCβII и PKCγ в бесклеточных анализах, соответственно, показывая более чем 3000-кратная селективность в отношении PKC по сравнению с EGFR, PDGFR и рецептором инсулина.	24 февраля 2020 г.
S6654	SRI-011381	SRI-011381 представляет собой новый агонист TGF-beta сигнального пути для лечения болезни Альцгеймера.	9 января 2020 г.
S9522	Валрубицин	Валрубицин — это химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака мочевого пузыря. Валрубицин является химиотерапевтическим агентом, ингибирует TPA- и PDBu-индуцированную активацию PKC с IC50 0,85 и 1,25 мкМ соответственно.	19 декабря 2019 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
E0039	A-779	A-779 является сильным и селективным антагонистом Ангиотензин- (1-7) (Ang- (1-7)) с IC50 0.3 нМ в анализе связывания радиолиганда. A-779 не показывает значительного сродства к рецепторам AT1 или AT2 при концентрации 1 мкМ.	23 сентября 2021 г.
S3584	Лузиндол	Лузиндол (N-0774, N-ацетил-2-бензилтриптамин) является селективным антагонистом рецептора мелатонина с Kis 179 нМ для МТ1 и 7,3 нМ для МТ2, соответственно.	10 сен 2021
E0014	BIBO 3304 Трифторацетат	BIBO 3304 Трифторацетат (BIBO-3304 TFA) представляет собой новый антагонист нейропептида Y Y1 рецептора (NPY1R) со значениями IC50 0.38 нМ и 0,72 нМ для рецептора Y1 человека и рецептора Y1 крысы соответственно. BIBO 3304 проявляет низкое сродство к рецептору Y2 человека, рецептору Y4 человека и крысы, а также к рецептору Y5 человека и крысы (значения IC50> 1000 нМ).	10 сен 2021
E0013	ДАМГО	DAMGO (DAGO) является мощным и селективным агонистом опиоидного рецептора μ с ki 17 нМ.	10 сен 2021
E0021	Апраглутид (FE 203799)	Апраглутид (FE 203799) — мощный и высокоселективный агонист GLP-2 с EC50 0.03 нМ и 0,07 нМ для рецептора hGLP-2 и рецептора rGLP-2 соответственно.	10 сен 2021
S0272	Деренофиллин (SLV320)	Деренофиллин (SLV320) является селективным и мощным антагонистом аденозина A1 с Ki 1 нМ. Деренофиллин проявляет селективность в отношении аденозина A1 по сравнению с рецепторами A2A, A2B и A3 с Ki 398 нМ, 3981 нМ и 200 нМ соответственно.	23 августа 2021 г.
S9935	Тедуглутид	Тедуглутид (ALX-0600, Gattex, Revestive, TAK 633) является аналогом человеческого глюкагоноподобного пептида-2 (GLP-2) и связывается с рецепторами GLP-2 .Тедуглутид продлевает кишечные свойства GLP-2 на животных моделях.	19 августа 2021 г.
S9915	FSLLRY-Nh3 TFA	FSLLRY-Nh3 TFA (FSY-Nh3) представляет собой селективный ингибитор -активированного протеазой рецептора 2 (PAR2) с ic50 50 мкМ в клетках PAR2-KNRK.	11 августа 2021 г.
S9477	AH7614	AH7614 (соединение 39) является селективным антагонистом FFA4 (GPR120) с pIC50, равным 7.1 для FFA4 человека и 8.1 для FFA4 мыши.	11 августа 2021 г.
S6981	Глицерин фенилбутират	Фенилбутират глицерина (GT4P, HPN-100M, Ravicti) представляет собой азотсвязывающий агент и действует как лиганд сигма-2 (σ2) рецептора с pKi 8,02. Глицерин фенилбутират — это пролекарство, в котором фенилбутират (PBA) высвобождается из глицеринового остова липазами в желудочно-кишечном тракте.	16 июля 2021 г.
Кат.	Название продукта	Информация	Добавлено
S9620	TPX-0022	TPX-0022 (CSF1R-IN-2) является мощным ингибитором MET / CSF1R / SRC с IC50 ингибирования ферментативной киназы 0,14 нМ, 0,71 нМ и 0,12 нМ, соответственно. TPX-0022 модулирует иммунное микроокружение опухоли на доклинических моделях.	3 августа 2021 г.
S6881	JND3229	JND3229 — мощный обратимый ингибитор EGFR C797S со значением IC50 5.8 нМ. JND3229 также эффективно подавляет EGFR L858R / T790M и EGFR WT со значениями IC50 30,5 и 6,8 нМ соответственно.	16 июля 2021 г.
S7647	Люцитаниба (E3810) гидрохлорид	Люцитаниб (E-3810, AL3810) гидрохлорид является двойным ингибитором рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) . Люцитаниба гидрохлорид (E-3810, AL3810) мощно и селективно ингибирует VEGFR1 , VEGFR2 , VEGFR3 , FGFR1 и FGFR2 с IC50 7 нМ, 25 17 нМ, 10 нМ, 25 17 нМ.5 нМ и 82,5 нМ соответственно.	28 июня 2021 г.
S6515	ALW II-41-27	ALW II-41-27 (соединение 7) представляет собой мощный ингибитор тирозинкиназы рецептора Eph с Kd 12 нМ для EphA2.	07 мая 2021
S3187	SBI-477	SBI-477 представляет собой ингибитор передачи сигналов инсулина , который деактивирует фактор транскрипции MondoA , что приводит к снижению экспрессии супрессоров пути инсулина , взаимодействующего с тиоредоксином белка (TXNIP) и , содержащего домен аррестина 4 (ARRDC4) .SBI-477 ингибирует синтез триацилглицерида (TAG) и увеличивает базальное поглощение глюкозы в скелетных миоцитах человека.	27 апреля 2021 г.
S4967	Дигидрохлорид церитиниба	Дигидрохлорид церитиниба (Zykadia, LDK378) является селективным, биодоступным при пероральном приеме и АТФ-конкурентным ингибитором ALK с IC50 0,2 нМ. Дигидрохлорид церитиниба также ингибирует InsR , IGF-1R и STK22D с IC50 7 нМ, 8 нМ и 23 нМ соответственно.Церитиниб проявляет противоморную активность.	21 апреля 2021 г.
S5190	Кризотиниба гидрохлорид	Кризотиниб (PF-02341066) гидрохлорид (Xalkori) ингибирует фосфорилирование тирозина c-Met и нуклеофозмина (NPM) — киназы анапластической лимфомы (ALK) с IC50 11 нМ и 24 нМ в клеточных анализах соответственно. Кризотиниба гидрохлорид также является мощным ингибитором ROS1 с Ki менее 0.025 нМ. Кризотиниб индуцирует аутофагию за счет ингибирования пути STAT3 в нескольких линиях клеток рака легких.	21 апреля 2021 г.
S4947	Регорафениба гидрохлорид	Регорафениб (Stivarga, BAY 73-4506) гидрохлорид представляет собой мультицелевой ингибитор VEGFR1 , мышиный VEGFR2 / 3 , PDGFRβ , Kit (c-Kit) , RET (c-RET) Raf-1 с IC50 13 нМ, 4.2 нМ / 46 нМ, 22 нМ, 7 нМ, 1,5 нМ и 2,5 нМ соответственно.	13 апреля 2021 г.
S9711	CH7233163	CH7233163 представляет собой нековалентный конкурентный ингибитор АТФ EGFR-тирозинкиназы с противоопухолевой активностью против опухоли с EGFR-Del19 / T790M / C797S.	7 апреля 2021 г.
S9786	BDTX-189	BDTX-189 является мощным и селективным ингибитором аллостерических онкогенных мутаций EGFR и HER2 с Kd 0.2 нМ, 0,76 нМ, 13 нМ и 1,2 нМ для EGFR, HER2, BLK и RIPK2 соответственно. BDTX-189 проявляет противоопухолевую активность.	15 марта 2021 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S6389	CPI-455	CPI-455 представляет собой специфический ингибитор KDM5 с IC50 10 нМ для полноразмерного KDM5A в ферментативных анализах.CPI-455 показывает более 200-кратную селективность в отношении KDM5 по сравнению с ферментами KDM2, 3, 4, 6 и 7.	27 сен.2021
S9691	BMS-986158	BMS-986158 является мощным ингибитором BET с IC50 6,6 нМ и 5 нМ в клетках мелкоклеточного рака легкого (SCLC) NCI-h311 и в клетках тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC) MDA-MB231 соответственно.	16 июля 2021 г.
S8996	SNDX-5613	SNDX-5613 представляет собой мощный и селективный ингибитор связывания менин-MLL с Ki, равным 0.15 нМ. SNDX-5613 проявляет антипролиферативную активность против множества клеточных линий, несущих транслокации MLLr (MV4; 11, RS4; 11, MOLM-13, KOPN-8) со значениями IC50 в диапазоне 10-20 нМ.	16 июля 2021 г.
S9882	ПФИ-90	PFI-90 является селективным ингибитором гистон-деметилазы KDM3B . PFI-90 индуцирует апоптоз и дифференцировку клеток, что приводит к замедлению прогрессирования опухоли in vivo.	15 июля 2021 г.
S9805	WM-3835	WM-3835 представляет собой новый и высокоспецифичный низкомолекулярный ингибитор лизинацетилтрансферазы 7 (KAT7, MYST2, HBO1) , способный сильно подавлять пролиферацию и миграцию OS-клеток, и приводит к активации апоптоза .	28 июня 2021 г.
S9667	CCS-1477 (CBP-IN-1)	CCS1477 (CBP-IN-1, CBP / p300-IN-4) является мощным и селективным ингибитором бромодомена p300 / CBP . CCS1477 работает путем ингибирования экспрессии и функции рецептора андрогенов (AR) , а также ингибирования c-Myc .	27 апреля 2021 г.
S3573	CC-	CC- является обратимым, перорально активным и проникающим в центральную нервную систему ингибитором бромодомена и экстра-терминальных (BET) белков .CC- применяется при исследовании запущенных солидных опухолей.	21 апреля 2021 г.
S9685	GSK620	GSK620 представляет собой ингибитор pan- BD2 , который проявляет противовоспалительный фенотип в цельной крови человека с превосходной широкой селективностью, способностью к развитию и пероральной фармакокинетикой in vivo.	30 марта 2021 г.
S8665	GNE-781	GNE-781 (соединение 19) является орально активным, высокоэффективным и селективным ингибитором бромодомена циклического аденозинмонофосфатного белка, связывающего элемент ответа (CBP) с IC50 0.94 нМ в анализе TR-FRET. GNE-781 также ингибирует BRET и BRD4 (1) с IC50 6,2 нМ и 5100 нМ соответственно. GNE-781 проявляет противоопухолевую активность.	25 января 2021 г.
S9684	GSK046	GSK046 (iBET-BD2) является селективным и перорально активным ингибитором BET (бромодомен и экстратерминальный домен) с IC50 264 нМ, 98 нМ, 49 нМ и 214 нМ для BRD2 BD2 , BRD3 BD2 , BRD4 BD2 и BRDT BD2 соответственно.GSK046 проявляет иммуномодулирующую активность.	5 января 2021 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S3384	(E / Z) -IT-603	(E / Z) -IT-603 представляет собой смесь E-IT-603 и Z-IT-603. IT-603 является членом семейства NF-κB c-Rel ингибитором с IC50 3 мкМ в анализе сдвига электрофоретической подвижности (EMSA).	29 июля 2021 г.
S5899	(R) — (-) — Ибупрофен	(R) — (-) — Ибупрофен ((R) -Ибупрофен) ингибирует активацию NF-κB в ответ на стимуляцию Т-клеток с IC50, равным 121.8 мкМ. R (-) — ибупрофен оказывает противовоспалительное и антиноцицептивное действие.	6 мая 2021
S4611	TCEP гидрохлорид	TCEP (трис (2-карбоксиэтил) фосфин) гидрохлорид, нетиоловый восстанавливающий агент, способствует связыванию NF-κB -ДНК дозозависимым образом.	7 апреля 2021 г.
S8935	ЗАЛ-985	BAY-985 представляет собой мощный и высокоселективный ингибитор TBK1 / IKKε .BAY-985 демонстрирует высокую активность в отношении TBK1 (IC50 = 2 нМ, анализ с низким уровнем АТФ; 30 нМ, анализ с высоким уровнем АТФ) и IKKε (IC50 = 2 нМ), а также высокую эффективность в механистическом анализе pIRF3 (IC50 = 74 нМ) и антипролиферативный эффект на клетки SK-MEL-2 (IC50 = 900 нМ).	9 февраля 2021 г.
S1321	Уролитин В	Уролитин B ингибирует активность NF-κB за счет снижения фосфорилирования и деградации IκBα .Уролитин B подавляет фосфорилирование JNK , ERK и Akt и усиливает фосфорилирование AMPK . Уролитин B также является регулятором массы скелетных мышц .	18 ноября 2020 г.
A2020	Деносумаб (лиганд анти-RANK)	Деносумаб (лиганд анти-RANK) (AMG-162, Prolia, Xgeva) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое избирательно ингибирует RANKL приматов .Деносумаб подавляет способность человеческого RANKL (143–317) стимулировать образование остеокластов, полученных из мышиных клеток RAW 264.7, со значением IC50 1,64 нМ.	15 сентября 2020 г.
S8941	НИК СМИ1	NIK SMI1 представляет собой высокоэффективный и селективный ингибитор NF-κB-индуцирующей киназы (NIK) с Ki 0,23 нМ для катализируемого NIK гидролиза АТФ до АДФ.	18 августа 2020 г.
S0507	CBL0137	CBL0137 (кураксин-137) является ингибитором гистонового шаперона FACT (облегчает транскрипцию хроматина) , который одновременно подавляет NF-κB и активирует p53 с EC50 0.47 мкМ и 0,37 мкМ соответственно.	20 июля 2020 г.
S0425	TBK1 / IKKε-IN-2	TBK1 / IKKε-IN-2 (Ikk epsilon-in-1, IKKε-IN-1, MDK10496) является двойным ингибитором TBK1 и IKKε .	6 июля 2020 г.
S8922	TBK1 / IKKε-IN-1 (соединение 1)	TBK1 / IKKε-IN-1 (соединение 1) представляет собой двойной ингибитор TANK-связывающей киназы 1 (TBK1) и IκB-киназы-ε (IKKε / IKK-i) с IC50, равным 1.0 нМ и 5,6 нМ для TBK1 и IKKε соответственно. Ингибирование TBK1 / IKKε усиливает ответ на блокаду PD-1, что эффективно предсказывает опухолевый ответ in vivo.	14 мая 2020
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S6971	Эрвогастат	Эрвогастат (PF-06865571, DGAT2i) представляет собой мощный ингибитор диацилглицерин ацилтрансферазы 2 (DGAT2) , который снижает стеатоз и уровни триглицеридов в печени при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ).	18 сен 2021
S9706	ОТ-82	ОТ-82 представляет собой новый ингибитор никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT) со средними значениями IC50 13,03 нМ в раковых клетках без HP и 2,89 нМ в раковых клетках HP, соответственно.	16 сен 2021
S9914	CITCO	CITCO представляет собой мощный и селективный агонист конститутивного рецептора андростана (CAR) с EC50 49 нМ.CITCO демонстрирует> 50-кратную селективность в отношении CAR по сравнению с PXR в анализе временной трансфекции.	16 сен 2021
S9606	Галлофлавин	Галлофлавин (NSC 107022) представляет собой новый ингибитор лактатдегидрогеназы (LDH) со значениями Ki 5,46 мкМ и 15,06 мкМ для LDH-A и LDH-B, соответственно.	16 сен 2021
E0032	Олесоксим (TRO 19622)	Олезоксим (TRO19622) представляет собой новое нейропротекторное соединение , нацеленное на митохондрии, и проникающее в центральную нервную систему.	01 сен 2021
S3486	AQX-016A	AQX-016A является сильным агонистом SHIP1 . AQX-016A ингибирует вызванное DNFB воспаление в модели отека уха / кожной анафилаксии у мышей.	29 июля 2021 г.
S6388	SHP099	SHP099 представляет собой высокоэффективный, селективный и биодоступный при пероральном приеме низкомолекулярный ингибитор SHP2 со значением IC50 71 нМ и не проявляет активности против SHP1.	28 июля 2021 г.
S9478	Транс-4-фенил-3-бутен-2-он	Транс-4-фенил-3-бутен-2-он (транс-бензилиденацетон, транс-бензалацетон, транс-бензилиденацетон) является ингибитором фермента фосфолипазы A2 (PLA2) . Транс-4-фенил-3-бутен-2-он используется в качестве ароматизатора, ароматизатора и бактериального метаболита.	23 июля 2021 г.
S3483	TMP778	TMP778 является селективным ингибитором RORγt с IC50 5 нМ в анализе флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET) и IC50 17 нМ в анализе RORγ.	16 июля 2021 г.
S6895	TCPOBOP	TCPOBOP является агонистом конститутивного рецептора андростана (CAR) . TCPOBOP ослабляет Fas-индуцированное повреждение печени мышей путем изменения белков Bcl-2 .	6 июля 2021 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
E0122	Гемиглиптин	Гемиглиптин (Земигло, LC15-0444) — мощный, селективный и пролонгированный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (DPP 4) с Ki, равным 7.25 нМ. Гемиглиптин проявляет по меньшей мере> 23000-кратную селективность в отношении DPP-4 по сравнению с различными протеазами и пептидазами, включая DPP-8, DPP-9 и белок активации фибробластов (FAP) -α.	27 сен.2021
S9896	JNJ-67856633	JNJ-67856633 (JNJ-6633) — мощный селективный аллостерический ингибитор протеазы MALT1 .	23 сентября 2021 г.
S9909	ARP 100	ARP 100 (ингибитор MMP-2 III, соединение 10a) является мощным и селективным ингибитором MMP-2 с IC50 12 нМ и проявляет меньшую ингибирующую активность в отношении MMP-9, MMP-3, MMP-1 и MMP- 7 с IC50 200 нМ, 4500 нМ,> 50 000 и> 50 000 нМ соответственно.	01 сен 2021
S5960	Дабигатрана этексилат мезилат	Дабигатран этексилат мезилат (Pradaxa, BIBR 1048MS, дабигатран этексилат метансульфонат) является активным при пероральном приеме пролекарством дабигатрана, который является обратимым и селективным прямым ингибитором тромбина (DTI). Дабигатран селективно и обратимо ингибирует человеческий тромбин с Ki 4,5 нМ и тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов с IC50 10 нМ.	27 апреля 2021 г.
S4432	Цитрат иксазомиба (MLN9708)	Цитрат иксазомиба (MLN9708, Ninlaro) представляет собой пролекарство иксазомиба (MLN2238), который является селективным пероральным биодоступным ингибитором протеасомы 20S , который ингибирует химотрипсиноподобный протеолитический сайт (β5) с IC50, равным 3.4 нМ и Ki 0,93 нМ соответственно. Иксазомиб (MLN2238) также ингибирует каспазоподобные (β1) и трипсиноподобные (β2) протеолитические сайты с IC50 31 нМ и 3500 нМ соответственно.	13 апреля 2021 г.
S0042	Фулацимстат	Фулацимстат (BAY1142524) представляет собой пероральный ингибитор химазы с IC50 4 нМ и 3 нМ для фермента химазы человека и хомяка, соответственно.	30 марта 2021 г.
S4426	Гемикальциевая соль сакубитрила	Гемикальциевая соль сакубитрила (AHU-377), компонент лекарства от сердечной недостаточности LCZ696, является мощным ингибитором неприлизина (нейтральная эндопептидаза, NEP) .	30 марта 2021 г.
S0479	ZK824859	ZK824859 представляет собой мощный, селективный и перорально биодоступный ингибитор активатора плазминогена урокиназы (uPA) с IC50 79 нМ, 1580 нМ и 1330 нМ для uPA, tPA и плазмина человека соответственно.	15 марта 2021 г.
S3388	Сакубитрилат	Сакубитрилат (Sac, LBQ-657) является активным ингибитором неприлизина (NEP) .	9 февраля 2021 г.
S3395	Тегобувир	Тегобувир (TGV, GS 333126, GS-9190) представляет собой ненуклеозидный ингибитор репликации РНК HCV с доказанной противовирусной активностью у пациентов, инфицированных HCV.	9 февраля 2021 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S0793	ML188	ML188 представляет собой нековалентный ингибитор SARS-CoV 3CLpro с IC50, равным 1.5 мкМ. ML188 обладает противовирусной активностью.	16 сен 2021
E0005	Энфувиртида ацетат	Энфувиртидацетат (T20 ацетат, DP178 Acetate) представляет собой слитый с ВИЧ ингибитор с ic50s 13,63 нМ и 30,21 нМ при инфицировании ВИЧ-1IIIB в клетках MT-2 и ВИЧ-1Bal в клетках M7, соответственно.	11 августа 2021 г.
S6090	JFD01307SC	JFD01307SC ([(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил) амино] уксусная кислота) проявляет активность против M.tuberculosis с минимальными ингибирующими концентрациями (МПК) в диапазоне от 8 до 16 мкг / мл. JFD01307SC может нацеливаться на ферменты, участвующие в биосинтезе глутамина.	11 августа 2021 г.
S7739	Теласебек (Q203)	Теласебек (Q203, IAP6) — новый противотуберкулезный препарат, нацеленный на выработку клеточной энергии Mycobacterium tuberculosis посредством ингибирования комплекса микобактериального цитохрома bc1. Теласебек (Q203, IAP6) активен против Mycobacterium tuberculosis h47Rv с МИК50, равным 2.7 нМ в питательной среде.	28 июля 2021 г.
S0754	Бисиндолилмалеимид IV	Бисиндолилмалеимид IV (арцириарубин A, BIM IV, соединение 5 / 1a) является мощным ингибитором протеинкиназы C (PKC) с IC50 0,55 мкМ. Бисиндолилмалеимид IV также ингибирует PKA с IC50 11,8 мкМ. Бисиндолилмалеимид IV является мощным селективным ингибитором репликации человеческого цитомегаловируса (HCMV) в культуре клеток с IC50, равным 0.2 мкМ.	24 мая 2021 г.
S0081	DDD107498	DDD107498 (M-5717, DDD-498) представляет собой ингибитор фактора элонгации трансляции 2 P. falciparum. DDD107498 демонстрирует мощный и новый спектр противомалярийной активности против нескольких стадий жизненного цикла паразита Plasmodium.	24 мая 2021 г.
S5235	Цефодизиме	Цефодизим (CEF, CDZ) представляет собой аминотиазолил цефалоспорин с широким спектром антибактериальной активности .	27 апреля 2021 г.
S5979	2 ‘, 3’-дидезоксиаденозин	2 ‘, 3’-Дидезоксиаденозин (ddA, ddAdo) представляет собой средство против вируса иммунодефицита человека против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита В человека (HBV) репликации .	27 апреля 2021 г.
S5330	Сульфат амикацина	Сульфат амикацина (BAY 41-6551), полусинтетический аналог канамицина, является аминогликозидным антибиотиком, который очень активен против большинства грамотрицательных бактерий, включая штаммы, устойчивые к гентамицину и тобрамицину.	27 апреля 2021 г.
S5961	Преднизолон динатрийфосфат	Преднизолон динатрийфосфат (гидельтразол, преднизолон 21-фосфат динатрий) — синтетический глюкокортикоид с противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, который оказывает поздние митогенные и двухфазные эффекты на резистентные клетки острого лимфобластного лейкоза.	27 апреля 2021 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S0167	RO8994	RO8994 представляет собой мощный и селективный низкомолекулярный ингибитор MDM2 со значениями IC50 5 нМ в анализах связывания HTRF и 20 нМ в анализах пролиферации MTT, соответственно.	18 сен 2021
S6709	Обатоклакс (GX15-070)	Обатоклакс (GX15-070) является антагонистом Bcl-2 с Ki 0,22 мкМ в бесклеточном анализе, может помочь в преодолении устойчивости к апоптозу, опосредованной MCL-1.	10 сен 2021
S3469	Щит-1	Shield-1 представляет собой специфический, проницаемый для клеток и высокоаффинный лиганд FK506-связывающего белка-12 (FKBP).Shield-1 устраняет нестабильность путем связывания с мутированным FKBP (mtFKBP), обеспечивая условную экспрессию слитых с mtFKBP белков. Shield-1 стабилизирует весь гибридный белок.	01 сен 2021
S9705	Апостатин-1	Апостатин-1 (Apt-1) представляет собой новый ингибитор TRADD . Апостатин-1 связывается с карманом на N-концевом TRAF2-связывающем домене TRADD (TRADD-N). Апостатин-1 ингибирует апоптоз, индуцированный бортезомибом, и RIPK1-зависимый апоптоз (RDA) с IC50 около 1 мкМ.	01 сен 2021
E0035	CP-31398 дигидрохлорид	CP-31398 Дигидрохлорид стабилизирует активную конформацию p53 и способствует активности p53 в линиях раковых клеток с мутантным p53 или p53 дикого типа.	01 сен 2021
S9726	Римидуцид (AP1903)	Римидуцид (AP1903) представляет собой химический димеризатор белка и прочно связывается с целевым слитым белком FKBP , минимально связываясь с обильным природным FKBP.Римидуцид вызывает мощный и дозозависимый апоптоз клеток в культуре, экспрессирующих димеризатор-зависимые конструкции Fas, с EC50 ≈0,1 нМ.	23 августа 2021 г.
E0011	Линдералактон	Линдералактон подавляет рост рака легких человека, модулируя экспрессию белков, связанных с апоптозом (Bax и Bcl-2) , с IC50 15 мкМ в клетках A-549. Линдералактон вызывает остановку клеточного цикла G2 / M и может также подавлять сигнальный путь JAK / STAT .Линдералактон можно выделить из Radix linderae.	11 августа 2021 г.
S6078	ICCB-19 гидрохлорид	Гидрохлорид ICCB-19 является ингибитором TNFRSF1A Associated Via Death Domain (TRADD) с IC50 1,12 мкМ и 2,01 мкМ для защиты индуцированного Velcade апоптоза в клетках Jurkat и защиты RDA в MEF, соответственно. ICCB-19 косвенно ингибирует взаимодействующую с рецептором серин / треонин-протеинкиназу 1 (RIPK1) .ICCB-19 эффективно индуцирует аутофагию .	22 июня 2021 г.
S9840	SRS16-86	SRS16-86, новый ферростатин третьего поколения, является ингибитором ферроптоза .	7 июня 2021 г.
S9733	Мито-ТЕМПО	Mito-TEMPO (MT), миметик супероксиддисмутазы, нацеленный на митохондрии, защищает от ранней фазы гепатотоксичности ацетаминофена (APAP), ингибируя образование пероксинитрита.Обработка Mito-TEMPO ингибирует APAP-индуцированную экспрессию киназы RIP3 .	7 июня 2021 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S0542	R1487	R1487 представляет собой пероральный биодоступный и высокоселективный ингибитор p38α со значением ic50 10 нМ.	16 июля 2021 г.
S6930	MK2 Ингибитор III		15 июля 2021 г.
S4484	ДМСО сольват траметиниба	Траметиниб (GSK1120212, JTP-74057, Mekinist) ДМСО сольват является высокоспецифичным и мощным ингибитором MEK1 / 2 с IC50 0.92 нМ / 1,8 нМ в бесклеточном анализе. Траметиниб активирует аутофагию и индуцирует апоптоз .	7 апреля 2021 г.
S8569	КО-947	КО-947 — мощный и селективный ингибитор киназ ERK1 / 2 . КО-947 блокирует передачу сигналов ERK и пролиферацию опухолевых клеток, демонстрируя нарушение регуляции передачи сигналов пути MAPK при низких наномолярных концентрациях.	8 декабря 2020 г.
S0872	ASTX-029	ASTX-029 представляет собой пероральный биодоступный ингибитор киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK) 1 и 2 , с потенциальной противоопухолевой активностью.ASTX-029 подавляет ERK-зависимую пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток.	3 ноября 2020 г.
S6905	MCP110	MCP110 является ингибитором взаимодействия Ras / Raf-1 . MCP110 нарушает взаимодействие активированного Ras с Raf и может применяться для лечения опухолей человека.	24 сен 2020
S6882	HI-TOPK-032	HI-TOPK-032 — мощный и специфический ингибитор TOPK .HI-TOPK-032 также снижает фосфорилирование ERK-RSK , регулирует количество p53 , расщепляет каспазу-7 и PARP и индуцирует апоптоз в раковых клетках.	24 сен 2020
S6888	SEL201	SEL-201 (SLV-2436, SEL201-88) представляет собой высокоэффективный и АТФ-конкурентный ингибитор MNK1 и MNK2 с IC50 10,8 нМ и 5,4 нМ, соответственно.	10 сен 2020
S9621	Донафениб (Сорафениб D3)	Донафениб (Сорафениб D3, Bay 43-9006 D3, CM-4307) представляет собой Сорафениб, меченный дейтерием. Сорафениб представляет собой IC50 ингибитора мультикиназ, равный 6 нМ, 15 нМ, 20 нМ и 22 нМ для Raf-1 , mVEGFR-2 , mVEGFR-3 и B-RAF соответственно.	20 июля 2020 г.
S8896	ЗАЛ-885	BAY-885 — высокоэффективный и селективный ингибитор ERK5 .	20 июля 2020 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S6383	1-НМ-ПП1	1-NM-PP1 (PP1 Аналог II, 1NM-PP1, аналог 9) является мощным ингибитором киназ семейства Src с IC50 4,3 нМ и 3,2 нМ для v-Src-as1 и c-Fyn-as1 соответственно. 1-NM-PP1 также ингибирует CDK2-as1 , CAMKII-as1 и c-Abl-as2 с IC50, равным 5.0 нМ, 8,0 нМ и 120 нМ соответственно.	15 июня 2021 г.
S6966	MT-802	MT-802 — это мощный PROTAC, который индуцирует нокдаун тирозинкиназы Брутона (BTK) . MT-802 рекрутирует BTK в комплекс убиквитин-лигазы E3 мозга, чтобы запустить убиквитинирование и деградацию BTK через протеасомы. MT-802 имеет потенциал для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) мутанта C481S.	1 июня 2021 г.
S4895	Моногидрат гидрохлорида нилотиниба	Моногидрат гидрохлорида нилотиниба (AMN-107, Tasigna) является селективным и пероральным биодоступным ингибитором Bcr-Abl с аутофагией IC50 через активацию AMPK .	7 апреля 2021 г.
S4944	Гексагидрат динатрия фостаматиниба	Гексагидрат динатрия фостаматиниба (R788) (таматиниб Fosdium), пролекарство активного метаболита R406, представляет собой ингибитор Syk с IC50 41 нМ в бесклеточном анализе.	7 апреля 2021 г.
S8948	SRX3207	SRX3207 является перорально активным двойным ингибитором Syk-PI3K с IC50 39,9 нМ, 31200 нМ, 3070 нМ, 3070 нМ, 244 нМ, 388 нМ, 9790 нМ для Syk , Zap70 , BRD41 , BRD41 , BRD41 , BRD42 , PI3K alpha , PI3K delta , PI3K gamma соответственно.SRX3207 блокирует иммуносупрессию опухоли и повышает противоопухолевый иммунитет.	30 марта 2021 г.
S9715	Ланраплениб (GS-9876)	Ланраплениб (GS-9876, GS-SYK) является мощным, высокоселективным и активным при пероральном приеме ингибитором тирозинкиназы селезенки (SYK) с IC50 9,5 нМ. Ланраплениб подавляет активность SYK в тромбоцитах через рецептор гликопротеина VI (GPVI) , не увеличивая время кровотечения (BT) у обезьян или людей.	22 февраля 2021 г.
S8351	PT2399	PT2399 является мощным и доступным перорально антагонистом HIF-2 , который избирательно нарушает гетеродимеризацию HIF-2α с HIF-1β .	23 декабря 2020 г.
S0373	КЗК-8004	CZC-8004 (CZC-00008004) представляет собой ингибитор пан-киназы, который связывает ряд тирозинкиназ , включая киназу ABL .	27 ноября 2020 г.
S1232	M1001	M1001 является слабым агонистом индуцируемого гипоксией фактора-2α (HIF-2α) , который связывается с доменом HIF-2α PAS-B с Kd 667 нМ.	18 ноября 2020 г.
S1272	XL228	XL228 представляет собой ингибитор протеинкиназы с IC50 5 нМ, 1,4 нМ, 3,1 нМ, 1,6 нМ, 6,1 нМ и 2 нМ для киназы ABL дикого типа , ABL T315I , Aurora A , IGF- 1R , SRC и LYN соответственно.	18 ноября 2020 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
E0033	IWP-4	IWP-4 представляет собой мощный ингибитор пути передачи сигналов Wnt / β-катенина с IC50 25 нМ.	01 сен 2021
S5992	Гепаран сульфат	Гепарансульфат (HS, гепаритинсульфат, альфа-идозан, HHS 5, N-ацетилгепарансульфат, сулепароид, тавидан), входящий в состав протеогликанов HS (HSPG), представляет собой линейный полисахарид, присутствующий на поверхности клетки.Гепарансульфат влияет на аффинность связывания клеток эпителия кишечника (IEC) с Wnt , тем самым способствуя активации канонической передачи сигналов Wnt и облегчая регенерацию крипт тонкого кишечника после повреждения эпителия.	17 мая 2021 г.
S9828	WAY-262611	WAY-262611 (BML-WN110, соединение 5) представляет собой агонист бета-катенина (β-катенин) , который увеличивает скорость образования кости с ЕС50 0,63 мкМ в анализе TCF-люциферазы.WAY-262611 также является ингибитором dickkopf 1 (DKK1) .	6 мая 2021
S0733	Тегатрабетан (BC-2059)	Тегатрабетан (BC2059) является антагонистом β-катенина . Обработка тегатрабетаном (BC2059) нарушает связывание β-катенина с каркасным белком трансдуцином β-подобного 1 (TBL1) и протеасомную деградацию и снижает ядерные уровни β-катенина.	8 марта 2021 г.
S6961	Фокси-5	Foxy-5, гексапептид, имитирующий Wnt-5a, является модулятором сигнального пути WNT , потенциально пригодным для лечения метастатического рака молочной железы, рака простаты и колоректального рака.	11 янв.2021 г.
S2962	НП-G2-044	NP-G2-044 представляет собой мощный перорально активный ингибитор активности связывания актина фасцина с IC50 ~ 0,2 мкМ. NP-G2-044 блокирует метастазирование опухоли и усиливает противоопухолевый иммунный ответ.	30 ноября 2020 г.
S6901	MSAB	MSAB является селективным ингибитором передачи сигналов Wnt / β-катенина , который связывается с β-катенином, способствуя его деградации, и специфически подавляет гены-мишени Wnt / β-катенина.MSAB проявляет сильные противоопухолевые эффекты.	27 ноября 2020 г.
S8968	PRI-724	PRI-724 (пролекарство C-82, аналог ICG-001) является мощным и специфическим ингибитором, который нарушает взаимодействие β-катенина и CBP .	24 августа 2020 г.
S7981	CCT251545	CCT251545 представляет собой мощный пероральный биодоступный ингибитор передачи сигналов WNT с IC50 5 нМ в клетках 7dF3.CCT251545 также действует как селективный химический зонд для изучения роли CDK8 и CDK19 в заболевании человека.	18 августа 2020 г.
S0458	KY1220	KY1220 представляет собой небольшую молекулу, которая дестабилизирует как β-катенин , так и Ras , воздействуя на путь Wnt / β-катенин с IC50 2,1 мкМ в репортерных клетках HEK293.	14 июля 2020 г.
Кат.	Название продукта	Информация	Добавлено
S6943	IU1-47	IU1-47 является мощным и специфическим ингибитором USP14 с IC50 0,6 мкМ. IU1-47 показывает ~ 33-кратную селективность в отношении USP14 по сравнению с USP5 (IsoT).	10 сен 2021
S8300	CC-885	CC-885 — это новый модулятор церблона (CRBN) . CC-885 избирательно способствует CRBN- и p97-зависимой убиквитинизации и деградации PLK1.	01 сен 2021
S9832	CC-	CC- представляет собой новый модулятор лигазы E3 церблона (CRBN) и специфически нацелен на GSPT1 (фазовый переход 1 из G1 в S) для протеасомной деградации.	19 августа 2021 г.
S6883	HBX 19818	HBX19818 является специфическим ингибитором USP7 с IC 50 28,1 мкМ.	23 июля 2021 г.
S2881	Гомо-PROTAC цереблоновый деградер 1	Homo-PROTAC деструктор церблона 1 (OUN20985) представляет собой мощный и эффективный деструктор церблона (CRBN) с минимальным воздействием на IKZF1 и IKZF3.	6 июля 2021 г.
S4453	NPD8733	NPD8733 является ингибитором миграции фибробластов, усиленной раковыми клетками, который специфически связывается с валозин-содержащим белком (VCP) / p97 , членом семейства белков АТФазы, связанных с различными клеточными активностями (AAA +).	15 июня 2021 г.
S0322	BC-1215	BC-1215 является ингибитором белка F-бокса 3 (Fbxo3, компонент лигазы убиквитина E3) с IC50 0.9 мкг / мл и LC50 87 мкг / мл для высвобождения IL-1β. BC-1215 ингибирует путь активации Fbxo3-TRAF, дестабилизируя TRAF1-6.	1 июня 2021 г.
S8967	XL177A	XL177A является мощным, селективным и необратимым ингибитором убиквитинспецифической пептидазы 7 (USP7) с IC50 0,34 нМ.	24 мая 2021 г.
S9724	СЗЛ П1-41	SZL P1-41 (соединение № 25) является специфическим ингибитором белка 2, связанного с S-фазой киназы (Skp2) , который действительно связывается с Skp2, предотвращает взаимодействие Skp2-Skp1 и ингибирует активность лигазы Skp2 SCF E3, что, следовательно, подавляет выживаемость. раковых клеток и раковых стволовых клеток.SZL P1-41 вызывает более высокую частоту апоптоза в раковых клетках.	27 апреля 2021 г.
S3502	(S, R, S) -AHPC-PEG4-Nh3 гидрохлорид	(S, R, S) -AHPC-PEG4-Nh3 гидрохлорид (VH032-PEG4-Nh3 гидрохлорид, конъюгаты лиганд-линкер VHL 4 гидрохлорид, конъюгаты лиганда E3-линкер 7) представляет собой конъюгат PROTAC E3-лигаза лиганд-линкер включает лиганд VHL на основе (S, R, S) -AHPC и 4-звенный линкер PEG.	8 февраля 2021 г.
Кат.	Название продукта	Информация	Добавлено
S9498	5-БДБД	5-BDBD представляет собой мощный селективный антагонист P2X4R с IC50 0,75 мкМ при применении в течение 2 минут до и во время стимуляции АТФ.	27 сен.2021
S6985	Варениклин	Варениклин обладает высокой селективностью и более эффективно блокирует α4β2-рецепторов , чем другие распространенные никотиновые рецепторы (> 500-кратный α3β4,> 3500-кратный α7,> 20000-кратный α1βγδ) или неникотиновые рецепторы и переносчики (> 2000 -складывать).Варениклин также действует как агонист 5-HT3 серотониновых рецепторов .	26 июля 2021 г.
S0446	TCN 201	TCN-201 является селективным антагонистом GluN1 / GluN2A (NR1 / NR2A) NMDA-рецептора с pIC50 6,8 для NR1 / NR2A и	23 июля 2021 г.
S6853	ONC206	ONC206 является селективным антагонистом дофаминовых D2-подобных рецепторов (DRD2 / 3/4) с широким спектром противоопухолевой активности.	24 мая 2021 г.
S4358	Пимозид	Пимозид (Orap, R6238) является антагонистом дофаминовых рецепторов с Ki 0,83 нМ, 3,0 нМ и 6600 нМ для рецепторов допамина D3, D2 и D1 соответственно. Пимозид также проявляет аффинность связывания с α2-адренорецептором и 5-HT1A с Ki 360 нМ и 310 нМ, соответственно. Пимозид — антипсихотический препарат с противоопухолевой активностью, подавляющий активность STAT3 и STAT5 .	24 мая 2021 г.
S3520	AZ10606120 дигидрохлорид	Дигидрохлорид AZ10606120 (2HCl) является сильным и селективным антагонистом рецептора P2X7 (P2X7R) с IC50 ~ 10 нМ. Дигидрохлорид AZ10606120 проявляет антидепрессивный эффект и снижает рост опухоли.	18 мая 2021 г.
S4359	Карбамоилхолин хлорид (Carbachol)	Карбамоилхолин хлорид (карбахол, карбамилхолин хлорид, карбастат, миостат) является холинергическим агонистом , который имитирует действие ацетилхолина как на мускариновые, так и на никотиновые рецепторы .	10 мая 2021
S0717	Варениклин (CP 526555) дигидрохлорид	Дигидрохлорид варениклина (CP 526555, Chantix, Champix) является мощным частичным агонистом никотинового ацетилхолинового рецептора α4β2 (nAChR) и α3β4 nAChR с EC50 2,3 мкМ и 55 мкМ соответственно. Дигидрохлорид варениклина является мощным полным агонистом α7 nAChR с EC50 18 мкМ. Варениклин — это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое используется для отказа от курения.	07 мая 2021
S3913	Пиметиксен малеат	Пиметиксен (пиметиксен) малеат, антигистаминное средство, средство от антимигрени и антисеротонинергическое соединение, является сильнодействующим антагонистом широкого ряда моноаминовых рецепторов , включая множество рецепторов серотонина . Пиметиксен малеат подавляет 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT6, 5-HT7, адренергический α-1A, рецептор допамина D1, рецептор допамина D2, допамин D4.4 рецептор, гистаминовый рецептор h2, мускариновый M1 и мускариновый M2 с pKi 10,22, 10,44, 8,42, 7,63,	27 апреля 2021 г.
S5770	Пизотифен	Пизотифен (Pizotyline, BC-105) является мощным антагонистом рецептора 5-гидрокситриптамина (5-HT, серотонин) 5-HT2 с высоким сродством к сайту связывания 5-HT1C.	27 апреля 2021 г.
Кат. №	Название продукта	Информация	Добавлено
S6946	Разрыв19	Gap19 представляет собой нонапептид, происходящий из цитоплазматической петли (CL) Cx43, и действует как селективный блокатор полуканалов коннексина 43 (Cx43) .Gap19 блокирует полуканалы Cx43 без ингибирования щелевых контактов (GJs) при IC50 6,5 мкМ при внутриклеточном применении.	28 сен 2021
E0120	2-бромгексадекановая кислота	2-Бромгексадекановая кислота (2-BP, 2-бромпальмитат) является неметаболизируемым аналогом пальмитата и действует как ингибитор пальмитоилирования . 2-Бромгексадекановая кислота может прямо и необратимо ингибировать пальмитоилтрансферазную активность всех белков DHHC (Asp-His-His-Cys).	27 сен.2021
E0038	[SER140] -PLP (139-151)	[SER140] -PLP (139-151) представляет собой полипептидный фрагмент липидного белка миелина.	27 сен.2021
P1091	Абатацепт	Абатацепт (Orencia, CTLA4lg, BMS-188667) представляет собой слитый белок, генерируемый рекомбинантной ДНК, который включает внеклеточный домен человеческого CTLA-4, слитый с Fc-частью человеческого IgG1, и противодействует CD28-опосредованным Т-клеткам.	26 сен 2021
A2029	Релатлимаб (анти-ЛАГ-3)	Релатлимаб (BMS-986016, RELA) представляет собой человеческое специфическое моноклональное антитело LAG-3 , которое связывается с LAG-3 на Т-клетках, восстанавливая эффекторную функцию истощенных Т-клеток.	26 сен 2021
E0111	BRM / BRG1 Ингибитор-1 АТФ	BRM / BRG1 Ингибитор-1 АТФ (соединение 14) представляет собой перорально активные ингибиторы Brahma Homolog (BRM) / SMARCA2 (BRG1) с IC50 ниже 0.005 мкМ.	23 сентября 2021 г.
S6070	CBA (TRPM4-IN-5)	CBA (TRPM4-IN-5, соединение 5) является высокоселективным блокатором ионного канала TRPM4 с IC50 1,5 мкМ.	23 сентября 2021 г.
E0040	Разрыв 27	Gap 27 представляет собой синтетический пептид-миметик коннексина и действует как ингибитор щелевых соединений . Gap 27 очень эффективен в прерывании кооперативных межклеточных взаимодействий, таких как синхронное биение эмбриональных кардиомиоцитов.	23 сентября 2021 г.
S9782	Сульфопин	Сульфопин (PIN1-3) представляет собой высокоселективный ковалентный ингибитор Pin1 с Ki 17 нМ в анализе FP. alexxlab Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт Рубрики Прост Радио Разное Своими руками Советы Схем Схемы Транзист Транзисторы Электрон Электроника