механический сигнал — это… Что такое механический сигнал?

механический сигнал

adj

autom. mechanisches Signal

Универсальный русско-немецкий словарь. Академик.ру. 2011.

• механический сенсор
• механический скобочный шов

Смотреть что такое «механический сигнал» в других словарях:

• Механический сигнал АЭ — 1.4.1. Механический сигнал АЭ D. Mechanistischen Schallemissionssignal E. Mechanical AE signal Сигнал, представляющий собой .механические колебания (перемещение, скорость, ускорение) точки тела или ее малой окрестности в месте наблюдения,… …   Словарь-справочник терминов нормативно-технической документации

• Механический счётчик — Механические счетчики Механические счётчики применяются повсеместно, когда источником сигнала служит механическое перемещение. Счётчики ходов считают возвратно поступательные движения приводного рычага. Счётчики длины (в метрах) работают, как… …   Википедия

• Механический счетчик — Механические счётчики применяются повсеместно, когда источником сигнала служит механическое перемещение. Счётчики ходов считают возвратно поступательные движения приводного рычага. Счётчики длины (в метрах) работают, как правило, совместно с… …   Википедия

• Электронно-механический преобразователь — Электронно механический преобразователь  электровакуумный электронный или газоразрядный прибор, действие которого основано на механическом управлении электронным или ионным потоком. Предназначены для преобразования в электрический сигнал… …   Википедия

• МИ 198-79: Акустическая эмиссия. Термины и определения — Терминология МИ 198 79: Акустическая эмиссия. Термины и определения: 2.3. Активность АЭ (ṄS) Ндп. Частота АЭ D. Schallemissiostätigkeit Е. Acoustic emission activity Общее число импульсов АЭ за интервал наблюдения, приведенное к единице времени… …   Словарь-справочник терминов нормативно-технической документации

• узел — 01.04.14 узел (вычислительные сети) [node <network>] (2): Объект, который связан или соединен с одним или несколькими другими объектами. Примечание В топологии сети или в абстрактной компоновке узлы представляют собой точки на схеме. В… …   Словарь-справочник терминов нормативно-технической документации

• узел пуска — 3.11 узел пуска: Устройство, преобразующее механический сигнал в энергию, необходимую для пуска ГАОП. Источник: ГОСТ Р 53285 2009: Техника пожарная. Генераторы огнетушащего аэрозоля пер …   Словарь-справочник терминов нормативно-технической документации

• перемещения датчик — измерительный преобразователь линейных или угловых перемещений в электрический, пневматический или механический сигнал. В качестве датчиков перемещения используют индуктивные, струнные и другие датчики; наибольшую чувствительность обеспечивают… …   Энциклопедический словарь

• преобразователь акустической эмиссии — Устройство, в котором механический сигнал акустической эмиссии преобразуется в электрический сигнал [ГОСТ 27655 88] преобразователь акустической эмиссии Устройство, в котором акустический сигнал акустической эмиссии преобразуется в электрический… …   Справочник технического переводчика

• ПЕРЕМЕЩЕНИЯ ДАТЧИК — измерительный преобразователь линейных или угловых перемещений в электрический, пневматический или механический сигнал. В качестве перемещения датчика используют индуктивные, струнные и другие датчики; наибольшую чувствительность обеспечивают… …   Большой Энциклопедический словарь

• волновой пакет акустической эмиссии — Механический сигнал, порождаемый единичным актом акустической эмиссии. [ГОСТ 27655 88] Тематики акустические измерения …   Справочник технического переводчика

СИГНАЛЫ ПРИ ОГРАНИЧЕННОЙ ВИДИМОСТИ — Словарь морских терминов на Корабел.ру

звуковые сигналы, подаваемые судами при плавании в тумане, снегопаде, сильном ливне и т. п. В районах ограниченной видимости или вблизи них днем и ночью согласно МППСС-72 сигналы подаются следующим образом: судно с механическим двигателем, имеющее ход относительно воды, подает с интервалом не более 2 мин 1 продолжительный звук; такое же судно без хода подает через каждые 2 мин 2 продолжительных звука с промежутком между ними около 2 с; судно, лишенное возможности управляться, ограниченное в маневрировании, стесненное осадкой, парусное, занятое ловом рыбы или буксирующее др. судно, подает через 2 мин 3 звука — 1 продолжительный и 2 коротких; буксируемое судно, если буксируется больше одного, то последнее из них (при наличии команды) подает с интервалом не более 2 мин 1 продолжительный и 3 коротких звука. Этот сигнал передают по возможности немедленно после сигнала буксирующего судна; если буксирующее судно и судно, толкаемое вперед, жестко соединены, то они рассматриваются как одно судно с механическим двигателем, которое подает соотв. сигналы; судно на якоре подает учащенные сигналы колоколом в течение около 5 с с интервалом до 1 мин. На судне длиной 100 м или более сигнал колоколом подают в носовой части судна и немедленно вслед за ним на корме — учащенный сигнал гонгом в течение 5 с. Дополнительно можно подавать 3 последовательных звука свистком — 1 короткий, 1 продолжительный и 1 короткий; судно на мели подает сигнал колоколом и, если требуется, гонгом, как судно на якоре, и дополнительно 3 отчетливых удара в колокол непосредственно перед учащенным звоном в колокол и после него. Дополнительно можно подавать соотв. сигнал свистком; судно длиной менее 12 м подает эффективный звук, сигнал с интервалом не более 2 мин; лоцманское судно при исполнении своих обязанностей в дополнение к сигналам судна с механическим двигателем может подавать опознавательный сигнал из 4 коротких звуков. По данным «МОРСКОЙ ЭНЦИКЛОПЕДИЧЕСКИЙ СЛОВАРЬ» в двух томах, том 2. Под редакцией академика Н.Н.Исанина

9. Предупредительные сигналы

9.1. Предупреждающими сигналами являются:

• а) сигналы, которые подаются световыми указателями поворота или рукой;
• б) звуковые сигналы;
• в) переключение света фар;
• г) включение ближнего света фар в светлое время суток;
• ґ) включение аварийной сигнализации, сигналов торможения, фонаря заднего хода, опознавательного знака автопоезда;
• д) включение проблескового маячка оранжевого цвета.

9.2. Водитель должен подавать сигналы световыми указателями поворота соответствующего направления:

• а) перед началом движения и остановкой;
• б) перед перестроением, поворотом или разворотом.

9.3. В случае отсутствия или неисправности световых указателей поворота сигналы начала движения от правого края проезжей части, остановки слева, поворота налево, разворота или перестроения на полосу движения налево подаются левой рукой, вытянутой в сторону, или правой рукой, вытянутой в сторону и согнутой в локте под прямым углом вверх.

Сигналы начала движения от левого края проезжей части, остановки справа, поворота направо, перестроения на полосу движения справа подаются правой рукой, вытянутой в сторону, или левой рукой, вытянутой в сторону и согнутой в локте под прямым углом вверх.

В случае отсутствия или неисправности сигналов торможения такой сигнал подается левой или правой рукой, поднятой вверх.

9.4. Подавать сигнал указателями поворота или рукой следует заблаговременно до начала маневра (с учетом скорости движения), но  не менее чем за 50-100 м  в населенных пунктах и  150-200 м  вне их, и прекращать немедленно после его завершения (подачу сигнала рукой следует закончить непосредственно перед началом выполнения маневра). Сигнал запрещается подавать, если он может быть не понятным для других участников движения.

Подача предупреждающего сигнала не дает водителю преимущества и не освобождает его от принятия мер предосторожности.

9.5. Подавать звуковые сигналы в населенных пунктах запрещается, кроме случаев, когда без этого невозможно предотвратить дорожно-транспортное происшествие.

9.6. Для привлечения внимания водителя обгоняемого транспортного средства, можно применять переключение света фар, а вне населенных пунктов – и звуковой сигнал.

9.7. Запрещается пользоваться дальним светом фар как предупреждающим сигналом в условиях, когда это может привести к ослеплению других водителей, в том числе через зеркало заднего вида.

9.8. Во время движения механических транспортных средств в светлое время суток с целью обозначения движущегося транспортного средства, ближний свет фар должен быть включен:

• а) в колонне;
• б) на маршрутных транспортных средствах, движущихся по полосе, обозначенной дорожным знаком   5.8  (см. приложение 1), навстречу общему потоку транспортных средств;
• в) на автобусах (микроавтобусах), перевозящих организованные группы детей;
• г) на тяжеловесных, крупногабаритных транспортных средствах, сельскохозяйственной технике, ширина которой превышает 2,6 м и транспортных средствах, осуществляющих перевозку опасных грузов;
• ґ) на буксирующем транспортном средстве;
• д) в туннелях.

С 1 октября по 1 мая  на всех механических транспортных средствах вне населенных пунктов должны быть включены дневные ходовые огни, а в случае их отсутствия в конструкции транспортного средства – ближний свет фар.

В условиях недостаточной видимости на механических транспортных средствах можно включить дальний свет фар или дополнительно противотуманные фары при условии, что это не будет ослеплять других водителей.

9.9. Аварийная световая сигнализация должна быть включена:

• а) в случае вынужденной остановки на дороге;
• б) в случае остановки по требованию полицейского или вследствие ослепления водителя светом фар;
• в) на механическом транспортном средстве, движущемся с техническими неисправностями, если такое движение не запрещено данными Правилами;
• г) на буксируемом механическом транспортном средстве;
• ґ) на механическом транспортном средстве, обозначенном опознавательным знаком   «Дети»,  перевозящем организованную группу детей, во время их посадки или высадки;
• д) на всех механических транспортных средствах колонны во время их остановки на дороге;
• е) в случае совершения дорожно-транспортного происшествия.

9.10. Вместе с включением аварийной световой сигнализации следует установить знак аварийной остановки или мигающий красный фонарь на расстоянии, обеспечивающем безопасность дорожного движения, но  не ближе 20 м  до транспортного средства в населенных пунктах и  40 м  вне их, в случае:

• а) совершения дорожно-транспортного происшествия;
• б) вынужденной остановки в местах с ограниченной обзорностью дороги хотя бы в одном направлении  менее 100 м.

9.11. Если транспортное средство не оборудовано аварийной световой сигнализацией или она неисправна, необходимо установить знак аварийной остановки или мигающий красный фонарь: 9.12. Мигающий красный свет, излучаемый фонарем, который применяется в соответствии с требованиями пунктов  9.10  и  9.11  данных Правил, должен быть хорошо виден как днем при солнечной погоде, так и в условиях недостаточной видимости.

 

← предыдущая страница | содержание | следующая страница →

они смогли объяснить то, что сотни лет было загадкой для науки: Здоровье: Наука и техника: Lenta.ru

Ученым удалось доказать, что восприятие жгучести перца сходно с реакцией на прикосновение к плите

Еще в 1950-х годах несколько исследований показали, что, если приложить красный перец к губам или рту человека, то голова начинает потеть. За это отвечает содержащееся в растении активное соединение капсаицин. Выяснилось, что оно влияет на сенсорные нервные клетки, вызывая ионные потоки. В конце 1990-х выяснить, какой рецептор активирует капсаицин, решился родившийся в семье еврейских эмигрантов из России и живший на Брайтон-Бич физиолог Дэвид Джулиус, к тому времени уже работавший в Калифорнийском университете в Сан-Франциско.
Вместе с постдоком Майклом Катериной он создал библиотеку комплементарных ДНК из спинальных ганглиев грызунов, которые содержали активируемые капсаицином сенсорные нейроны. В нечувствительных к соединению нейронах проделали отверстия в мембранах. Как результат, ученым удалось выделить ДНК-клон, который мог создавать реакцию на капсаицин. Он кодировал мембранный белок, принадлежавший к суперсемейству каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP). Эти белки способны пропускать положительно заряженные частицы — с зарядом которых перемещался и сигнал.
По своим свойствам рецептор напоминал каналы в сенсорных нейронах. Он экспрессировался в нейронах спинального ганглия, отвечающих за болевые ощущения, а активировался теплом — это приводило к притоку ионов кальция сквозь канал внутрь клетки, как и в сенсорных нейронах. Порог активации у рецептора оказался примерно таким же, как и порог для боли от высокой температуры — около 40 градусов Цельсия. Более поздние исследования подтвердили, что TPRV1 играет ключевую роль в реакции на «горячесть» у человека.
По структуре каналы TRP оказались похожими на натриевые и калиевые каналы, отвечающие за разность потенциалов — двое «ворот», открывающихся под действием температуры. Вскоре были открыты и другие «родственные» рецепторы — TRPM3 и TRPA1, а также TRPM2, который отвечает за приятное ощущение от тепла. Совместно с другим лауреатом премии этого года — эмигрировавшим в США ливанцем армянского происхождения Ардемом Патапутяном в экспериментах с ментолом обнаружили TRPM8 — аналог TPRV1 для холода.

Нобелевскую премию по медицине или физиологии дали за осязательные и температурные рецепторы

Благодаря Дэвиду Джулиусу и Ардему Патапутяну мы узнали, как чувствуем тепло и объятия.

Вряд ли нужно лишний раз объяснять, какую роль органы чувств играют в нашей жизни. Проблемой восприятия окружающего мира с давних пор занимались лучшие умы человечества, причём начиналось всё с философов, а потом к этому подключилась и наука. Очевидно, что для разных ощущений у нас есть разные каналы передачи. Но со зрением, обонянием, слухом и вкусом дела обстоят как будто проще — у нас есть глаза, уши, язык и нос. А как быть, например, с ощущением температуры? Или механическими ощущениями трения, поглаживания, давления и т. д.? Для них и органов чувств-то нет, температуру и давление мы ощущаем всей кожей, и не только кожей, но и внутренними органами.

Исследования нынешних лауреатов помогли лучше понять, как мы чувствуем холод, тепло и прикосновения. (Фото: AntonLozovoy / Depositphotos) 

‹

›

Достаточно давно нейробиологи выяснили, что для стимулов разной интенсивности есть разные нервы, например, что на обычное прикосновение и на боль от удара реагируют разные нервные волокна. За это открытие в 1944 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии или медицине. Но оставался вопрос, как именно нервы воспринимают такие стимулы, или, иными словами, как стимул — давление, удар, изменение температуры — превращается в электрохимический нервный импульс.

Один из новых лауреатов Нобелевской премии Дэвид Джулиус (David Julius) ответил на этот вопрос для температурных стимулов. Во второй половине 90-х годов ему и его коллегам в Калифорнийском университете в Сан-Франциско пришла в голову мысль, что механизм температурного чувства можно исследовать с помощью капсаицина — жгучего растительного алкалоида, который содержится, например, в перце чили. В нейронах, которые передают сигналы боли, сигналы повышенной температуры и сигналы механического давления, синтезируется множество белков, чья ДНК известна. И вот исследователи пересаживали эту ДНК из сенсорных нейронов в другие клетки, которые ни боль, ни температуру, ни прикосновения не чувствуют. И дальше такие модифицированные клетки обрабатывали капсаицином.

Ардем Патапутян (слева) и Дэвид Джулиус (справа). (Фото: The Kavli Prize)

В итоге удалось обнаружить рецепторный белок TRPV1. Он реагирует на капсаицин и на очень высокую температуру, когда мы уже начинаем чувствовать боль. TRPV1 — ионный канал, который сидит в мембране сенсорного нейрона и открывается под действием температуры. Через открытый канал ионы перегруппировываются между наружной стороной и внутренней стороной мембраны — так возникает электрохимический импульс, который бежит по нервам в мозг.

TRPV1 — не единственный температурный рецептор. Для других температур есть свои рецепторные белки. Например, рецептор TRPM2 работает в диапазоне от 33 до 38°С, а TRPM8 включается, когда температура падает ниже 26°С. Кстати, TRPM8 независимо друг от друга открыли Дэвид Джулиус и второй нынешний лауреат Ардем Патапутян (Ardem Patapoutian). (Кстати, TRPM8 нашли с помощью «холодного» ментола — как TRPV1 открыли с помощью «горячего» капсаицина.) Но свою половину премии Ардем Патапутян получил не столько за холодовой TRPM8, сколько за рецепторы механического давления. Он и его коллеги из Института Скриппса в конце 2000-х экспериментировали с сенсорными нейронами, которые реагировали на прикосновения: на клетки надавливали микропипеткой, и клетки отзывались электрическим сигналом. Генов, которые могли бы кодировать нужный рецепторный белок, насчитали аж 72. По очереди отключая их в клетках, исследователи нашли те, которые действительно кодируют механосенсорные белки — это были гены Piezo1 и Piezo2.

Понятно, как бы мы чувствовали себя без температурной чувствительности — мы бы просто не выжили, не умея ощутить опасный холод или вовремя спрятаться от жары; и это мы ещё не говорим об иммунологических процессах, когда температура тела повышается или понижается в зависимости от интенсивности воспаления. То же самое можно сказать про рецепторы Piezo. С их помощью мы в прямом смысле ощущаем землю под ногами, ложку в руке, объятия и поцелуи — но также и давление мочи в мочевом пузыре, положение тела в пространстве (здесь особенно важен рецептор Piezo2), а наш организм с помощью Piezo следит за кровяным давлением и дыханием. Как обычно, «нобелевские» открытия в медицине и биологии сообщают нам не только что-то новое о фундаментальных процессах в живой природе, но и имеют вполне практическое измерение: зная, как работают температурные и механосенсорные рецепторы, мы можем лучше понять механизм множества заболеваний.

По материалам Нобелевского комитета

Система синхронизации на основе механического модулятора оптического сигнала

Актуальность

Синхронизация элементов распределённых систем является классической задачей во многих отраслях промышленности и науки. Существует множество вариантов её решения. В настоящей работе предлагается вариант синхронизации работы частей плазменной электрофизической установки в части регистрации оптического излучения из плазменного объёма.

Микроволновая плазма, получаемая в этой установке, в зависимости от условий разряда может использоваться в качестве источника оптического излучения, рентгеновского излучения и заряженных частиц.

Параметры плазмы импульсного разряда динамически изменяются с течением времени, поэтому требуются методы диагностики с достаточным временным разрешением. Характерные длительности импульсного разряда имеют порядок единиц миллисекунд, поэтому для наблюдения динамики изменения состояния плазмы требуется временное разрешение не менее десятой доли миллисекунды. Одним из методов является регистрация оптического излучения и получение спектров этого излучения. Эти спектры представляют собой распределение интенсивности излучения по длинам волн и несут информацию о состоянии атомов и ионов плазмообразующего газа.

Для регистрации изменения спектров с течением времени можно использовать механический оптический затвор – обтюратор, который нужно синхронизировать с импульсными генераторами установки так, чтобы излучение попадало в канал регистрации в нужный интервал времени.

Цель

Провести модельный эксперимент для выявления возможностей механического обтюратора при синхронной регистрации оптического излучения, определить границы применимости механического обтюратора с точки зрения минимально достижимой длительности окна наблюдения излучения.

Задачи

1. Смоделировать канал регистрации излучения из плазменного объёма при помощи полупроводникового лазера, обтюратора с блоком управления и регистратора излучения на основе фототранзистора и осциллографа.

2. Ознакомиться с принципом действия обтюратора и научиться задавать алгоритм его работы при помощи блока управления.

3. Ознакомиться с основными принципами действия лазера и фотоприёмника, усвоить правила безопасной работы с оборудованием.

4. Овладеть основами осциллографических измерений, научиться синхронизировать осциллограф, измерять параметры регистрируемых импульсных сигналов (амплитуда, полуширина).

5. Провести модельный эксперимент, выявить зависимость измеренной полуширины импульса регистрируемого излучения от настроек работы обтюратора, показать возможности метода задания временного окна при помощи механического обтюратора.

Оснащение и оборудование, использованное при создании работы

• Электронный цифровой осциллограф Tektronix TDS-2024
• Оптический прерыватель потока излучения и его блок управления OPTICAL CHOPPER OCV-4800FD
• Полупроводниковый лазер
• Самоцентрирующийся держатель
• Фотоприёмник на основе фототранзистора

Описание

Для разработки и отладки системы синхронизации плазменного ускорителя необходимо предварительно провести натурное моделирование процессов в модельном эксперименте. Плазменный ускоритель – это весьма сложная и довольно энергоёмкая установка, поэтому настройка и отладка его системы синхронизации в рабочем режиме сопряжена не только с техническими сложностями, но и с опасностью выхода из строя оборудования и питающих сетей.

Для проведения модельного эксперимента была предложена конфигурация, в которой плазменный источник регистрируемого излучения мы заменили на полупроводниковый лазер. Это объясняется тем, что вывод излучения из плазменного объёма будет осуществляться через световод, а устройства крепления торца световода конструктивно очень похожи на держатель, используемый для фиксации лазера. Конечно, лазер светит практически параллельным пучком, а у световода пучок выходного излучения расходящийся, однако при близком взаимном расположении световода и обтюратора можно добиться малых размеров пятна излучения в плоскости обтюратора.

В качестве фотоприёмника при регистрации излучения из плазмы необходимо будет использовать фотоэлектронный умножитель (ФЭУ), а в случае с получением спектров излучения – монохроматор с ФЭУ, однако при использовании в модельном эксперименте лазера можно взять гораздо менее чувствительный фотоприёмник на основе фототранзистора.

Механический модулятор светового потока представляет собой непрозрачный диск с прорезями, вращающийся вокруг неподвижной оси при помощи электропривода. Частотой и фазой вращения привода, а следовательно, и длительностью временного окна вывода излучения управляет контроллер привода в блоке управления OPTICAL CHOPPER OCV-4800FD.

В качестве регистратора сигнала с фотоприёмника был использован электронный цифровой осциллограф Tektronix TDS-2024.

На подготовительном этапе была проведена большая работа по изучению описаний оборудования и получению навыков работы с ним. Отдельное внимание было уделено правилам техники безопасности.

Для устранения влияния ламп дневного света на регистрируемые сигналы все опыты проводились при выключенном внешнем освещении.

Одна из важнейших задач эксперимента – узнать, какие ограничения накладывает выбранная модель системы синхронизации на величину временного окна вывода излучения. Для этого была проведена серия экспериментов по измерению полуширины Full Width at Half Maximum (FWHM) пика сигнала излучения, регистрируемого после его прохождения через диск обтюратора.

Результаты работы / выводы

В результате проделанной работы создана экспериментальная установка, освоены методы работы с оборудованием и проведен модельный эксперимент, показавший возможность синхронизированной регистрации излучения во временном окне свыше 100 мкс. Указаны причины отклонения полуширины регистрируемого излучения от расчётного значения при малых длительностях временного окна.

Перспективы использования результатов работы

На основе проведённого модельного эксперимента и полученных знаний и навыков можно приступить к экспериментам по синхронной регистрации излучения из плазменного объёма.

Сотрудничество с вузом/учреждением при создании работы

Российский университет дружбы народов

Предупредительные сигналы в дорожном движении

Знание предупредительных сигналов водителей — необ­ходимое условие безопасности дорожного движения.

На дороге мало хорошо видеть и слышать, не менее важно понимать и предвидеть, какой маневр (обгон, поворот, разворот, торможение) собирается предпринять водитель. Именно поэтому правила в обязательном порядке предписы­вают подавать сигналы предстоящего маневра.

Ошибочные действия участников движения, вызванные неправильной подачей, непониманием подаваемых сигналов, являются распространенной причиной ДТП. Предупреждающие сигналы служат для обмена информацией (общения) между участниками дорожного движения. Информационный обмен направлен на снижение неопределенности дорожно-транспортных ситуаций посредством сообщения другим участникам движения о своих намерениях и предполагаемых действиях, а также предупреждение о возможной опасности.

Наибольшую важность для участников дорожного движения представляют следующие виды информации:

1. об изменении направления и скорости движения;

2. о присутствии других участников, действия которых могут создать опасность;

3. предупреждение о возможных опасностях. 

Рассмотрим ситуации, когда сигналы обязательны, и как их требования должны выполняться.

Правила обязывают всех водителей, включая велосипе­дистов, перед любым маневром на дороге предупреждать об этом других уча­стников движения. У велосипеда световых сигналов нет, поэтому единственная возможность их подачи — только рука. Выполняемые сигналы должны быть не только своевременно поданы, но и понятны другим водителям. Если возникают сомнения — подавать сигнал ма­нёвра или нет, совет может быть только один – подать.

Другим важным правилом подачи предупредительных сигналов является их своевременное выполнение.

Уопытных водителей есть такое правило — сиг­нал о маневрировании должен подаваться за 5 сек. до начала его выполнения. А при плохой видимости это время увеличивается до 7-10 сек., так как велосипе­дисту не только затруднительно, но и опасно во время выполнения самого ма­нёвра подавать одной рукой ещё и сигнал, подача его должна быть прекращена непосредственно перед самым началом манёвра.

Если бежишь по тротуару с оживлённым движением, обязательно стал­киваешься с идущими по пути или навстречу пешеходами. Автомобили на до­роге находятся в ещё худшем положении. Транспортные средства движутся с высокими скоростями, обладают значительной кинетической энергией, из-за чего их остановочный путь во много раз больше, чем у бегущего человека. По­этому все механические транспортные средства оборудуются световыми при­борами, позволяющими заблаговременно предупредить других участников движения о своих намерениях повернуть налево, направо или остановиться. К внешним световым приборам относятся:

• стоп-сигналы сзади машины;

• габаритные огни спереди и сзади жёлтого или белого цвета;

• световые указатели поворота: спереди жёлтого или белого цветов и сзади красного или жёлтого;

• -противотуманные фары: жёлтого цвета спереди и противотуманные фонари красного цвета сзади;

• фары ближнего и дальнего света — две спереди;

• фонари заднего хода — сзади белого цвета;

• фара-прожектор и фара-искатель на спецмашинах.

Понимать сигналы автомобилей обязан любой участник движения, в том числе пешеходы или велосипедисты.

«Язык» автомобилей достаточно прост, его легко понять. Рассмотрим ос­новные ситуации на дороге, когда транспортные средства подают предупреди­тельные сигналы.

Автомобиль остановился на неосвещаемом участке дороги, у него за­жглись габаритные или стояночные огни, обозначая его на проезжей части.

Предупреждением, что идущий впереди автомобиль начинает тормозить или собирается остановиться, является включение фонарей красного цвета — стоп-сигналов. Они включаются автоматически, как только водитель начнёт нажимать на тормоза. Зажглись красные фонари на идущем впереди автобусе, сле­дующим за ним водителям тоже надо сбавить скорость или остановиться и столкновения не произойдёт. Автоматически включаются и фонари заднего вида.

Мигающие огни — это сигналы поворота и сигналы начала движения. Впереди используются указатели белого, а сзади красного или жёлтого цветов. Включённый левый указатель поворота говорит, что автомобиль будет повора­чивать налево или перестраиваться в левый ряд для опережения, обгона или выполнения маневра разворота. Включённый правый указатель поворота пре­дупреждает, что сейчас транспортное средство может повернуть направо, пере­строиться в правый ряд или остановиться. В случае неисправности указателя поворота автомобиля его водитель может показать направление движения ру­кой (как велосипедист).

Пешеходы при переходе улицы должны внимательно следить за преду­предительными сигналами приближающихся транспортных средств.

Представьте себе, что сзади идущий автомобиль, догоняя вас, говорит че­ловеческим голосом: «Уступите дорогу» или «Внимание, будьте осторожны». Пока это фантазия некоторых конструкторов. Для предупреждения других уча­стников движения об опасности каждое транспортное средство снабжается звуковым сигналом. Но Правила разрешают их подачу лишь на загородных дорогах, а в населённых пунктах только для предупреждения дорожно-транспортного происшествия. Данное требование относится в той же мере и к велосипедистам, тем более что звуковой сигнал велосипеда, не имея большой силы, вряд ли будет услышан в салоне автомобиля. Звонок нужен лишь предупреждения других пешеходов или велосипедистов.

Почему в городах и населённых пунктах введено ограничение на подачу звуковых сигналов? Звуковые сигналы автомобилей создают шум, а это оказывает вредное влияние на здоровье людей. Для этого и ввели ограничение на пользование звуковыми сигналами.

А как правильно нужно себя вести, если идущий сзади автомобиль подает звуковой сигнал? Его значение всегда однозначно — складывается опасная дорожная ситуация, а не просто «Я еду!» Обычно такой сигнал может быть подаваться если пешеход, ступая на проезжую часть, не смотрит в сторону движущегося автомобиля, или велосипедист занимает всю правую полосу движения. В таких ситуациях не надо пугаться и совершать необдуманные, поспешные действия. Нужно отказаться от планируемых манёвров. Пешеход должен воздержаться отперехода через дорогу, а велосипедист — вновь приблизиться к тротуару. При наличии обочины он, по возможности, должен съехать на неё и остановиться. Ведь неслучайно у водителей самым опасным велосипедистом считается тот, кто либо пугается сигнала, либо никак на него не реагирует.

http://www.dddgazeta.ru/

http://www.gibdd.ru/about/social/children-safety/

Автор — составитель: Субботина Т.В.

Механизмы механической передачи сигналов в развитии и болезни | Journal of Cell Science

Вставка 1. Терминология клеточной и тканевой механики

Стресс. Сила, действующая на объект, нормированная на площадь, на которую действует сила. Единица измерения напряжения в системе СИ — паскаль, Па или Н / м ² . 1 Па = 1 пН / мкм ² . Сила, действующая перпендикулярно поверхности материала, приводит к напряжению сжатия или растяжения , а сила, действующая параллельно поверхности, дает напряжения сдвига .

Напряжение. Величина тягового усилия. Силы в противоположном направлении создают сжатие. Например, активация миозина внутри саркомера создает напряжение в соединениях клетка-клетка или клетка-сухожилие. Сила тяжести вызывает сжатие хрящей и суставов. Напряжение — это сила, а не напряжение, и эти термины не взаимозаменяемы.

Штамм. Безразмерное число, которое является формальным определением деформации; он сообщает о геометрическом изменении формы материала под напряжением.Очень приблизительно, это расстояние, на которое материал растягивается или сжимается относительно его длины в состоянии покоя. Клетки обычно подвергаются деформации 10–100%, например, при расширении легких или сокращении мышц.

Эластичность. Свойство материала деформироваться до определенной степени в ответ на силу, а затем возвращаться в исходное состояние, когда сила снимается.

Модуль упругости. Константа, описывающая сопротивление материала деформации, определяемое как отношение напряжения к деформации. Модуль Юнга (E) обычно используется для количественной оценки упругого сопротивления растяжению или сжатию, а модуль сдвига (G) описывает сопротивление материала деформации при сдвиге. Сводка примерных модулей упругости для различных материалов показана на рисунке ниже. Точные значения зависят от величины и продолжительности деформации, а также от того, является ли деформация сдвиговой или растянутой.

Линейная эластичность. Линейная зависимость между напряжением и деформацией; эквивалентно, модуль упругости постоянен в диапазоне деформаций.

Нелинейная упругость. Для идеального эластичного материала напряжение пропорционально деформации. Поскольку модуль упругости — это наклон линейного графика зависимости напряжения от деформации, он является константой. Многие сложные материалы демонстрируют нелинейную упругость, то есть их модуль упругости изменяется с увеличением деформации. Такой материал может быть либо смягчающим деформацию, либо упрочняющим деформацию, как в случае сшитых сетей цитоскелета и внеклеточных филаментов.

Вязкость. Отношение напряжения к скорости деформации (или скорости потока) для жидкостей. Единица СИ — Па • с = 10 Пуаз. Например, вязкость воды составляет приблизительно 1 мПа • с.

Вязкоупругость . Сочетание вязкости и эластичности материала. Вязкоупругие материалы имеют некоторую способность восстанавливать свою первоначальную форму после приложения деформирующего напряжения (признак эластичности), но они также продолжают увеличивать деформацию, чем дольше прикладывается напряжение, пока они не достигнут предельного плато (вязкоупругое твердое тело) или медленно. течь или ползучесть без ограничений (вязкоупругая жидкость или вязкопластический материал), и только частично восстанавливают свою первоначальную форму после снятия напряжения.

Устойчивое распространение механических сигналов в мягких средах с использованием накопленной упругой энергии

Значение

Достижения в нелинейной механике позволили реализовать множество нетрадиционных функций в механических системах. Собственное рассеяние обычно ограничивает полезность этих эффектов, в частности, мягкие полимерные материалы несовместимы со значимым распространением волн. Здесь мы демонстрируем нелинейную мягкую систему, которая способна распространять сигналы большой амплитуды на произвольные расстояния без какого-либо ухудшения сигнала.Мы используем бистабильные пучки для накопления, а затем высвобождения упругой энергии на пути волны, уравновешивая как диссипативные, так и дисперсионные эффекты. Мягкая и пригодная для 3D-печати система легко настраивается и настраивается, что позволяет разрабатывать механическую логику, которая актуальна для мягких автономных систем (например, мягкой робототехники).

Abstract

Мягкие структуры с рационально спроектированной архитектурой, способные к большой нелинейной деформации, открывают возможности для беспрецедентных, легко настраиваемых устройств и машин.Однако высокая рассеивающая способность мягких материалов по своей сути ограничивает или препятствует определенным функциям, таким как распространение механических сигналов. Здесь мы представляем спроектированную мягкую систему, состоящую из эластомерных бистабильных балочных элементов, соединенных эластомерными линейными пружинами. Диссипативная природа полимера легко гасит линейные волны, предотвращая распространение любого механического сигнала за пределы короткого расстояния, как и ожидалось. Однако уникальная архитектура системы позволяет распространять устойчивые нелинейные уединенные переходные волны с постоянной контролируемой скоростью и геометрией импульса на произвольные расстояния.Поскольку высокое демпфирование материала устраняет все другие линейные возбуждения с малой амплитудой, требуемый импульс распространяется с высокой точностью и управляемостью. Это явление можно использовать для управления сигналами, что продемонстрировано конструкцией мягких механических диодов и логических вентилей.

Мягкие, сильно деформируемые материалы позволили разработать новые классы настраиваемых и отзывчивых систем и устройств, в том числе биоинспирируемых мягких роботов (1, 2), саморегулирующуюся микрофлюидику (3), адаптивную оптику (4), многоразовые энергопоглощающие системы (5, 6), структуры с хорошо программируемыми ответами (7) и морфологические вычислительные парадигмы (8).Однако их очень деформируемая и рассеивающая природа также создает уникальные проблемы. Хотя было продемонстрировано, что нелинейный отклик мягких структур может быть использован для разработки машин, способных выполнять удивительно сложные функции при срабатывании (1, 2, 9), их высокая собственная диссипация помешала созданию полностью мягких машин. Функции обнаружения и управления, которые требуют передачи сигнала на расстояние, по-прежнему обычно основываются на интеграции жестких электронных компонентов в мягкий материал (10, 11), вводя интерфейсы, которые часто являются источником механических повреждений.

Конструкция мягких систем управления и считывания (и, следовательно, полностью мягких машин) требует способности передавать стабильный сигнал без искажений через мягкие среды. Есть два ограничивающих фактора, присущих материалам, которые работают против этого: дисперсия (искажение сигнала из-за частотно-зависимой фазовой скорости) и диссипация (потеря энергии с течением времени при распространении волны через среду). Дисперсию можно контролировать или устранять с помощью нелинейных эффектов, возникающих при управлении структурой среды (12).Например, периодические системы, основанные на контакте Герца (13⇓ – 15), структурах тенсегрити (16), жестких стержнях и связях (17) и бистабильных упругих элементах (18), могут вести себя как недисперсные среды с нелинейностью их локальных механических свойств. отклик, устраняющий тенденцию к рассеиванию сигнала при достаточно больших амплитудах. Однако диссипация по-прежнему остается всеобъемлющей проблемой. Конструкции, предназначенные для распространения упругих волн, обычно изготавливаются из жестких материалов с низкой внутренней диссипацией (например.ж., металлы) и возбуждаемых возбуждением малой амплитуды (во избежание пластических потерь энергии). Такой подход сводит к минимуму, но не устраняет диссипацию. В мягких, сильно рассеивающих средах проблема еще больше усугубляется, и в настоящее время нет надежной стратегии распространения сигналов в этих системах.

Здесь мы сообщаем об архитектурной среде, изготовленной из мягкого материала с высокой степенью рассеяния, который преодолевает как рассеивающие, так и рассеивающие эффекты и позволяет без искажений распространять механический сигнал на произвольные расстояния.Стабильный механический сигнал может передаваться на большие расстояния через диссипативную среду только в том случае, если во время его распространения непрерывно поступает дополнительная энергия. Чтобы добиться такого поведения, мы используем бистабильные эластомерные балки, которые способны накапливать упругую энергию в виде деформации, а затем, стимулированную волновым фронтом, высвобождая ее во время распространения волны без необходимости какого-либо внешнего воздействия. Рассеяние обеспечивает стабильное распространение волн за счет уравновешивания высвобождения упругой энергии.Демпфирование, присущее мягким материалам, удаляет все сигналы, кроме желаемой переходной волны, которая поэтому распространяется с высокой точностью, предсказуемостью и управляемостью. Кроме того, как наблюдается для недиссипативных (18) или минимально диссипативных систем (19), сделанных из жестких материалов, ряд взаимодействующих бистабильных блоков может передавать недисперсные переходные волны. Напротив, предлагаемая архитектура способна распространять стабильные волны с постоянной скоростью на произвольные расстояния, преодолевая как диссипативные, так и диспергирующие эффекты, несмотря на мягкий диссипативный материал, из которого она состоит.Вместе эти эффекты позволяют проектировать функциональные устройства, такие как мягкие механические логические элементы. Возможность 3D-печати мягкой механической логики обеспечивает более высокую степень настраиваемости и настраиваемости по сравнению с предыдущими примерами механической логики (15, 20–22).

Архитектура системы

Основным строительным блоком нашей системы является бистабильный элемент (образованный двумя наклонными балками), соединенный с горизонтальным элементом с линейным откликом, сделанный из эластомерного материала (рис.1 А ). Наклонные балки имеют соотношение сторон L / t = 18 (при L = 7 мм), а их угол наклона определяется расстоянием между ними d . Горизонтальные соединительные элементы спроектированы так, чтобы иметь линейный механический отклик (рис. 1 B ), с их морфологией, выбранной для достижения диапазона эффективной жесткости (важный параметр для определения динамического поведения системы, как описано ниже и показано на рис. S1). Системы, содержащие до 100 строительных блоков, образующих одномерную цепочку (рис.1 A ) изготавливаются с высокой точностью с использованием прямого письма чернилами, метода 3D-печати на основе экструзии (23). При таком подходе вязкоупругие чернила выдавливаются через сопло для тонкого осаждения, которое подвергается запрограммированному перемещению для создания трехмерных структур слой за слоем (24–26). Прямое письмо чернилами особенно хорошо подходит для создания наших структур, поскольку узкие элементы с настраиваемым соотношением сторон могут быть легко изготовлены путем локального изменения скорости печати. Здесь мы использовали полидиметилсилоксановые чернила (PDMS) и выполнили этапы обработки, описанные в Материалы и методы .После печати жесткая опорная конструкция заполняется рядом с мягкой архитектурой, чтобы обеспечить однородную морфологию мягких элементов по всей длине системы и обеспечить точное управление расстоянием от конца до конца d , которое определяет ориентацию луча. и результирующий механический отклик бистабильных элементов. Кроме того, небольшой медный цилиндр запрессован в середине каждого бистабильного элемента, который служит как для добавления концентрированной массы в каждом узле, так и для обеспечения контраста для оптического отслеживания распространения волны во время последующих экспериментов.

Рис. 1.

( A ) Система состоит из 1D серии бистабильных элементов, соединенных мягкими соединительными элементами. (Масштабная линейка, 5 мм.) ( B ) Соединительные элементы спроектированы так, чтобы демонстрировать линейный механический отклик, тогда как ( C и D ) бистабильные элементы находятся в двух стабильных состояниях. Бистабильность возникает из-за бокового ограничения ( d ) на пару балок, которая смещена ( x ) перпендикулярно ограничению. Механический отклик полностью определяется соотношением сторон ( L , деленное на толщину балки) и d .i) распространяется с постоянной скоростью и геометрией, что обеспечивается как (–) балансом нелинейных и дисперсионных эффектов, и (ii) балансом диссипации и высвобождения энергии. Здесь мы показываем моментальные снимки развивающегося состояния цепи с t1 = 0,128 с, t2 = 0,194 с и t3 = 0,252 с относительно начала эксперимента, в данном случае с d = 18,6 мм.

Рис. S1.

Использование разной геометрии линейных соединительных элементов приводит к разной эффективной жесткости пружины, что сильно влияет на ширину и скорость распространяющегося импульса.Жесткости измеряли с помощью Instron 5566 при контроле смещения со скоростью 2 мм / мин. Измеренная жесткость показанных здесь линейных элементов составляет от 30 до 2100 Н / м.

Начнем с характеристики статического отклика как бистабильных элементов, так и соединительных горизонтальных элементов. Кривая сила-перемещение на рис. 1 B показывает линейный отклик горизонтальных элементов. В частности, для элемента, показанного на рис. 1 A , с зигзагообразной морфологией длиной 10 мм, шириной 5 мм и толщиной 5.4 мм измеряем жесткость k = dF / dx = 80 Н / м. Обратите внимание, что значение k может быть значительно изменено путем выбора другой геометрии соединителя или другой скорости экструзии во время печати (рис. S1). В отличие от линейного отклика соединительных элементов, бистабильные элементы, каждый из которых состоит из двух наклонных балок, характеризуются сильно нелинейным откликом с режимом отрицательной дополнительной жесткости (см. Область с отрицательным наклоном на рис. 1 C ). Связанная с этим нестабильность приводит к быстрому изменению формы, что было изучено в контексте как природных (27), так и синтетических систем (28–31).Соответствующая потенциальная энергия V (x) (определенная таким образом, что ∂V / ∂x = −F и вычисленная путем подгонки полинома пятой степени сначала к измеренным данным силы-смещения, а затем интегрирования) характеризуется двумя локальными минимумами в x = xs1 = 0 и x = xs0 (рис. 1 C ), соответствующие двум стабильным состояниям, показанным на рис. 1 D . Стабильная конфигурация при xs0 характеризуется более высоким энергетическим состоянием, чем недеформированная (при xs1 = 0). Следовательно, подобно фазовому переходу, переход между двумя стабильными состояниями включает в себя чистое изменение накопленной потенциальной энергии, которая, в зависимости от направления перехода, либо поглощает энергию (5), либо высвобождает накопленную потенциальную энергию.В этой работе мы демонстрируем, что высвобождение энергии, связанное с этим переходом, можно использовать для преодоления диссипации и распространения механического сигнала на произвольные расстояния, что позволяет создавать гибкие и легко настраиваемые устройства, такие как механические логические элементы, продемонстрированные позже.

Отклик при возбуждении большой амплитуды

Хотя спроектированная среда не позволяет распространять упругие волны малой амплитуды на большие расстояния из-за внутреннего демпфирования полимера (рис.S2), возбуждение средней и большой амплитуды может привести к очень разной реакции. Если бистабильные элементы изначально установлены в их низкоэнергетическую (недеформированную) стабильную конфигурацию (x = xs1 = 0 на рис. 1 C , что соответствует верхнему изображению на рис. 1 D ), смещение элемента даже на большие амплитуды не приводят к волне перехода из-за энергетически невыгодного (энергопоглощающего) перехода каждого элемента (19). Следовательно, поскольку линейные моды малой амплитуды также распадаются из-за диссипации (рис.S2), устойчивых режимов переноса энергии, когда элементы находятся в низкоэнергетическом состоянии, не существует. Однако, если бистабильные элементы изначально установлены в их более высокоэнергетическую (деформированную) стабильную конфигурацию (x = xs0 на рис. 1 C , что соответствует нижнему изображению на рис. 1 D ), применяется достаточно большое смещение к любому из бистабильных элементов может привести смещенный элемент к переходным состояниям, создавая нелинейную переходную волну, которая бесконечно распространяется наружу от точки инициирования с постоянной скоростью и формой.Это происходит из-за ( и ) равновесия между дисперсионными и нелинейными эффектами периодической структуры (18) и (ii) высвобождения энергии, равного эффектам диссипации, когда, стимулированный волновым фронтом, каждый из бистабильных элементов вдоль цепи переходит из более высокого в более низкоустойчивое энергетическое состояние (т. е. от x = xs0 до x = xs1 = 0).

Рис. S2.

( A ) Шейкер (слева) был присоединен к акселерометру, который был непосредственно приклеен к образцам. Ускоритель, использованный для измерения мощности, был приклеен к другому концу образца.Акриловые скобы (красные) использовались для удержания мягкой архитектуры на четко определенной ширине и были приклеены к лабораторным стойкам, чтобы предотвратить нежелательное движение. ( B ) Линейное возбуждение с малой амплитудой от любого конца цепи быстро рассеивается из-за демпфирования, присущего полимеру, что особенно очевидно при увеличении частоты, как показано здесь для образцов с 6, 15 и 50 бистабильными звеньями. .

Результаты экспериментов

Чтобы экспериментально охарактеризовать распространение таких нелинейных волн, мы использовали высокоскоростную камеру и отслеживали положение каждого бистабильного элемента вдоль цепи как функцию времени (фильм S1).i> 0 означает, что объект проходит через разделяющий их энергетический барьер. Экспериментальные данные на рис. 1 E ясно показывают, что на фронте волны несколько бистабильных единиц (в данном случае около четырех) претерпевают переход из одного устойчивого состояния в другое в любой момент времени и что переход последовательно распространяется через элементы по цепочке (фильм S2). Мы также обнаружили, что эта переходная волна распространяется с постоянной формой, что ясно указывает на то, что как дисперсионные, так и диссипативные эффекты преодолеваются в структуре.s0 для каждого бистабильного блока в течение всего эксперимента, как на рис. 2 A . Поскольку на этой контурной карте синий и красный цвета обозначают бистабильные блоки в высокоэнергетической и низкоэнергетической стабильной конфигурациях, соответственно, последовательное изменение каждого из элементов по цепочке от одного стабильного состояния к другому очевидно. Кроме того, постоянный наклон границы между областями до перехода (синий) и после перехода (красный) показывает постоянную скорость распространения (в данном случае 3.4 ± 0,1 м / с). Также обратите внимание, что ширину импульса для любого времени можно извлечь из карты, взяв горизонтальный участок графика (т.е. фиксированное время) и измерив количество бистабильных элементов в середине перехода между сплошным синим и сплошным красным (приблизительно четыре элемента по ширине).

Рис. 2.

Волна перехода может быть инициирована в любом месте цепочки, при этом импульсы сжатия и разрежения распространяются в противоположных направлениях от точки инициирования (здесь d = 18,6 мм).i для каждого из элементов i в цепочке) во время распространения волны, как это было зарегистрировано высокоскоростной камерой с частотой 500 Гц. Эти панели показывают распространение перехода с постоянной скоростью и шириной импульса после короткого периода инициирования, в течение которого устанавливается установившееся состояние. ( C и D ) Оптические изображения экспериментов во время распространения волны (полученные с высокоскоростной камеры), соответствующие данным в A и B .( E и F ) Моделирование, соответствующее экспериментам, показанным в A и B , показывает превосходное количественное согласие. Для импульса, инициированного сжатием, инициирующее смещение волны происходит слева от цепочки и в том же направлении, что и распространение импульса; для импульса, инициированного растяжением, инициирующее смещение происходит справа от цепи, а локальное смещение при растяжении происходит в направлении, противоположном распространению волны.

Еще одним уникальным аспектом этой системы является то, что скорость распространения и форма импульса одинаковы (в пределах погрешности) независимо от того, инициируется волна при сжатии или растяжении, как показывает сравнение контурных графиков, представленных на рис. 2 A (для сжатия) и Рис. 2 B (для растяжения). В обоих случаях волна перехода распространяется с постоянной скоростью (3,4 м / с) и шириной импульса (примерно четыре элемента). Распространение импульсов разрежения — редкая находка и, следовательно, заслуживающая внимания особенность этой системы.Хотя сжимающие нелинейные уединенные волны наблюдались в нелинейных периодических системах, как, например, в контактных цепочках Герца (12, 32, 33), а также в макроскопических нелинейных цепях с использованием магнитных соединителей (19, 34), импульсы разрежения не наблюдались. найдены в тех, из-за отсутствия жесткости при растяжении, среди других причин. Наконец, отметим, что волна перехода также может быть инициирована в любом промежуточном месте вдоль цепочки, и в этом случае импульс сжатия распространяется в одном направлении, а импульс разрежения — в другом направлении, причем оба распространяются наружу от точки инициирования (Movie S3).

Численные результаты

Мы дополнительно охарактеризовали распространение переходной волны с помощью одномерной механической модели, в которой положение xi (t) середины бистабильного элемента i -го определяется соотношением md2xidt2 − k [xi + 1−2xi + xi − 1] + γdxidt + dVdxi = 0, [3] где V — квази-1D потенциал на месте каждого бистабильного элемента, γ — линейный параметр демпфирования, а k — жесткость пружины соединителя. . Подробное обсуждение континуального предела и энергетических требований для устойчивого распространения волн см. В ссылке.35. Модель линейного демпфирования — это приближение в главном порядке к сложной диссипативной природе эластомеров. Бистабильный потенциал V численно вычисляется путем нелинейного моделирования методом конечных элементов квазистатически деформирующейся подвижной линейной упругой балки в 2D (36). Мы подтвердили численные кривые сила-перемещение путем сравнения с экспериментальными данными, показанными на рис. 1 C (см. Рис. S3 для сравнения). Чтобы смоделировать реакцию системы на возбуждение большой амплитуды, сначала все узлы помещаются в высокоэнергетическую конфигурацию.Затем первый узел возбуждается, перемещая его из стабильной точки с высокой энергией в точку с низкой энергией, и временная реакция системы решается с использованием схемы Ньюмарка-β. Единственный неизвестный параметр модели, γ , был определен путем подбора экспериментальных данных скорости волны для конкретной комбинации геометрических параметров (k = 80 Н / м и d = 17,5 мм, как определено на рис. 1 D ; см. Рис. S4 для сравнения эксперимента и моделирования). Определив все параметры модели, мы исследовали системы с различными сочетаниями геометрических параметров.В качестве примера на рис. 2 E и F показаны смоделированные импульсы, инициируемые сжатием и инициируемым растяжением, соответственно, которые демонстрируют превосходное согласие с экспериментальными данными, обсужденными ранее (рис. 2 A и B ).

Рис. S3.

( A ) Показан пример моделирования деформации балки. Все моделирование проводилось только на одной половине бистабильного элемента (т.е. на одной наклонной балке). Показаны различные конфигурации балки, когда она перемещается из одной стабильной конфигурации в другую.Сила в узле B измеряется (и удваивается, чтобы учесть бистабильный элемент, состоящий из двух наклонных балок). ( B ) Числовые, экспериментальные и наиболее подходящие кривые «сила-перемещение» показаны для d = 17,5 мм. Графики показывают хорошее согласие экспериментальных и численных результатов.

Рис. S4.

( A ) Результаты экспериментов и ( B ) моделирования, соответствующие (k, d) = (80 Н / м, 17,5 мм), используемые для определения параметра рассеяния в модели.

Контроль распространения волн

Результаты, представленные на данный момент, были получены для системы с соединительными элементами жесткостью k = 80 Н / м и бистабильными балками с соотношением сторон L / t = 18 и постоянным сквозным расстоянием d . Однако как ширину импульса, так и скорость его распространения можно сильно изменить, управляя либо нелинейным откликом бистабильных элементов, либо жесткостью k линейных элементов связи. Хотя изменения в k требуют изготовления новых узлов с другой морфологией (рис.S1), мы можем воспользоваться преимуществом высокой деформируемости мягких материалов для настройки нелинейного отклика бистабильных балок путем приложения небольших боковых нагрузок для изменения расстояния между концами балок d . Благодаря продемонстрированному превосходному количественному согласию между численными и экспериментальными результатами, мы использовали наше моделирование для систематического исследования влияния параметров d и k на поведение распространяющейся волны. Во-первых, бистабильный потенциал на месте для различных значений d был определен с помощью аналогичного квазистатического одномерного моделирования с управляемым перемещением отдельного бистабильного элемента.Полученные таким образом кривые сила-смещение были впоследствии интегрированы для определения потенциала на месте, а аппроксимация полиномом восьмого порядка использовалась в качестве аппроксимации для V (x). Результаты, представленные на рис. 3 A для четырех репрезентативных значений d , показывают две ключевые особенности. Во-первых, d оказывает большое влияние на энергетический барьер, разделяющий две стабильные конфигурации, что также отражается в изменениях пиковых сил во время перехода. Во-вторых, d сильно влияет на смещение, необходимое для получения мгновенного перехода (из высокоэнергетического состояния обратно в низкоэнергетическое состояние) и тем самым инициирования перехода во время распространения волны.Были проведены эксперименты, в которых определенные смещения применялись квазистатически к бистабильному элементу для различных значений d (рис. S5), подтверждая эти тенденции.

Рис. 3.

( A ) Зависимость потенциала на месте от x и d , как определено с помощью квазистатического одномерного моделирования с управляемым перемещением отдельного бистабильного элемента. Смоделированные значения скорости импульса ( B ) и ширины импульса ( C ) в зависимости от сквозного расстояния d и жесткости соединителя k .( D ) Измеренный энергетический ландшафт ( A ) отдельных бистабильных элементов комбинируется с смоделированной шириной импульса ( C ) для вычисления приблизительного энергетического барьера Etot для всего распространяющегося импульса (функция обоих d и к ).

Рис. S5.

Экспериментальные данные, полученные путем прямого измерения поведения силы-смещения одного бистабильного элемента для различных боковых ограничений, d . Потенциальная энергия вычисляется исходя из этого, показывая большое влияние d на энергетический барьер бистабильных элементов.

Используя эти значения для потенциала на месте V (x), впоследствии было выполнено моделирование для прогнозирования волновых характеристик для различных жесткостей соединительных элементов, k , и расстояний от конца до конца, d . Скорость волны (которая вычисляется путем отслеживания точки максимальной скорости частицы) монотонно увеличивается с увеличением k (рис. 3 B ). Однако влияние d на скорость волны более сложное. Скорость волны очень чувствительна к изменениям d , когда d мало, но гораздо менее чувствительна, когда d большая.Также была отмечена соответствующая ширина переходной волны, определяемая как количество узлов, которые одновременно имеют смещения от 10% до 90% от смещения перехода. Результаты, представленные на рис. 3 C , показывают, что ширина импульса увеличивается с увеличением k , показывая ту же тенденцию, что и скорость. Для постоянной жесткости соединителя значение k , d не влияет на ширину для более низкой жесткости, но показывает такое же изменение, как и скорость для более высокой жесткости.Экспериментальные измерения систем с различными значениями d и k (рис. S6 – S8) соответствуют этим численным результатам (рис. 3) с превосходным количественным согласием, подтверждая достоверность наших расчетов.

Рис. S6.

( A ) Эксперименты показывают, что когда d мало (здесь 17,5 мм), энергетический барьер между двумя стабильными состояниями больше, и волна распространяется медленнее. ( B ) Когда d больше (здесь 18,6 мм), меньший энергетический барьер обеспечивает большую скорость распространения, о чем свидетельствует измененный наклон.

Рис. S7.

Поскольку система деформируется, по всей длине системы могут использоваться разные значения d , что приводит к пространственно изменяющимся энергетическим барьерам для распространения; это можно использовать для изменения скорости по длине цепи, как здесь для градиентной структуры ( d составляет около d1 = 14,5 мм на левом конце и около d2 = 19,0 мм на правом конце, что соответствует измеренные скорости 0,8 и 5,2 м / с соответственно).

Рис. S8.

( A ) Когда k высокое (здесь 2100 Н / м), эксперименты показывают, что как ширина импульса, так и скорость импульса (определяемая крутизной) намного выше, даже при том же значении d. (18.6 мм), чем ( B ) при низком k (здесь 80 Н / м). ( C ) Такое же сравнение можно провести, сделав экспериментальные снимки двух разных систем ( k = 80 Н / м и k = 2100 Н / м, что соответствует различиям в морфологии этих элементов, поскольку на фото Вставка ).

Тенденции для контуров скорости (рис. 3 B ) и ширины (рис. 3 C ) показывают корреляцию с энергетическим барьером для различных значений d , как показано на рис.3 А . Для постоянной жесткости соединительного элемента значения d , соответствующие высокоэнергетическим барьерам, показывают меньшую скорость и ширину. Это связано с тем, что при высоком энергетическом барьере каждый элемент должен поглощать больше энергии, чтобы преодолеть барьер, тем самым вызывая более медленную скорость перехода и, следовательно, более низкую скорость волны и наоборот. Следовательно, энергетический барьер является наиболее важным критерием при определении скорости перехода и ширины профиля смещения.

Поскольку бистабильные элементы N , составляющие конкретный импульс, не имеют одновременно морфологий, которые помещают их в пик их индивидуальных энергетических барьеров, общий энергетический барьер импульса, Etot, рассчитывается как Etot = ∑j = 1N V (xj ) −V (xs0), [4] где V и N определяются из результатов моделирования (рис. 3 A, и C , соответственно), а значения xj аппроксимируются путем равномерного распределения их между xs1 и xs0 (т.е., xj = jxs0 − xs1N + 1). На рис. 3 D показан этот общий потенциальный энергетический барьер (Etot), связанный с событиями перехода отдельных бистабильных элементов из их состояния с более высокой энергией (x = xs0) в их состояние с более низкой энергией (x = xs1). Как и ожидалось, по мере увеличения количества элементов в импульсе ( N ) и энергетического барьера для отдельных элементов увеличивается и общий энергетический барьер, необходимый для инициирования импульса вдоль данного участка цепи, поскольку общий энергетический барьер равен сумма переходных барьеров отдельных элементов, претерпевающих переход в данный момент времени.

Настраиваемые функциональные устройства

Продемонстрировав, что энергетический барьер для распространения волны перехода можно контролировать, настраивая d и k , мы теперь демонстрируем, как можно спроектировать функциональные устройства, тщательно располагая линейные и нелинейные элементы вдоль цепь. С этой целью очень важно отметить, что импульс распространяется независимо от его начальных условий, так что им можно управлять посредством полностью локальных геометрических изменений.Это можно понять как результат высокого демпфирования системы, в которой только определенный сигнал, совместимый с локальными геометрическими параметрами, может распространяться на значительное расстояние.

Например, ускоритель может быть спроектирован путем применения различных значений d в пространстве по длине системы для достижения контролируемого изменения скорости. Это может быть сделано без изготовления специально подобранной системы, поскольку деформируемая архитектура позволяет применять различные значения d по длине системы.Результаты экспериментов, представленные на рис. S7 для цепи, где d составляет ∼14,5 мм на одном конце и около 19 мм на другом, показывают очевидное изменение наклона границы раздела между предпереходным и постпереходным состояниями (синий и красный, соответственно. ), что указывает на изменение скорости импульса (наклон границы обратно пропорционален скорости). В частности, мы наблюдаем изменение скорости волны более чем в 6 раз от левого конца цепочки к правому (0.8–5,2 м / с). Видно, что скорость непрерывно изменяется по длине цепи, но в каждом месте она соответствует ожидаемым скоростям из рис. 3 B .

Далее, механический диод может быть выполнен в виде гетерогенной цепи с мягкими линейными горизонтальными соединительными элементами (соответствующими низкоэнергетическому барьеру) в одной области и жесткими (соответствующими высокоэнергетическому барьеру) в другой области. В качестве примера на рис. 4 показаны результаты для такой системы, установленной на d = 17.5 мм состоит из 25 бистабильных элементов с мягкими соединительными элементами (k = 80 Н / м) и 25 бистабильных элементов с жесткими соединительными элементами (k = 2100 Н / м). Как показано на рис. 3 D , распространяющиеся импульсы в этих двух отдельных частях системы связаны с очень разными энергетическими барьерами. Когда импульс инициируется в мягкой области (k = 80 Н / м), где он имеет небольшую ширину (∼4 единицы) и возникающий в результате низкоэнергетический барьер (Etot = 0,2–0,3 мДж), он не может продолжаться. распространяется, когда достигает жесткой области (k = 2100 Н / м), где встречается широкий импульс (~ 20 единиц) и высокоэнергетический барьер (Etot = 1 мДж).В результате импульс застывает на неопределенное время на границе между мягким и жестким слоем, а энергия волны, которая еще не была рассеяна, накапливается в упругой деформации локальной структуры (рис. 4 A , Center и B). и фильм S4). Напротив, импульс, инициированный в жесткой области, легко распространяется и через мягкую область (рис. 4 A , Bottom и C и Movie S5), хотя на переходе наблюдается излом скорости волны. между жестким и мягким (результат изменения k ; рис.4 С ). Тот факт, что скорость волны быстро изменяется на границе, является проявлением нечувствительности системы к начальным условиям. Также обратите внимание, что волна большой амплитуды по существу нечувствительна к любым дефектам системы, вызванным изготовлением.

Рис. 4.

( A ) Функциональный мягкий механический диод может быть реализован путем создания гетерогенной цепи, состоящей из области с мягкими соединителями и небольшого энергетического барьера (слева) и области с жесткими соединителями и большого энергетический барьер (справа).Импульс, инициированный в мягкой области (слева), не может пройти в жесткую область из-за большого энергетического барьера, в результате чего импульс будет зависать на неопределенное время на границе раздела ( A , iv — vi и B ). В отличие от этого ( A , vii — ix и C ), когда импульс инициируется в жесткой области, распространение продолжается в мягкую область и по всей цепочке без прерывания.

Как видно выше, окончательный профиль равновесной волны системы зависит от внутреннего равновесия между энергией, генерируемой переходом, и энергией, рассеиваемой демпфированием материала, и, следовательно, не зависит от начальных условий.Последнее влияет только на время переходного процесса, необходимое для того, чтобы импульс достиг своей равновесной конфигурации. Действительно, интегрирование уравнения. 3 в предположении гладкой, устойчивой формы распространяющейся волны показывает, что полная кинетическая энергия на массу, E , переносимая импульсом, и его скорость v связаны соотношением E / v = ΔV / (2γ) ( 19), где ΔV обозначает разность потенциальной энергии между двумя устойчивыми точками. Начальные условия (а также жесткость соединителя k ) не влияют на этот закон масштабирования.

Используя аналогичные принципы, можно создавать более сложные функциональные устройства, такие как механические логические вентили (рис. 5). Можно определить высокоэнергетическое состояние бистабильного элемента (x = xs0 на фиг.1 D ) как логическое состояние 0 и низкоэнергетическое состояние (x = xs1 на фиг.1 D ) как логическое состояние 1 а затем спроектировать системы, которые предсказуемо управляют распространением импульсов в соответствии с соотношениями энергетического барьера, показанными на рис. 3 D . Например, раздвоенная цепочка на рис.5 был спроектирован с фиксированным значением k везде (80 Н / м), что соответствует левой части рис. 3 D , с двумя входными цепями, установленными на d = 17,5 мм. Когда расстояние от конца до конца наклонных лучей в вертикальной выходной цепи, dout, мало (например, dout = 16,7 мм), энергетический барьер достаточно высок, и обе входные цепи должны быть активированы путем распространения переходных волн на продолжить распространение через выход (Рис. 5 B ), действуя как мягкий механический логический вентиль «И» (Movie S6).Однако та же самая система становится логическим элементом «или», когда dout достаточно увеличивается (например, до dout = 18,6 мм), как на рис. 5 C . В этом случае, поскольку энергетический барьер выходной цепи меньше (менее 0,1 мДж), если какая-либо из входных цепей распространила волну перехода, волна будет распространяться через выходную цепочку (Movie S7). Подобное поведение может быть получено с помощью других комбинаций геометрии балки и линейных соединителей, используя Рис. 3 D в качестве руководства.

Рис. 5.

( A ) Раздвоенная цепь, демонстрирующая настраиваемую логику в мягкой механической системе. Расстояние dout определяет логическое поведение, создавая ворота «и» или «или» из одной и той же системы. ( B ) Когда dout мало (в данном случае 16,7 мм), энергетический барьер выше, и обе входные цепи должны быть преобразованы, чтобы волна распространялась через выход, выполняя функцию логического «и » ворота. ( C ) Увеличивая dout (до 18.6 мм в данном случае), энергетический барьер для продолжения распространения в выходной цепи уменьшается предсказуемым образом, создавая логическое «или» поведение, при котором волна перехода в любой входной цепи имеет достаточно энергии, чтобы инициировать распространение в выходной цепи.

Заключение

Мы разработали, напечатали и продемонстрировали систему, которая обеспечивает распространение сигнала без искажений через мягкую рассеивающую среду на произвольные расстояния. Мягкая среда гасит линейные волны, оставляя только желаемую переходную волну.Точно спроектированная система использует блоки на основе пучка, демонстрирующие асимметричную бистабильность, для достижения распространения нелинейных переходных волн, в которых диссипация, присущая полимеру, преодолевается за счет локального высвобождения упруго накопленной энергии во время перехода отдельных бистабильных блоков из конфигурация с высокой энергией в конфигурацию с низким энергопотреблением. Таким образом, среда претерпевает фазовый переход при распространении через нее волнового импульса. Сам волновой импульс локально стимулирует высвобождение накопленной упругой энергии по мере распространения.Хотя мы использовали пары пучков как простой способ создания (1D) асимметричного бистабильного потенциала, который мы используем для хранения упругой энергии вдоль пути волны, другие конфигурации пучков (5) и оболочек (31) более высоких измерений также будут демонстрируют асимметричную бистабильность и поэтому могут быть исследованы как альтернативные архитектуры для изучаемого здесь явления.

Из-за по существу однонаправленного перехода от состояния с высокой энергией к состоянию с низкой энергией, которому подвергается каждый отдельный бистабильный блок во время распространения, необходимо обеспечить внешний источник энергии для сброса бистабильных элементов в их состояние с более высокой энергией, если дополнительные события распространения желательны [которые, например, могут обеспечиваться пневматически или посредством химических реакций, как было продемонстрировано в других мягких автономных системах (37)].Высокое качество напечатанного эластомера гарантирует, что систему можно повторно использовать таким образом в течение неограниченного времени, с постоянным откликом от цикла к циклу.

Мягкая система имеет преимущество легкой настройки (например, изменение d ) и управления скоростью волны, шириной импульса и энергией импульса, при этом распространение импульса не зависит от начальных условий. Кроме того, линейные пружины связи между бистабильными блоками оказывают большое влияние на ширину импульса и энергию. Было показано, что простая механическая модель точно отражает волновые характеристики и помогает при проектировании функциональных устройств с мягкой логикой, таких как диоды, вентили «или» и вентили «и».Эта форма логики может быть использована для введения некоторого уровня обратной связи и управления в действительно мягких автономных системах (то есть без использования жесткой электроники, которая вносит несоответствие материалов, что может привести к отказу). Он также уникален тем, что во время работы система претерпевает изменения формы с относительно большой амплитудой, так что процесс и выходные данные могут быть легко визуализированы. Как обсуждалось в нашей предыдущей работе (5), механический отклик балок не зависит от масштаба, а упругая природа механизма обеспечивает механический отклик, который не зависит от скорости и истории нагружения.Таким образом, наши результаты могут быть адаптированы к другим масштабам и контекстам.

Материалы и методы

Полидиметилсилоксановые структуры (PDMS) были изготовлены с использованием прямого письма чернилами, подхода к 3D-печати на основе экструзии (см. Дополнительная информация и ссылка 5 для получения дополнительной информации). Мягкая архитектура была соединена с жесткими эпоксидными опорами, при этом поперечное расстояние между этими опорами, d , контролировалось акриловыми скобами (тем самым влияя на морфологию мягкой архитектуры).Медные цилиндры запрессовывались в печатную структуру, чтобы обеспечить оптическое отслеживание периодических точек вдоль структуры. Измерения переходных волн проводились с помощью высокоскоростной камеры (Phantom v7.1), позволяющей выводить положения для каждого элемента и за все время [xi (t)]. Квазистатические механические данные были получены с использованием Instron 5566 в управлении перемещением.

Эксперименты

Изготовление.

Структуры были изготовлены с использованием прямого письма чернилами, метода 3D-печати на основе экструзии с последующим этапом заполнения.Для 3D-печати использовались вязкоупругие полидиметилсилоксановые (ПДМС) чернила. Он состоял из разжижающегося при сдвиге материала PDMS, Dow Corning SE-1700 (85 мас.%), С добавкой PDMS с более низкой вязкостью, Dow Corning Sylgard 184 (15 мас.%). Вязкоупругие свойства текучести адаптированы (см. Дополнительную информацию в ссылке 5 для реологических характеристик), чтобы гарантировать, что неотвержденные чернила легко текут во время печати, но сохраняют свою форму до тех пор, пока не будут окончательно сшиты на последующем этапе отверждения (100 ° C в течение 30 мин).Этот материал экструдировали через коническое сопло (коническое сопло с внутренним диаметром 200 мкм от Nordson EFD) во время запрограммированного перемещения сопла по неподвижной подложке (алюминий с покрытием из ПТФЭ). Экструзия чернил контролировалась с помощью фиксированного давления (напорная камера Nordson EFD Ultimus V), при этом сопло точно позиционировалось с помощью настраиваемой ступени трехмерного позиционирования (Aerotech). После печати и отверждения краски PDMS две области, параллельные функциональной области распространения волны и прилегающие к ней, были заполнены эпоксидной смолой (Momentive Epon 828) для предотвращения нежелательного структурного изгиба, который затруднил бы измерение отклика системы.Боковое расстояние между этими жесткими опорами, d , определяется акриловыми скобами точных размеров, которые были изготовлены с помощью системы резки Epilog Laser Mini. Акриловые скобы также служат для поднятия мягкой структуры (через эпоксидные опоры), не касаясь ее, чтобы исключить любое взаимодействие между волновым импульсом и поверхностью стола. Цилиндрический медный стержень (диаметром 3,175 мм) был разрезан на куски длиной 5,17 мм (что дает массу ~ 0,47 г), которые были запрессованы в печатную структуру, чтобы обеспечить оптическое отслеживание периодических точек вдоль структуры.Верхние поверхности этих медных цилиндров были окрашены плоской белой краской для обеспечения превосходного светового контраста для визуализации распространения переходной волны.

Для достижения диапазона эффективной жесткости k было разработано несколько различных геометрических форм для линейных соединительных элементов, которые соединяют отдельные бистабильные элементы друг с другом. Как показано на рис. S1, мы измерили значения жесткости в диапазоне от 30 до 2100 Н / м (при измерении с помощью коммерческой квазистатической испытательной системы Instron 5566 при контроле смещения при скорости смещения 2 мм / мин).Дополнительные промежуточные значения можно получить, изменяя скорость перемещения печатающей головки в процессе печати.

Малоамплитудное возбуждение.

Чтобы охарактеризовать динамический отклик системы, мы рассмотрели возбуждения малой амплитуды с белым шумом до 5 кГц, генерируемые электродинамическим встряхивателем (модель K2025E013; Modal Shop), непосредственно подключенным к одному концу образца. Мы контролировали распространение механического сигнала с помощью двух миниатюрных акселерометров (352C22; PCB Piezotronics), прикрепленных к обоим концам цепи (рис.S2 A ). Спектры были получены для трех различных длин цепей (6, 15 и 50 бистабильных звеньев по длине), и было определено, что они не зависят от d . Жесткие эпоксидные опоры удерживались на фиксированных расстояниях акриловыми скобами. Это гарантировало, что морфология мягкой структуры оставалась в контролируемой конфигурации во время динамических испытаний. Акриловые скобы, в свою очередь, были приклеены к стальным лабораторным стойкам на оптическом столе, чтобы минимизировать нежелательные вибрации. Как и ожидалось для мягкого рассеивающего материала, спектры пропускания [определяемые как отношение между измеренным выходным и входным ускорениями, Aout (ω) / Ain (ω)] ясно показывают, что возбуждения малой амплитуды быстро рассеиваются из-за сильного демпфирования. присущие материалу (рис.S2 B ). Фактически, на частотах выше 550 Гц вся энергия по существу рассеивается перед прохождением только через шесть бистабильных блоков (независимо от направления передачи или состояния бистабильных элементов). Для более длинных расстояний (50–100 повторяющихся единиц) даже более низкие частоты (100 Гц или меньше) показывают падение не менее 20 дБ через структуру, что означает, что не более 1% входного ускорения измеряется на выходе для эти низкие частоты. Эти результаты подтверждают, что материал, из которого изготовлена ​​среда, по своей природе обладает высокой диссипативностью и не позволяет распространять упругие волны малой амплитуды на большие расстояния.

Измерение переходных волн.

Измерения переходных волн проводились с помощью высокоскоростной камеры (Phantom v7.1). Для систем с низкими волновыми скоростями (обычно k = 80 Н / м и v порядка нескольких метров в секунду) использовалась скорость записи 500 Гц. Для высокоскоростных систем (обычно k = 2100 Н / м и v между 10 и 20 м / с) использовалась более высокая скорость записи 1000 Гц. Два галогенных прожектора были расположены так, чтобы обеспечить достаточное освещение для высокоскоростной камеры, чтобы записывать эксперименты только со светом, отраженным от образца.После записи волнового эксперимента с помощью высокоскоростной камеры, пользовательский код в MATLAB использовался для отслеживания местоположений каждого бистабильного элемента, позволяя выводить положения для каждого элемента i для всех времен, xi (t).

Контроль распространения волн.

Хотя результаты, представленные на рис. 3, были получены численно, мы также экспериментально охарактеризовали распространение волн большой амплитуды в системах, характеризующихся разными значениями k и d .

Во-первых, чтобы проверить численные прогнозы для потенциала на месте, мы выполнили квазистатические одномерные эксперименты с контролируемым перемещением для различных значений d на отдельном бистабильном элементе. Результаты экспериментов, представленные на рис. S5, демонстрируют убедительное согласие с численными результатами (рис. 3 A ).

Затем мы экспериментально исследовали влияние d и k как на скорость волны, так и на ширину импульса.

Чтобы изучить влияние d на поведение волны, мы проверили распространение волны перехода через систему, в которой для разных экспериментов были назначены разные значения d (рис.S6). Это можно сделать без изготовления нового образца для каждого эксперимента, потому что различные значения d могут быть достигнуты путем применения определенного бокового смещения (d = 17,5 и 18,6 мм на рис. S6). Сравнение экспериментальных результатов показывает очевидное изменение наклона границы раздела между предварительно переходным и постпереходным состояниями (синий и красный, соответственно), что указывает на изменение скорости импульса (наклон границы обратно пропорционален скорости).В частности, мы наблюдаем изменение скорости волны примерно с 1,9 до 3,4 м / с для d = 17,5 мм и d = 18,6 мм соответственно в системе, для которой k = 80 Н / м. Напротив, очевидно, что на ширину импульса не оказывает значительного влияния d , поскольку количество бистабильных элементов в середине перехода между сплошным синим и сплошным красным остается примерно постоянным как функция времени.

Жесткость линейных соединительных элементов k также сильно влияет на распространение импульса.На рис. S8 A и B показаны данные эксперимента, проведенного на системе с жесткими и мягкими соединительными элементами (2100 Н / м и k = 80 Н / м соответственно; Рис. S8 C , Врезки ). Во-первых, сравнивая наклон границ на рис. S8 A и B , становится очевидно, что жесткость соединительных элементов влияет на скорость импульса. Фактически, мы находим скорости ∼18 и 3,4 м / с для k = 2100 Н / м и k = 80 Н / м соответственно.i для двух систем и наблюдайте ширину ∼25 и 4 элемента для k = 2100 Н / м и k = 80 Н / м соответственно.

Моделирование

Расчет потенциала на месте.

Один бистабильный балочный элемент состоит из двух наклонных балок с массой, размещенной в центре. Поскольку масса жесткая по сравнению с податливыми балками, предполагается, что сила, действующая на массу со стороны бистабильной структуры, создается исключительно за счет деформации балок. Из-за симметрии конструкции квазистатическая деформация только одной наклонной балки моделировалась с соответствующими граничными условиями.Балка была смоделирована с использованием тонких подвижных балок конечных элементов (36), одномерная деформация растяжения и изгиба которых регулируется нелинейной моделью материала неогука с начальным наклоном E = 1,8 МПа. Результаты примерного моделирования показаны на рис. S3 A . Недеформированная балка сначала подвергается первоначальному вертикальному предварительному сжатию v0 в соответствии со значением d . Затем граничный узел B смещается по горизонтали от одной устойчивой точки к другой при управлении смещением, и регистрируется результирующая требуемая сила.Полученная таким образом функция сила-перемещение описывается полиномом седьмого порядка. Полином «сила-смещение» подтверждается сравнением с экспериментально измеренной кривой «сила-смещение» для d = 17,5 мм, как показано на рис. S5 B ; обратите внимание, что вычисленные силы умножаются на 2, чтобы учесть силу одного бистабильного элемента, содержащего две наклонные балки. Это моделирование было повторено для разных значений d для вычисления V (x, d).

Параметры.

Масса в каждом узле составляла 0,419 г, при этом k находились в диапазоне от 50 до 2500 Н / м и d в диапазоне от 14,5 до 19,0 мм с d = 19,0 мм, соответствующим недеформированному состоянию, и параметром рассеяния 0,08 Нс / м оптимизировано согласованием расчетной и экспериментальной скорости при (k, d) = (80 Н / м, 17,5 мм) (см. Рис. S4 для сравнения результатов эксперимента и моделирования, по которым был определен параметр диссипации).

Благодарности

Мы благодарим докторов наук.Сиконгу Шану, Фархаду Джавиду и Даниэле Форести за ценную помощь. К.Б. и J.A.L. Выражаем благодарность за поддержку Гарвардского центра материаловедения и инженерии (MRSEC) в рамках гранта DMR-1420570. К.Б. выражает признательность за поддержку со стороны Национального научного фонда (NSF) в рамках программы Grant CMMI-1149456 для преподавателей по программе раннего карьерного роста (CAREER). Н.Н. и C.D. подтверждаем поддержку NSF в рамках гранта CMMI-1200319. D.M.K. выражает признательность за поддержку со стороны NSF посредством CAREER Award CMMI-1254424.

Сноски

• Авторы: J.R.R., C.D., D.M.K., J.A.L. и K.B. спланированное исследование; J.R.R. и Н. проведенное исследование; J.R.R. внесены новые реагенты / аналитические инструменты; J.R.R., N.N., C.D., D.M.K., J.A.L. и K.B. проанализированные данные; и J.R.R., N.N., C.D., D.M.K., J.A.L. и K.B. написал газету.

• Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

• Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.

• Эта статья содержит вспомогательную информацию на сайте www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1604838113/-/DCSupplemental.

Стимуляция пьезо1 механическими сигналами способствует анаболизму костей

Исследования потери функции эпителиальных клеток показали, что Piezo1 реагирует на различные формы механических сил, включая растяжение мембраны, статическое давление и напряжение сдвига жидкости (Li et al., 2014; Gudipaty et al., 2017; Miyamoto et al. , 2014). Более того, Piezo1 может быть активирован только механическими возмущениями липидного бислоя, что демонстрирует его роль в механочувствительности (Syeda et al., 2016). Здесь быстрая реакция клеток MLO-Y4 на напряжение сдвига жидкости притупляется за счет сбивания с ног Piezo1, что указывает на его важную роль в механочувствительности в костных клетках. Кроме того, фенотип базального скелета мышей, лишенных Piezo1 в остеобластах и ​​остеоцитах, предполагает, что они обладают пониженной способностью реагировать на механическую стимуляцию. Прямая проверка этой идеи с помощью режима анаболической нагрузки подтвердила, что кости мышей с условным нокаутом были менее восприимчивы к механическим сигналам, чем контрольные.Это снижение не может быть объяснено внутренним дефектом клетки, поскольку на выживание клетки не влияет делеция Piezo1. Таким образом, наши исследования демонстрируют, что Piezo1 играет решающую роль в восприятии механических сигналов и поддержании гомеостаза костей. У людей мутации усечения в Piezo1 вызывают рецессивную форму генерализованной лимфатической дисплазии, но о скелетно-мышечном фенотипе не сообщалось (Fotiou et al., 2015). Тем не менее, SNP в локусе Piezo1 человека связаны с низкой минеральной плотностью костей и повышенным риском переломов (Morris et al., 2019).

При подготовке ревизии этой рукописи Сан и др. Опубликовали аналогичное исследование, в котором Piezo1 было удалено из клеток линии остеобластов с использованием трансгенных мышей BGLAP-Cre (Sun et al., 2019). Подобно нашим исследованиям, делеция Piezo1 в клетках линии остеобластов привела к фенотипу с низкой костной массой. Важно отметить, что потеря Piezo1 в клетках линии остеобластов притупляет потерю костной массы, вызванную подвешиванием задних конечностей, подтверждая идею о том, что Piezo1 вносит вклад в реакцию скелета на механическую стимуляцию.

Удаление Piezo1 из остеобластов и остеоцитов не устраняет полностью реакцию скелета на механический стимул. Таким образом, Piezo1 не единственный механосенсор в остеобластах и ​​остеоцитах. Другие белки и структуры клеточной поверхности, включая интегрины, фокальные адгезии и первичные реснички, также, вероятно, вносят вклад в восприятие механических сигналов в кости. Возможные перекрестные помехи между Piezo1 и другими датчиками необходимо будет рассмотреть в будущих исследованиях. Также возможно, что клетки, отличные от остеобластов и остеоцитов, такие как предшественники остеобластов, улавливают изменения нагрузки и способствуют увеличению образования кости.

Важно отметить, что, помимо остеобластов и остеоцитов, трансген Dmp1-Cre , используемый в нашем исследовании, также вызывает рекомбинацию в клетках скелетных мышц (Xiong et al., 2011; Lim et al., 2017; Xiong et al., 2017; Xiong et al. др., 2015). Следовательно, возможно, что потеря Piezo1 в мышечных клетках также внесла вклад в скелетный фенотип, который мы наблюдали у мышей с условным нокаутом. Однако безжировая масса тела и мышечная масса у мышей с условным нокаутом не изменились, что противоречит роли мышечных клеток в скелетном фенотипе.Кроме того, мощные эффекты усиления и потери функции Piezo1 в клетках MLO-Y4 предполагают, что его эффекты, по крайней мере, частично обусловлены действием в остеоцитах. Тем не менее, чтобы различить возможный вклад Piezo1 в остеобласты по сравнению с остеоцитами, потребуются дальнейшие исследования с использованием штамма драйвера Cre, который активен в остеоцитах, но не в остеобластах.

Мы идентифицировали Wnt1 как потенциальный нижестоящий эффектор Piezo1. Предыдущие исследования показали, что механическая нагрузка увеличивает экспрессию Wnt1 в мышиной кости (Holguin et al., 2016; Келли и др., 2016). Важно отметить, что делеция Wnt1 в остеобластах и ​​остеоцитах с использованием трансгена Dmp1-Cre дает скелетный фенотип, напоминающий тот, который мы наблюдали при делеции Piezo1 с использованием того же штамма драйвера Cre (Joeng et al., 2017). Взятые вместе, эти результаты предполагают, что механические сигналы стимулируют экспрессию Wnt1 посредством активации Piezo1. Молекулярные пути, с помощью которых Piezo1 контролирует экспрессию генов, изучены лишь частично.Тем не менее, исследования клеточных культур демонстрируют, что Piezo1 необходим для ядерной локализации YAP1 в нервных стволовых клетках (Pathak et al., 2014). В соответствии с этим мы обнаружили, что Piezo1 контролирует ядерную транслокацию YAP1, вызванную током жидкости в клетках MLO-Y4. YAP1 и TAZ участвуют в качестве медиаторов ответа на механические сигналы в различных типах клеток (Dupont et al., 2011; Hansen et al., 2015). Наше открытие, что YAP1 и TAZ необходимы для стимуляции Wnt1 потоком жидкости или Yoda1, предполагает, что механическая активация Piezo1 стимулирует экспрессию Wnt1 в остеоцитах, по крайней мере частично, путем активации YAP1 и TAZ.В соответствии с этой идеей делеция Yap1 и Taz в зрелых остеобластах и ​​остеоцитах вызвала скелетный фенотип, который был подобен делеции Piezo1 , хотя и менее выражен (Xiong et al., 2018). Более мягкий костный фенотип у мышей с условным нокаутом Yap1 / Taz предполагает, что YAP1 и TAZ являются не единственными нижестоящими эффекторами Piezo1 в клетках линии остеобластов.

Подобно разгрузке, делеция Piezo1 в остеобластах и ​​остеоцитах приводила не только к снижению образования кости, но также к увеличению экспрессии RANKL и резорбции кости.В самом деле, повышенная экспрессия RANKL, а также количество остеокластов наблюдались у мышей без нагрузки на задние конечности (Xiong et al., 2011). В наших предыдущих исследованиях мы обнаружили увеличение количества остеокластов у мышей, у которых отсутствуют Yap1 и Taz в остеобластах и ​​остеоцитах (Xiong et al., 2018), что позволяет предположить, что YAP1 и TAZ являются нижестоящими эффекторами Piezo1 в контроле образования остеокластов. . Таким образом, потеря Piezo1 в остеобластах и ​​остеоцитах имитирует общий эффект разгрузки на скелет, дополнительно подтверждая идею о том, что Piezo1 является механосенсором в кости.

Активация Piezo1 с помощью небольшой молекулы Yoda1 имитирует эффекты потока жидкости в различных типах клеток, включая эндотелиальные клетки, эритроциты, тромбоциты и гладкомышечные клетки (Cahalan et al., 2015; Li et al., 2014; Ilkan et al. , 2017; Rode et al., 2017). Кроме того, введение Yoda1 способствует формированию лимфатического клапана во время развития (Choi et al., 2019). Здесь мы показали, что активация Piezo1 с помощью Yoda1 имитирует воздействие механической стимуляции в культивируемых остеоцитарных клетках, а также ex vivo культурах костных органов.Что еще более важно, введение Yoda1 мышам увеличивало костную массу и повышало уровень маркера образования кости в кровотоке, демонстрируя, что активация Piezo1 является потенциальной мишенью для анаболической костной терапии. Одним из возможных ограничений такого подхода может быть функция Piezo1 в других тканях, таких как сосудистая сеть. Однако важно отметить, что анаболизм костей требует только временной механической стимуляции скелета у грызунов или людей (Vlachopoulos et al., 2018; Hinton et al., 2015; Като и др., 2006). Следовательно, возможно, что селективность анаболизма костей может быть достигнута с помощью режимов введения, которые приводят только к временной активации Piezo1 лигандами, такими как Yoda1.

Таким образом, наши исследования демонстрируют критическую роль Piezo1 в поддержании костного гомеостаза и предполагают, что это происходит через посредничество механочувствительности в остеобластах, остеоцитах или в обоих. Наше открытие, что активация Piezo1 имитирует эффекты механической стимуляции на костные клетки и увеличивает костную массу у мышей, закладывает основу для исследования этого пути в качестве терапевтической мишени при остеопорозе.

Дорожная карта для многомасштабной связи биохимических и механических сигналов в процессе разработки

Принадлежность к авторам

¹ Университет Экс-Марсель, CNRS, IBDM, Центр Тьюринга живых систем, Марсель, Франция

² Департамент молекулярной генетики и клеточной биологии, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс 60637, Соединенные Штаты Америки

³ Департамент клеточной биологии и биологии развития, Медицинская школа Мичиганского университета, Анн-Арбор, Мичиган 48109, Соединенные Штаты Америки

⁴ Департамент биологических наук и биоинженерии, Университет Райса, Хьюстон, Техас, 77005, Соединенные Штаты Америки

⁵ IST Austria, Am Campus 1, 3400 Клостернойбург, Австрия

⁶ Reproduction et Dévelopement des Plantes, Université de Lyon, École normale supérieure de Lyon, Université Claude Bernard Lyon 1, INRAe, CNRS, 69364 Lyon Cedex 07, France

⁷ LadHyX, CNRS, Ecole polytechnique, Institut Polytechnique de Paris, Palaiseau Cedex, France

⁸ Институт механобиологии, Национальный университет Сингапура, 117411, Сингапур

⁹ Cellule Pasteur UPMC, Университет Сорбонны, rue du Dr Roux, 75015 Париж, Франция

¹⁰ Отдел биологии развития и стволовых клеток Institut Pasteur, 75724 Paris, Cedex 15, France

¹¹ CNRS UMR3738, 75015 Париж, Франция

¹² Департамент физики, Технион — Израильский технологический институт, Хайфа 32000, Израиль

¹³ Исследовательские лаборатории сетевой биологии и Институт нанотехнологий Рассела Берри, Технион — Израильский технологический институт, Хайфа 32000, Израиль

¹⁴ Институт науки и технологий Австрии, Am Campus 1, 3400 Клостернойбург, Австрия

¹⁵ Кафедра фармацевтической химии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, 600 16th St.Box 2280, Сан-Франциско, CA 94158, Соединенные Штаты Америки

¹⁶ Биологический факультет Университета Северной Каролины — Чапел-Хилл, Чапел-Хилл, Северная Каролина 27599 Соединенные Штаты Америки

¹⁷ Лаборатория морфогенеза, Университет Рокфеллера, 1230 York Avenue, New York, NY 10065, Соединенные Штаты Америки

¹⁸ Institut Jacques Monod, Université de Paris, CNRS UMR7592, 15 rue Hélène Brion, 75205 Paris Cedex 13, France

¹⁹ Institut Curie, PSL Research University, Sorbonne Université, CNRS UMR3215, INSERM U934, Париж, Франция

²⁰ Департамент клеточной биологии, Медицинский центр Университета Дьюка, Дарем, Северная Каролина 27710, Соединенные Штаты Америки

²¹ Школа нейробиологии, биохимии и биофизики, Джордж С.Мудрый факультет наук о жизни, Тель-Авивский университет, Тель-Авив 6997801, Израиль

Формирование паттерна развития с помощью механических сигналов у Arabidopsis

В своем электронном письме Шопфер предлагает основанную на штаммах модель ориентации микротрубочек (МТ) в растительных клетках. Судя по литературе и нашим исходным данным, это гипотеза, которую мы изначально поддерживали; Фактически, мы обсуждали в нашей исследовательской статье возможность ориентации МП перпендикулярно деформации. Однако, как рассказывается в статье, ряд наблюдений заставил нас отдать предпочтение альтернативной модели, основанной на напряжении.

При рассмотрении растущих тканей МТ находятся перпендикулярно самой длинной оси, которая также является главной осью роста. В меристеме это не всегда происходит систематически. Например, МТ продольны на границе между меристематическим куполом и зачатком. Именно в этой области Квятковска и Дюмэ ( 1 ) измерили касательную деформацию, таким образом, параллельную предсказанной ориентации МТ.

Более сильный контраргумент пришел из эксперимента со сжатием.Как мы заявляем в исследовательской статье, когда мы сжимали меристемы, мы наблюдали, как МТ становятся параллельны основной деформации, а также главному направлению напряжения в большинстве клеток кончика меристемы (см. Фильм S5 в нашей исследовательской статье). Эти результаты противоречили модели, основанной на деформации, но соответствовали гипотезе напряжения. Для дальнейшего решения этого вопроса мы попытались смоделировать модели на основе деформации и напряжения в виртуальных меристемах и обнаружили, что модель, основанная на напряжении, дает гораздо более стабильную модель МТ, чем модель на основе деформации.Кроме того, как показано в нашей исследовательской статье, модель на основе напряжений предсказывала наблюдаемую ориентацию МТ во всех представленных экспериментах, включая эксперименты с возмущениями.

Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что, хотя гипотеза деформации может описывать ориентацию МТ во многих случаях, она не объясняет поведение МТ в меристематическом куполе. В соответствии с этими результатами, Holdaway et al . ( 2 ) и Робертс и др. . ( 3 ) обнаружили различное поведение МТ в ответ на пониженное давление (предполагаемое для снятия напряжения) в зависимости от используемой ткани.Сходным образом, нарушения формирования целлюлозного паттерна в некоторых случаях влияют на ориентацию микротрубочек [( 4 ) и ссылки в них], тогда как в других случаях никакого эффекта не обнаруживается ( 2 ).

Мы не можем исключить более сложную модель, основанную на деформации, в которой MT становятся перпендикулярными основной деформации, но становятся параллельными длинной оси ткани, когда рост останавливается. Как отмечает Шопфер, это последнее утверждение согласуется со многими литературными данными. Однако мы думаем, что гипотеза стресса все же более правдоподобна.Во-первых, наблюдение, что MTs переключаются с поперечного на продольный в клетках, останавливающих свой рост, явно не противоречит гипотезе стресса. В частности, учитывая, что остановка роста коррелирует с падением тургора (по крайней мере, в молодых клетках), интенсивность стресса также уменьшается, когда рост останавливается, и общие модели стресса могут измениться. Во-вторых, утверждение о том, что МТ могут по-разному реагировать на рост и на остановку роста, является более сложной гипотезой, чем гипотеза стресса.Модель напряжения подразумевает только один фактор, контролирующий ориентацию МТ — МТ выравниваются по направлению основного напряжения, а при отсутствии напряжения МТ ориентация является случайной — тогда как модель, основанная на деформации, подразумевает, что ориентацию МТ контролируют два фактора: МТ выравниваются перпендикулярно росту и в при отсутствии роста МП становятся продольными.

Мы не можем полностью исключить варианты гипотезы деформации, особенно для дифференцированных клеток, но мы думаем, что существует больше данных, подтверждающих более простую модель стресса при характеристике поведения меристематических клеток.

Эллиот Мейеровиц, Маркус Г. Б. Хейслер

Департамент биологии, MC 156-29, Калифорнийский технологический институт, 1200 East California Boulevard, Pasadena, CA , США.

Ив Кудер, Пламен Боков

MSC, Université Denis-Diderot Paris 7, 10 rue Alice Domont et Léonie Duquet, Париж, 75013, Франция.

Arezki Boudaoud, Фрэнсис Корсон

Laboratoire de Physique Statistique, Ecole Normale SupŽrieure, 24, rue Lhomond, Paris Cedex 05, 75231, France.

Olivier Hamant, Jan Traas, Magalie Uyttewaal

INRA, CNRS, ENS, Université de Lyon, 46 Allée d’Italie, Lyon Cedex 07, 69364, France.

Хенрик Йёнссон, Павел Крупински, Патрик Сахлин

Кафедра теоретической физики Лундского университета, S-221 00 Лунд, Швеция.

Список литературы

1. D. Kwiatkowska, J. Dumais, J. Exp. Бот . 54, 1585 (2003).

2. Н. Дж. Холдэуэй, Р. Г. Уайт, Р. Л. Общие, Cell Biol.Inter . 19, 913 (1995).

3. И. Н. Робертс, К. В. Ллойд, К. Робертс, Планта, 164, 439 (1985).

4. А. Р. Паредес, С. Перссон, Д. В. Эрхардт, К. Р. Сомервилль, Plant Physiol . 147, 1723 (2008).

Механочувствительный канал Piezo1 | JIR

Введение

Атеросклероз (АС) — главный глобальный убийца и основа сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая инфаркт миокарда (ИМ), ишемическую болезнь сердца (ИБС) и инсульт.AS — это многофакторное воспалительное заболевание, ^1–4 , и оно лежит в основе сердечно-сосудистых заболеваний. ⁵ AS остается ведущей причиной смерти во всем мире, унося миллионы жизней каждый год, по оценкам глобального исследования бремени болезней 2015 года (17,9 миллиона), около 30% всех случаев смерти во всем мире. ⁶ Его распространенность увеличивается из-за глобального роста ожирения и диабета, при этом более половины населения мира страдает ожирением, что приводит к резкому увеличению бремени сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ); по оценкам, глобальная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний может превысить 23.6 миллионов к 2030 году. В начале АС защита эндотелиальных клеток (ЭК) запускается рядом факторов, включая механические силы, такие как напряжение сдвига и растяжение, что приводит к адаптивным ответам ЭК, тем самым развивая особый фенотип для взаимодействия с другими традиционными факторами риска, ⁷ и способствуют инициации АС. О значении механических сил в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы сообщалось на протяжении десятилетий. Напряжение сдвига, опосредованное Piezo1, является одним из важных факторов и инициатором воспаления и дисфункции эндотелиальных клеток сосудов (VEC). ⁸ Клетки обнаруживают и высвобождают механические силы, используя различные биохимические и молекулярные механизмы. В сердечно-сосудистой системе сила трения и давление генерируются в сосудах, эндотелиальный Piezo1 воспринимает и преобразовывает такие силы, которые являются определяющим фактором физиологической компетентности системы на протяжении всей жизни. Piezo1 выполняет важную функцию в ангиогенезе, эмбриональном развитии и имеет решающее значение для чувствительности эндотелиального сдвига, регуляции артериального давления, физических нагрузок во время упражнений и т. Д. ⁹ По мере того, как наши знания в этой области расширяются, появляются различные функции Piezo1. Piezo1 играет важную роль в физиологии сердечно-сосудистой системы (рис. 1), почечной и кроветворной системы. ¹⁰ Его функция известна в развитии эмбриональных сосудов, ¹¹ стабильности эритроцитов как у человека, так и у мышей, ⁹ контроля артериального давления, физической активности, гипертензивного ремоделирования артерий, осморегуляции мочи, эпителиального равновесия и развития аксонов. ¹¹ Он также выполняет функцию регулирования объема эритроцитов, ^12–14 и при раке простаты. ¹⁵ Глобальный нокаут Piezo1 у мышей приводит к гибели эмбрионов, ^{10,12,16–19} , что указывает на его значимость во время эмбриогенеза. ²⁰ Кроме того, серьезные дефекты созревания и ремоделирования сосудов, а также нарушение выработки NO и расширение сосудов в ответ на кровоток наблюдались как после глобальной делеции Piezo1, так и после специфического разрушения EC. ²¹ Кроме того, Piezo1 в партнерстве с Piezo2 выполняет функцию барорецепторного рефлекса, поскольку их двойное нарушение уничтожает ответы барорецепторов на нитропруссид натрия или фенилэфрин. ²² Piezo1, по-видимому, действует в широкой области клеточной биологии, как показано на рисунке 1, а также было указано на его патологическое значение для людей. ^11,23–25 Общая концепция функций Piezo1 также была рассмотрена в недавних статьях. ^9,26–28 В совокупности Piezo1 остается важным игроком в широкой области клеточной физиологии, учитывая его экспрессию и функции в различных тканях, не ограничиваясь сердечно-сосудистой системой (Figure 1).Это указывает на то, что дефекты или мутации в этом канале могут нарушать различные функции ЭК и других типов клеток. Следовательно, фармакологические манипуляции с активацией или ингибированием этого канала могут стать новой тенденцией в клинической практике. Различные аномалии или повышение / подавление клеточной активности наблюдались в нескольких исследованиях после подавления / блокирования, делеции, клеточно-специфического или глобального нокаута и дефицита Piezo1. ^9,28–33 С момента признания Piezo1 & 2 в 2010 году они стали рассматриваться как один из наиболее значимых классов механосенсорных белков.В настоящее время возможно изучить механизм вовлечения Piezo1 в физиологические и патофизиологические процессы в результате недавних разработок в понимании их топологии, идентификации агонистов Yoda1, Jedi1 и 2, а также антагониста GsMTx4, Ruthenium Red. Недавно сердечно-сосудистые аспекты канала Piezo1 были рассмотрены в другом месте, но здесь мы рассмотрим текущее понимание канала Piezo1 и, в частности, сосредоточимся на его иммунных / воспалительных механизмах атеросклероза с участием различных процессов механотрансдукции, как показано в графическом аннотации, которые не были рассмотрены для Дата.Мы также повышаем осведомленность о реализации его фармакологии и предлагаем новые направления для будущих исследований, направленных на разработку передовых терапевтических стратегий для профилактики и лечения атеросклероза.

Рисунок 1 Сердечно-сосудистые и несердечно-сосудистые функции Piezo1: схематическая диаграмма, демонстрирующая широкий спектр функций Piezo1 в различных областях физиологии, включая сердечно-сосудистые и несердечно-сосудистые роли в результате активации Piezo1 механической силой, ветвящейся слева направо стрелки , указывая на другой орган и клетку / ткань.

Структура канала Piezo1

Молекулярная идентичность механически активируемых (МА) каналов человека долгое время оставалась загадкой до революционного открытия Piezo1 & 2, которое может улучшить наше понимание клеточной передачи сигналов и механотрансдукции. Белки Piezo1 вместе образуют трехлопастной пропеллер, вставленный в липидный бислой, который образует центральную ионную пору, воспринимающую механические силы. ^9,34–36 Его внеклеточный пропеллерный домен служит детектором сдвига, связанного с потоком, и других механических напряжений. ^16,37 В отношении структурных компонентов Piezo1 можно разделить на следующие категории.

Исключительная топография 38 ‑ TM

С развитием исследований Piezo1 были вскоре раскрыты структуры с высоким разрешением мышей Piezo1 (mPiezo1), показывающие, что каждый субдомен имеет особую топографию 38-TM. Внутренняя спираль (IH) и внешняя спираль (OH) центра порового модуля являются субдоменами 2 TM (TM37 и TM38), ближайшими к ядру белка. Остальные 36 областей TM (TM1-36) организованы в лезвие, напоминающее изогнутую структуру с 9 повторяющимися складками, каждая из которых содержит четыре области TM, известных как трансмембранные спиральные единицы (THU). ^38–40

Исключительно изогнутые лезвия

9 периферийных THU каждого субдомена образуют лопаточную архитектуру, каждая из которых закручена по часовой стрелке. Как видно из линии, параллельной плоскостям плазматической мембраны, рядом с TM25-TM36 и периферией TM13-24 они расположены под углом 100 ° и 140 °, соответственно. L-образные спиральные конструкции, производимые TM13, TM17, TM21, TM25 и TM29, являются еще одной важной особенностью лопастей. Обе структурные характеристики, как правило, подходят для индукции региональной кривизны мембраны, а также для механо-чувствительности.Удивительно, но периферический TM13-24 имеет тенденцию располагаться внутри сильно изогнутой плоскости мембраны, подразумевая, что канал Piezo1 имеет способность изгибать мембрану, в которой он находится. Предыдущие исследования показали, что отклонение и натяжение клеточной мембраны могут контролировать Piezo1. ^{26,27,38,39,41}

Центральная крышка

Используя моделирование топографического прогнозирования, исследование команды Камаджаи, ⁴² обнаружило, что остатки Piezo1 с 2210 по 2457 образуют внеклеточную петлю рядом с последней областью TM от C-конца, известной как C-концевой внеклеточный домен (CED).Центральный колпачок не экспрессировался при удалении остатков с 2218 по 2453 из белка Piezo1, что означает, что эта область тримеризовалась с образованием центрального колпачка. Центральный колпачок содержит CED в форме тримерных комплексов, которые инкапсулируют внеклеточный вестибюль (EV) с отверстиями, что раскрыто в другом исследовании. ^27,38,39,43

Ионопроводящие поры

Пьезопротеины составляют тримерный ионопроводящий канал, содержащий остатки с 2189 по 2547, который составляет два последних TM.EV в области крышки, трансмембранный вестибюль (MV) внутри мембраны и внутриклеточный вестибюль (IV) под мембраной составляют непрерывный центральный канал. MV расположены наверху и под мембраной, и как EV, так и IV имеют отверстие, которое их связывает. DEEED (2393–2397), участок остатков отрицательного заряда, расположенный в отверстии внеклеточной «шапочки», состоящей из CED, необходим для эффективной ионной проводимости и определения предпочтения катионов по сравнению с анионами.Кроме того, селективность по ионам двухвалентного кальция, унитарная проводимость и блокирование апертуры могут быть вызваны двумя незаменимыми кислотными остатками, E2495 и E2496, расположенными в CTD-образующей IV. ^26,39,40,44

Внутриклеточный луч

Piezo1 имеет 3 пучковидные структуры с внутриклеточной стороны, каждая размером 90 нм в длину и расположенными под углом 30 ° к мембранной плоскости. Балочный состав состоит из остатков h2300-S1362. Длинная внутриклеточная петля THU7-8 имеет около 390 остатков, которые могут обеспечить луч структурной основой для передачи силы.3 более длинных внутриклеточных пучка служат функциональным барьером между дистальными THU и центральным ионопроводящим отверстием, а также поддерживают весь каркас TM. Мутировавший белок отсутствовал после удаления остатков от 1280 до 1360, что указывает на структурную значимость луча. ^26,27,39

Якорь

Пара OH-IH соединена с плоскостями C-терминальных доменов (CTD) шпилькой, называемой якорем, которая подталкивает область 1 субдомена, составляющую OH-CED-IH, к соседнему субдомену в правостороннем аспекте.Якорь составляет три спирали (α1, α2 и α3). Было обнаружено, что перевернутая V-образная структура, образованная спиралями α1 и α2, сохраняет стабильность ионопроводящей поры. Более длинная спиральная единица α3 взаимодействует с богатой полярными остатками α2–3, поворачивая якорь, и богатой глутаматом частью CTD через богатый лизином якорь-ОН линкер, который проходит параллельно мембранной плоскости. Было идентифицировано несколько мутаций в Piezo1, которые объясняют серьезные нарушения в таких областях, как KKKK (2182-K2185), T2143, T2142 (T2127 в Piezo1 человека), R2514, E2523 и E2522, которые расположены на α3 в якоре.SERCA2, белок Piezo-интерактор, также ингибирует Piezo1, взаимодействуя с линкером якорного ОН. Эти результаты подтверждают структурное и функциональное значение анкерной части. ^26,38,40

Функции пьезо1

Роль пьезо1 в спиральном потоке

Система кровообращения создает различные модели потока в сосудистых руслах, включая ламинарный, возмущенный или турбулентный, а также колебательный или спиральный поток, в зависимости от природы сосуда. ⁸ Канал Piezo1 недавно был признан специализированным механосенсором, который определяет кровоток и интегрирует сигнал в генеалогическую программу формирования и созревания сосудов. ^45–47 Из-за влияния структуры потока на здоровье сосудов, спиралевидным структурам потока в наши дни уделяется значительное внимание. Спиральная структура потока символизируется повышенной скоростью ⁴⁸ с высоким напряжением сдвига, которое, как известно, воспринимается Piezo1, ^9,27 и теперь считается физиологическим типом потока. ^48,49 В настоящее время считается, что это атеропротекторный поток, ⁵⁰ , учитывая, что он может минимизировать прилипание клеток крови к стенке сосуда, предотвратить накопление ЛПНП и улучшить перфузию и доставку кислорода.Кроме того, гемодинамическая эффективность сосудистого устройства увеличивается за счет спирального потока, ^48,51 , как показано в таблице 1. Пьезо1 может воспринимать спиральный поток и действовать как ключевой регулятор здоровья сосудов с помощью различных механизмов, поскольку он воспринимает и преобразует различные потоки. паттерны в биохимические сигналы. Следовательно, посредством механотрансдукции Piezo1 роль спирального потока может минимизировать нагрузку на сосудистую сеть, а также защищать ее от атеросклеротических патологий, гиперплазии интимы и тромбоэмболии за счет подавления провоспалительных сигналов, возникающих в результате низкого и турбулентного напряжения сдвига. ⁵² В целом, эти данные демонстрируют физиологическое значение спирального потока, опосредованного Piezo1, его механизмов в передаче сигналов сердечно-сосудистой биологии и его терапевтического потенциала для воздействия на атеросклероз и другие ССЗ.

Таблица 1 Обобщение предполагаемой клинической значимости спирального кровотока

Пьезо1 в VSMC Образование налета, вызванное напряжением сдвига

Piezo1 — это специализированный датчик и преобразователь механических сил, включая напряжение сдвига.Он позволяет EC, ^9,53 и гладкомышечным клеткам сосудов (VSMC), ²⁰ обнаруживать изменения в окружающей их среде и реагировать на них. Чувство турбулентного сдвига посредством Piezo1, ⁸ увеличивает экспрессию белка EC и генов митогенов VSMC, включая тромбоцитарные факторы роста (PDGF), ET-1 и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). ЭК-экспрессия ингибитора миграции VSMC (ингибитор активатора плазминогена (PAI) -1) и эффективных супрессоров клеточного роста и миграции, таких как NO и TGFβ, все подавляется турбулентным сдвигом.Подавление EC этих ингибиторов роста за счет нарушенного сдвига побуждает VSMCs мигрировать в интиму через прерванную внутреннюю эластичную пластинку (IEL). VSMC развивают синтетический фенотип в интиме, реплицируются и генерируют коллаген, включая другие (ECM) белки. Со временем VSMC ⁵⁴ вместе с фибробластом, который, как известно, регулируется Piezo1, ⁵⁵ , образуют фиброзный колпачок вместе с липидным ядром, создавая так называемую атеросклеротическую бляшку.

Пьезо1 канал как датчики сдвига

Чувство сдвига жизненно важно в физиологии сердечно-сосудистой системы, а напряжение сдвига является одним из факторов, управляющих развивающимся сосудом во время эмбриогенеза. ¹⁷ Piezo1 — это специализированный и аутентичный датчик напряжения сдвига, что подтверждается многочисленными доказательствами. ЭК обнаруживают напряжение сдвига и передают сигналы внутри клеток, которые вызывают клеточные реакции на изменения в их окружении; нарушение этих ответов может привести к различным расстройствам, включая сердечно-сосудистые заболевания. ⁵⁶ В ответ на напряжение сдвига Piezo1 активирует каскады нижестоящих механизмов, которые изменяют поведение клеток в зависимости от типа стимулов. ^17,57 Он определяет физиологический сдвиг для усиления ангиогенеза и созревания сосудов. ³⁴ Более ранние открытия, касающиеся Piezo1, показали его важность для определения напряжения сдвига. ¹⁸ С Piezo1, EC ориентирован и выровнен по направлению потока, в то время как в его отсутствие EC не смог этого сделать. ^12,34 В совокупности они квалифицируют Piezo1 как подлинный датчик напряжения сдвига; а настройка Piezo1 с помощью фармакологических подходов может изменить историю клинической практики. Напряжение сдвига запускает EC Piezo1, который вызывает приток Ca ²⁺ и фосфорилирование AKT и eNOS, что приводит к усиленному образованию NO и VSMC-зависимому расширению сосудов.Для сравнения, VSMC Piezo1 запускается при растяжении и активен в механизмах ремоделирования сосудов при патологических условиях, что приводит к уменьшению диаметра сосудов. Оба Piezo1-зависимых процесса успешно поддерживают базальный контроль АД. ⁵⁸ В эмбриональных клетках почек человека трансфекция Piezo1 вызвала быстрый приток Ca ²⁺ или ионный ток, вызванный напряжением сдвига, напряжение сдвига быстро стимулирует эндогенный Piezo1 в участках мембраны, извлеченных из нативного эндотелия, а нокаут Piezo1 нарушает созревание сосудов эмбриона, что считается, что это вызвано напряжением сдвига. ⁹

Корреляция пьезо1 с воспалением и атеросклерозом

Все больше данных сообщают об участии Piezo1 в различных механизмах клеточной биологии, включая здоровье и болезни. Почти все клетки, ткани и органы подвергаются воздействию механических сил различной степени, и Piezo1 является основным механосенсором в различных клетках и тканях, таким образом связывая Piezo1 с множественными механизмами воспаления и патогенезом различных заболеваний, особенно атеросклероза.Механические силы, включая напряжение сдвига, являются основными стимулами для клеточной физиологии, поскольку они обеспечивают передачу сигналов для клеточного гомеостаза. Известно, что Piezo1 опосредует множество таких сил, поэтому нарушение регуляции сигнала Piezo1 может изменять гомеостаз и приводить к болезненным процессам, таким как атеросклероз. ЭК реагируют на эти стимулы, такие как ламинарный или турбулентный сдвиг, опосредованный Piezo1, и это запускает провоспалительные или противовоспалительные сигналы, ведущие к воспалению и атеросклерозу в зависимости от характера потока.Значение Piezo1 в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы становится все более широко признанным, поэтому в следующем разделе мы подробно обсудим механизмы Piezo1 при воспалении и атеросклерозе. Более того, данные показывают, что однонаправленный и турбулентный поток, воспринимаемый Piezo1, вызывает различную передачу сигналов в ECs, что приводит к анти- или проатерогенному фенотипу. ⁸ Каждый из триггеров однонаправленного и турбулентного потока инициирует прохождение сигнала с участием Piezo1. ^8,59 Триггер NF-κB активирует провоспалительные, а также проатерогенные гены, ^60,61 , приводя к росту AS, в то время как запуск KLF поддерживает архитектуру сосудов (Рисунки 2 и 3).Кроме того, различные исследования in vivo, и ex vivo, на культуре ECs с предварительным течением демонстрируют, что как однонаправленный, так и индуцированный турбулентным потоком атерозащитные и атерогенные сигналы требуют Piezo1.

Рисунок 2 Антиатерогенный сигнальный механизм, индуцированный потоком Piezo1: схематическая диаграмма, демонстрирующая ламинарный поток (антиатерогенный поток), активирует канал Piezo1, что приводит к притоку Ca 2+ , а затем запускает генерацию eNOS, которая приводит к экспрессии KLF2 и KLF4 через MAPK и приводит к дезактивации молекул адгезии и AP-1 (красная стрелка ингибирования), а также к подавлению факторов роста VEGF / PDGF, провоспалительных хемокинов и цитокинов, пролиферации и миграции клеток с последующей экспрессией антиатерогенных генов. и атерозащита.

Рисунок 3 Проатерогенный сигнальный механизм, индуцированный потоком Piezo1: схематическая диаграмма, демонстрирующая нарушенную / осцилляторную (проатерогенный поток) активацию канала Piezo1, ведущую к притоку Ca 2+ с последующей активацией JNK, NF-KB, p50 и p65, путь ERK2. И экспрессия атерогенных генов, факторы роста VEGF / PDGF, провоспалительные хемокины, цитокины. И молекулы клеточной адгезии, которые приводят к активации иммунных клеток, рекрутированию воспалительных клеток, пролиферации и миграции ЭК и ГМК, что приводит к эндотелиальному воспалению, повышенной проницаемости, повреждению клеток, образованию бляшек и развитию атеросклероза.

Пьезо1-опосредованные механизмы в инициировании и прогрессировании воспаления и атеросклероза

Большинство предыдущих исследований атеросклероза указывало на повышенные уровни ЛПНП как на главную причину. ⁶² Только в недавних работах было признано, что гиперхолестеринемия и развитие атеросклероза связаны через воспалительные процессы. Таким образом, иммунологический ответ и воспаление считаются ключевыми факторами инициации и усиления атеросклероза. ^63,64 Недавно сообщалось, что механочувствительный канал Piezo1 играет решающую роль в иммунных клетках и воспалительных процессах. ^65–68 Со временем исследования пролили больше света на воспалительные реакции при атеросклерозе, предоставив убедительные доказательства того, что воспаление является основным фактором на всех стадиях атерогенеза. ⁶⁹ Кроме того, воспалительная передача сигналов увеличивает тромбоз, который является причиной ишемической болезни сердца, а также большинства инфарктов миокарда и цереброваскулярных заболеваний.

Стадии формирования атеромы

(A) Первоначально ЭК подвергаются воспалительным триггерам в ответ на вредные стимулы, ⁷⁰ включая атерогенный сдвиг от потока, опосредованный Piezo1, ⁷¹ , как обсуждается в Piezo1-опосредованном воспалении, вызванном сдвигом и атеросклерозе; (B) рекрутирование моноцитов в область атеромы, описанную в 5.3; (C) цитокины и хемоаттрактивные молекулы, участвующие в содействии привлечению дополнительных иммунных / воспалительных клеток в интиму, обсуждаемую в 5.5; (D) позже моноциты дифференцируются в макрофаги и поглощают липопротеиновые частицы, превращаясь в насыщенные липидами пенистые клетки; (E) затем пенистые клетки высвобождают провоспалительные молекулы и факторы роста, включая реактивные, ведущие к пролиферации, миграции, обсуждаемой в 5.5, и фенотипическому переключению или трансдифференцировке VSMC в макрофаги, происходящие из SMC, в интиме. ^72,73 (F) Апоптоз макрофагов, приводящий к развитию «некротического» ядра зрелой бляшки; (G) макрофаги и SMC усиливают процесс, ⁷⁴ за счет секреции матриксных металлопротеиназ (MMP), в частности, MMP-9, ⁷⁵ , что приводит к деградации внеклеточного матрикса, что приводит к истончению фиброзной крышки бляшки; (H) разрыв бляшки из-за слабости фиброзного колпачка, ведущий к тромбогенной коагуляции и, наконец, к тромбозу и закупорке просвета сосуда, ⁷⁶ , который ограничивает перфузию тканей и приводит к ишемической болезни сердца. ^69,70 Известно, что передача сигналов Piezo1 играет решающую роль в других иммунных / воспалительных механизмах атеросклероза, как обсуждается в 5.4.

Воспаление и атеросклероз, опосредованное пьезо1-сдвигом

Помимо установленных факторов риска атеросклероза, убедительно, что турбулентный сдвиг, опосредованный Piezo1, имеет решающее значение для активации ЭК, что приводит к возникновению воспаления и атеросклероза. ^8,77,78 Возмущенный поток, воспринимаемый через пьезо1, вызывает турбулентный сдвиг, который представляет значительный риск для атеросклероза, поскольку исследования показали его влияние на ЭК. ^78,79 Турбулентный сдвиг ⁸⁰ запускает провоспалительный фенотип ЭК; нарушения, такие как AS, по-видимому, происходят от таких фенотипов EC. ⁸ Многочисленные исследования показали, что Piezo1 ассоциирует с различными воспалительными путями и механизмами передачи сигналов в развитии AS (Рисунок 3). Недавно было обнаружено, что Piezo1 экспрессируется и функционирует в воспалительных клетках, включая моноциты, макрофаги ⁶⁵ и Т-клетки. ⁸¹ Исследования показали, что активация моноцитов и макрофагов с помощью Piezo1 запускает провоспалительные сигналы, ведущие к экспрессии различных цитокинов и хемокинов, ^65–67 — решающее событие во время атерогенеза.Цитокины, такие как TNF-α, IL-1, 2, 3, 6, 10, 12, 15, 18, CXCL8, IFN-γ, M-CSF, TGF-β1, 2 и 3, являются критическими компонентами воспаления и игры. значительная роль в патогенезе АС. Наиболее интересным фактом является то, что в отсутствие Piezo1 воспалительные цитокины и хемокины, а также фактор транскрипции, индуцируемый гипоксией фактор 1 (HIF-1), не экспрессируются макрофагами и моноцитами, подвергнутыми циклам давления. Кроме того, PECAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 ⁸¹ также обнаруживаются в областях с нарушенным током ЭК, а пониженный сдвиг усиливает экспрессию мРНК P-селектина ⁸² и хемотаксического протеина-1 моноцитов (MCP-1). в корреляции с увеличением количества моноцитов, связанных с ЭК.Интересно, что после потери Piezo1 рост экспрессии Vcam-1 и количество CD68-положительных клеток заметно снизились, а сигналы воспаления, вызванные турбулентным потоком, также были заблокированы. Для сравнения, воздействие турбулентного потока на эндотелиальные клетки пупочной артерии человека (HUA ECs) приводит к срабатыванию NF-κB, о чем свидетельствует фосфорилирование p65 по серину 536. Кроме того, в атерочувствительных участках наблюдается меньшая активность интегрина, воспалительные сигналы и атеросклероз. после избирательного истощения эндотелиального Piezo1 или Gq / G11 у мышей.И in vivo, и ex vivo, EC Piezo1 и Gq / G11 опосредуют воспалительный сигнал EC в ответ на турбулентный поток, приводящий к дисфункции EC и AS, а также одинаковый путь передачи сигналов обнаруживает ламинарный поток и запускает eNOS. ^21,81,83 Следовательно, турбулентный и ламинарный поток имеет тенденцию стимулировать сигналы, опосредующие пьезо1 и Gq / G11, которые опосредуют как атерозащитные, так и проатерогенные сигналы, описанные в подписях к рисункам ^8,84–86 (рисунки 2 и 3). При AS воспаление включает несколько механизмов и перекрестную связь между различными путями, поэтому нацеливание на воспаление с помощью подхода Piezo1 может быть разумным.В целом, эти находки подтверждают идею, что Piezo1 может не только обеспечивать однонаправленный поток антиатерогенных сигналов, но также необходим для опосредованного турбулентным потоком эндотелиального воспаления и атерогенеза.

Иммунный / воспалительный ответ, опосредованный пьезо1, при атеросклерозе

Механическое напряжение, оказываемое на ЭК в виде нарушенного кровотока, является одним из основных активаторов системы иммунной защиты эндотелия. Активация ЭК всегда сопровождается привлечением иммунных клеток, таких как моноциты, которые позже дифференцируются в макрофаги и трансформируются в насыщенные липидами пенистые клетки, отличительный признак АС.Многочисленные исследования сообщили о преобладании иммунных клеток на месте более раннего налета. Было обнаружено, что триггерные Т-клетки, включая макрофаги, располагаются на ранних и части созревших бляшек AS, а их компоненты транскрипции ускоряют продвижение бляшек, что указывает на важную функцию, выполняемую врожденным и адаптивным иммунитетом в цитопатологии AS. ^64,87,88 Считается, что турбулентный поток активирует эндотелиальную иммунную систему, которая запускает процесс AS. Традиционно ЭК противостоят прилипанию воспалительных клеток, но воздействие на ЭК турбулентного сдвига, опосредованного Piezo1, активирует экспрессию эндотелиальных молекул адгезива, которые способствуют прикреплению иммунных клеток (Рисунок 3).Исследования показали значительную роль механической силы в функционировании иммунных клеток, а Piezo1, по-видимому, играет решающую роль в активации и привлечении Т-клеток. ^89,90 Кроме того, результаты Solis et al. выявили физиологическую функцию Piezo1, включая механо-чувствительность иммунитета. ⁶⁵ Адаптивный иммунитет оказывает значительное влияние на атерогенез с про- и антиатерогенным действием подклассов Т-клеток. ⁹¹ Как сообщает Solis, Piezo1 определяет колебательное давление в миелоидных клетках и запускает провоспалительные реакции.Механическая активация макрофагов, в том числе моноцитов, стимулирует экспрессию провоспалительных и химиопривлекающих медиаторов, которые все зависят от Piezo1. ⁶⁵ Интересно, что в отсутствие Piezo1 макрофаги, включая моноциты, подвергающиеся циклическому давлению, не могли экспрессировать воспалительные цитокины и хемокины. ⁶⁷ В совокупности эти открытия продемонстрировали, что Piezo1 имеет решающее значение для иммунного ответа во время атерогенеза (Рисунок 3).

Пьезо1-активация инфламмасомы NLRP3 и передача сигналов TLR4 в регуляции воспаления и атеросклероза

Атеросклероз — это хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание, которое, как полагают, связано с запуском инфламмасомы NLRP3 и передачи сигналов TLR.Согласно растущему количеству данных, инфламмасома NLRP3 и TLR4, по-видимому, играют причинную роль в возникновении и прогрессировании атеросклероза. ^92,93 Учитывая важность механических сил в регулировании клеточного и тканевого роста, а также в патогенезе заболевания, ⁹⁴ , включая атеросклероз, механочувствительный канал Piezo1 может рассматриваться как решающий игрок в различных механизмах сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, атеросклероза. Сообщалось, что канал ²⁸ Piezo1 экспрессируется и функционирует в сосудистых клетках, включая ЭК, ⁹⁵ VSMC, ²⁰ , а также в иммунных клетках (миелоидных клетках), таких как моноциты, макрофаги, ⁶⁵ B и T-клетки. ^68,90 С другой стороны, NLRP3 и TLR, ^96,97 также экспрессируются как иммунными клетками, так и эндотелием. Инфламмасомы и TLR NLRP3 представляют собой хорошо известные мультибелковые комплексные иммунологические сенсоры, которые усиливают воспаление в ответ на различные лиганды, сигнализирующие об опасности, включая патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) от вторгшихся микробов (например, LPS) или неправильно размещенных комменсальных патогенов, а также связанные с опасностями молекулярные паттерны (DAMP) или сигналы тревоги, такие как эндогенные факторы, ⁹⁸ , включая РНК и ДНК, HMGB1, амилоид-β, кристаллы холестерина, митохондриальные повреждения или ROS, а также вредные стимулы, такие как опосредованные нарушением сдвига с помощью Piezo1, что приводит к накоплению и запуску каспазы-1.Врожденные иммунные ответы в основном основаны на обнаружении PAMP и DAMP через рецепторы распознавания образов (PPR), включая Toll-подобные рецепторы и NLR, особенно TRL4 и NLRP3. Недавнее исследование показывает, что применение Yoda1 в клетках BV2 активирует экспрессию TLR4, более того, значительное повышение экспрессии TLR4 и Piezo1 наблюдалось после применения Yoda1 и LPS; это открытие указывает на то, что Piezo1 является критическим для передачи сигналов TRL4. ⁹⁹ Активаторы NLRP3, как полагают, вызывают один или несколько последующих клеточных процессов или заболеваний, а не напрямую взаимодействуют с NLRP3.Инфламмасома NLRP3 запускается двумя различными сигналами: липополисахарид (LPS), липополисахарид (LPS), липополисахарид, связывание с его рецептором, которое вызывает активацию транскрипции NLRP3 и про-IL-1 посредством NF-B (1-я передача сигналов). TLR4 также может доставлять 1-й сигнал независимо от синтеза нового белка через свои адаптеры, фактор миелоидной дифференцировки 88 (MyD88), киназу 1, связанную с рецептором интерлейкина 1 (IRAK1), и IRAK4. Активация NLRP3 требует посттранскрипционного изменения; Деубиквитинирование NLRP3 опосредуется BRCA1 / BRCA2-содержащей комплексной субъединицей 3 (BRCC3) (2-я передача сигналов).Инфламмасома NLRP3 собирается и активируется вторым сигналом через вещества, активирующие NLRP3 (например, АТФ, ROS, окисленную митохондриальную ДНК (мтДНК) и другие вредные стимулы, включая механическое растяжение и нарушенный или колебательный сдвиг, опосредованный Piezo1, за которым следует провоспалительная каспаза ^97,100 Недавние открытия ^92,100–102 показали, что в ЭК различные инсульты, такие как нарушение кровотока, инициируют запуск инфламмасомы NLRP3, а Piezo1 — это недавно обнаруженный механочувствительный канал, который воспринимает и преобразует различные паттерны потока в биохимические сигналы. ^103,104 В ЭК моделирование турбулентного потока и осциллирующего сдвига значительно усиливает генерацию активной каспазы-1 и IL-1β. ¹⁰⁵ Кроме того, Sun et al. сообщили, что запуск Piezo1 усиливает сборку инфламмасомы NLRP3, на что указывает активация каспазы 1 и генерация IL-1β, которая была обращена после трансфекции миРНК Piezo1. Интересно, что отмена Piezo1-зависимого триггера инфламмасомы NLRP3 наблюдалась после подавления пути Ca ²⁺ / NF-κB.Далее автор обнаружил, что механическое растяжение усиливает экспрессию Piezo1 и накопление внутриклеточного Ca ²⁺ , которое активирует NLRP3 посредством запуска пути NF-B. Он также действует как прямой вторичный стимул, способствуя сборке NLRP3, запуску каспазы-1 и генерации IL-1β. ¹⁰⁶ В тканеворезидентных альвеолярных макрофагах мышей Wu et al. обнаружили, что циклическое растяжение, которое, как известно, опосредуется Piezo1, запускает воспаление NLRP3 через митохондриальную генерацию ROS, предполагая, что этот механизм может быть связан с воспалением легких, вызванным механической вентиляцией.Согласно этому исследованию, механический стресс, по-видимому, является фактором риска активации воспаления NLRP3. ¹⁰⁷ В то время как другое исследование показало, что приложение длительного сжимающего стресса к эпидермальной ткани увеличивает экспрессию белков NLRP3 и каспазы-1 при одновременном снижении экспрессии IL-1β. ¹⁰⁸ Напротив, другое исследование показало, что в макрофагах циклическое растяжение ингибирует инфламмасому NLRP3. ¹⁰⁹ Это означает, что необходимы дальнейшие исследования для объяснения этих противоречивых выводов.Механочувствительный канал Piezo1 оказался главным преобразователем механических сигналов в зависимую от Ca ²⁺ передачу сигналов, а передача сигналов Ca ²⁺ была критической в ​​различных клеточных физиологии и патологиях. Запуск Piezo1 необходим для различных зависимых от Ca ²⁺ путей. Было продемонстрировано, что многие нисходящие пути, включая TLR4, NF-B, mTOR и JNK1, ¹¹⁰ , которые контролируются внутриклеточными сигналами Ca ²⁺ , являются основными молекулярными процессами, участвующими в иммунных процессах, включая воспаление и атеросклероз.

Пьезо1 Механический триггер пролиферации, миграции и апоптоза в атерогенезе

Вследствие пульсирующего аспекта кровоснабжения сосудистые клетки (VEC и VSMC) подвергаются воздействию гемодинамических сил в форме напряжения сдвига, давления, окружности / растяжения или растяжения. Механочувствительный пьезо-1 воспринимает такие силы с различной интенсивностью, позволяя их переводить в биологические сигналы внутри клетки, что приводит к запуску последующих путей. ^9,111,112 В зависимости от того, подвергаются ли клетки физиологическим или субфизиологическим / супрафизиологическим механическим силам, этот триггер может различаться.Значительная физиологическая механическая сила имеет решающее значение для поддержания сосудистого гомеостаза. ⁷² Хотя субфизиологические или супрафизиологические силы могут вызывать изменения в экспрессии генов, которые стимулируют воспаление, пролиферацию клеток, миграцию, апоптоз и ремоделирование сосудов, которые являются ключевыми процессами в развитии атеросклероза. ^113,114 Множественные исследования продемонстрировали влияние пьезо1-опосредованных механических сигналов на сосудистые и другие клетки (иммунные / воспалительные клетки), включая пролиферацию, миграцию, апоптоз и ремоделирование во время патогенеза заболевания, ^{65,66,68,90,105} , в частности, на атеросклероз (рис. 4).Патологическое воспаление, пролиферация клеток, миграция и апоптоз ЭК, VSMC и макрофагов являются отличительным признаком патогенеза атеросклероза, включая несколько ССЗ. ¹¹⁵ Пьезо1 необходим для измерения и преобразования различных механических сил, включая напряжение сдвига, давление и циклическое растяжение. Сообщалось, что пролиферация VSMC увеличивается за счет циклического растяжения in vitro . ^72,73 Piezo1 — это хорошо известный механически запускаемый канал, который обеспечивает приток Ca ²⁺ , ^47,116 и Ca ²⁺ — широко известный модулятор пролиферации, миграции и апоптоза клеток, таким образом, он служит решающая функция в атерогенезе. ^8,9 Кроме того, пути ERK и Akt / mTOR имеют решающее значение для выживания, дифференцировки, пролиферации, миграции и апоптоза клеток, ^117–119 и внутриклеточная передача сигналов Ca ²⁺ может контролировать эти пути. ¹²⁰ Было показано, что растяжение увеличивает пролиферацию VSMC мышей и кроликов за счет активации пути внеклеточной сигнальной регулируемой киназы (ERK) синергетическим образом с окисленными ЛПНП и норэпинефрином. Кроме того, 15% растяжение SMC аорты мышей показало более высокий запуск ERK и Akt, а также увеличение индуцированной инсулином клеточной пролиферации. ⁷² Однако при патологическом растяжении наблюдалась нерегулируемая пролиферация ЭК из-за усиления экспрессии онкогена c-Myc в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC). HUVEC, истощенные по Piezo1, демонстрируют снижение экспрессии VEGF, клеточную пролиферацию и миграцию в стационарных состояниях, демонстрируя важность Piezo1 в этом механизме. ¹² Когда ЭК были растянуты, они трансдифференцировались в SMC, так как наблюдалась повышенная экспрессия специфических маркерных генов SMC (SM22, -SMA, кальдесмон-1, SM MHC и кальпонин), в то время как эндотелиальные маркеры были снижены.Появление маркеров SMC на ЭК означает, что во время механического растяжения происходит пластичность ЭК по отношению к фенотипу SMC, что может привести к прогрессированию бляшки. ⁷³ Для сравнения, сверхэкспрессия или нарушение регуляции Piezo1 может приводить к увеличению перегрузки Ca ²⁺ . Повышенный уровень внутриклеточного Ca ²⁺ может активировать пути Akt / mTOR через кальмодулин (CaM) или CaM-зависимую протеинкиназу II (CaMKII) и, как результат, ускорять клеточную пролиферацию и миграцию, важные процессы образования бляшек и рак.Piezo1 играет решающую роль в миграции клеток, поскольку клетки MCF-7 могут мигрировать лучше, когда Piezo1 сверхэкспрессируется. В то время как применение агониста Piezo1 GsMTx-4 нарушало миграцию клеток рака молочной железы MCF-7. ²⁸ В совокупности эти результаты демонстрируют, что Piezo1 необходим для пролиферации, миграции, апоптоза воспалительных клеток и что это критические стадии в развитии AS.

Рисунок 4 Различные механосигнальные механизмы атеросклероза: схематическая диаграмма, демонстрирующая различные пути передачи сигналов и стадии развития атеросклероза от активации Piezo1 механической силой, стрелка указывает на воспаление, клеточную пролиферацию и миграцию, а также развитие иммунного атеросклероза.

Piezo1 Pharmacology

Накопленные отчеты и предыдущие эксперименты в совокупности демонстрируют механочувствительную ценность Piezo1 как в физиологии, так и в патологии, особенно при атеросклерозе. Их можно использовать в качестве диагностических биомаркеров, а также в качестве фармакологических и генетических мишеней для инновационных и передовых терапевтических подходов. Несмотря на младенчество исследований Piezo1 и их фармакологии, быстрое открытие его фармакологических агентов представляет выдающиеся терапевтические возможности.Недавние исследования сообщили о распознавании нескольких молекул, включая Yoda1, ¹²¹ и Jedi1 / 2, ¹²² , в качестве мощных активаторов Piezo1 и GsMTx-4, ^123–126 Ruthenium Red (RR) ^47,127 , как его не -специфические ингибиторы, включая аналог Yoda1 под названием Dooku1, ¹¹ и новейшую молекулу Tubeimoside1 (TBMS1), ¹²⁸ , которые обладают обратимой антагонистической способностью к триггеру Piezo1, вызванному Yoda1, а также сайту связывания, включая механизмы активации. ¹¹² В целом, агонистическая и антагонистическая способность молекул на Piezo1 продемонстрировала медицинское и патофизиологическое значение Piezo1 при атеросклерозе, включая рак и другие заболевания. Тем не менее, нацеливание на лекарство Piezo1 для терапевтических подходов остается сложной задачей, требующей дальнейших исследований.

Исследования будущего

Канал Piezo1 — это недавно идентифицированный ионный канал, который затрагивает многие области клеточной биологии.Он экспрессируется в разных типах клеток, и его функция может отличаться у разных видов, тканей и местной клеточной среды. Несмотря на быстрое развитие исследований Piezo1, еще предстоит изучить другие роли. Piezo1 станет новым кандидатом для глобальных исследователей для дальнейшего изучения его физиологических и патологических функций, а также глубокого понимания его фармакологии. Кроме того, будущие исследования регуляции Piezo1 сопутствующих механизмов, связанных с AS, прольют свет на будущие перспективные и многообещающие терапевтические стратегии, которые могут помочь снизить бремя болезни и стоимость лечения при различных состояниях, особенно AS при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Заключение

Атеросклероз — это основа сердечно-сосудистых заболеваний, важнейший предмет сердечно-сосудистых исследований и долгосрочная важная проблема глобального здравоохранения. Большие усилия и успехи в биомедицинских и клинических исследованиях привели к значительным достижениям в лечении бремени ССЗ, особенно АС. Несмотря на эти замечательные достижения, остаточные риски все же остаются, поскольку многие люди страдают от сердечной недостаточности, что приводит к усилению эпидемии ССЗ.АС — многофакторное заболевание; это делает его сложным заболеванием, требующим множества подходов, помимо снижения уровня липидов и улучшения образа жизни. Помимо этих основных и других рисков, рассмотрение механических сил, включая напряжение сдвига в форме возмущенного потока, также должно иметь решающее значение. В соответствии с накопившимися доказательствами того, что конкретное расположение бляшек находится в изогнутых и ветвящихся областях артерий, где кровоток низкий и нарушенный, ¹²⁹ и иммунные / воспалительные механизмы, включающие передачу сигналов Piezo1, играют решающую роль во время процесса, это показывает, что даже новорожденный младенцы входят в группу риска из-за разветвленности и искривления кровеносных сосудов.Это указывает на важность турбулентного сдвига, опосредованного Piezo1, в развитии и прогрессировании атеросклероза. Было проведено несколько экспериментов, которые выяснили механизмы передачи сигналов Piezo1 и его регуляторные роли в запуске различных воспалительных сигналов, которые инициируют последующие события, включая активацию инфламмасомы NLRP3 и TLR4. Однако мы должны понимать, что инициация передачи сигналов о необходимых воспалительных механизмах и их последующие эффекты в запуске инфламмасомы NLRP3 играют критическую роль на разных стадиях запуска, и воздействия, которые они генерируют, различны.Передача сигналов Piezo1 оказывает различное влияние на воспалительные клетки и их функцию, включая запуск воспалительных механизмов и последующий запуск инфламмасомы NLRP3, TLR4 и связанной с ними передачи сигналов, зависимых от Ca ²⁺ , которые играют решающую роль в инициации и прогрессировании атеросклероза. Эта статья представляет новую перспективу, в которой не только воспалительные сигналы Piezo1 и последующая активация инфламмасом TLR4 и NLRP3, но также и сигнальные узлы между ними являются многообещающими стратегиями нацеливания против атеросклероза, которые заслуживают внимания для будущих исследований.В связи с этим научное сообщество должно разработать новые стратегии с использованием междисциплинарных подходов для решения проблем несоответствия между in vivo и физиологическими системами, которые имеют неоднородное поведение клеток в сосудистых руслах, по сравнению с нашей нынешней гомогенной экспериментальной системой in vitro и . Для этого следует учитывать следующие аргументы.

Эндотелиальная модель

HUVEC — наиболее часто используемая модель в исследованиях; редко принимается во внимание неравномерность эндотелиальной гетерогенности сосудистого русла, при этом эндотелий другого происхождения может давать разные результаты при использовании одного и того же подхода.Действительно, для ясности, единый подход к исследованию должен быть протестирован на эндотелиальных моделях множественного происхождения, так как поведение клеток пространственно различается в зависимости от сосудистого русла.

Индивидуальный механочувствительный белок, его корреляция с другими белками и сигнальными путями

В нескольких исследованиях сообщается, что Piezo1 является независимым механосенсором и преобразователем самого себя, независимо от других вспомогательных белков, тогда как в других работах сообщается о функциях Piezo1 в корреляции с другими механочувствительными белками, такими как TRPV4.Это может быть связано с перекрестным взаимодействием между разными белками в различных клеточных механизмах и корреляцией с сигнальными путями в конкретной клеточной активности. Следовательно, для разрешения этого спора требуются новые подходы и стратегии. Необходимы дальнейшие исследования, нацеленные на несколько механизмов, включающих различные белки, и их корреляцию в регуляции множественных клеточных сигнальных путей, чтобы уточнить конкретную функцию каждого белка индивидуально и в корреляции с другими в различных механизмах клеточной физиологии.

Физиологическая модель потока в различных сосудистых руслах и ритмических изменениях

При физиологическом потоке in vivo картина сдвига временно динамична из-за физиологических изменений в сосудистом русле, сердечном выбросе или других метаболических потребностях, по сравнению с обычно используемыми экспериментальными системами ex vivo , применяемой ламинарной или колебательной картиной сдвига является всегда стабильный, без изменений интенсивности, амплитуды или рисунка (наблюдаемый для in vivo ) на протяжении всего эксперимента.Это создает значительный разрыв между системами ex vivo и in vivo . Следовательно, ощущение сдвига Piezo1, последующее воздействие, эндотелиальный ответ и последующая экспрессия генов могут варьироваться между ex vivo и in vivo . При использовании экспериментальных систем in vitro следует учитывать переходные изменения интенсивности и амплитуды сдвига, которые обычно происходят с in vivo , поскольку в обычных экспериментальных системах применяется только устойчивый, ламинарный, колебательный или малотурбулентный сдвиг, которого недостаточно для точно символизирует in vivo физиологический сдвиг, испытываемый ЭК.Здесь возникает потребность в усовершенствовании существующей экспериментальной системы ex vivo , чтобы она точно соответствовала условиям, аналогичным условиям физиологической проточной системы in vivo .

Таким образом, Piezo1 является многообещающим кандидатом в сердечно-сосудистых исследованиях благодаря уже имеющимся данным о его физиологическом и патологическом значении в различных аспектах сердечно-сосудистой системы, независимо от его новизны. Его широкое проявление делает его, вероятно, выполнять жизненно важные функции по регулированию неоткрытых аспектов физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы, а также давать множественные функциональные результаты в зависимости от типа клеток и задействованных механизмов.Следовательно, инновационные стратегии, основанные на фармакологическом подходе Piezo1, будут полезны для множественной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, особенно атеросклероза.

Наконец, интригующим фактом в фармакологии Piezo1 является недавнее открытие его активатора (Yoda1) и ингибитора механотоксина 4 Grammostola spatulata (GsMTx4). Это показывает, что при глубоком понимании как Piezo1, так и его фармакологии, их перевод в клинику может открыть дверь и стать многообещающей терапевтической мишенью для лечения бремени АС и других ССЗ.

Сокращения

AS, атеросклероз; ССЗ, сердечно-сосудистые заболевания; ИМ, инфаркт миокарда; ИБС, ишемическая болезнь сердца; ЭК, эндотелиальные клетки; VEC, эндотелиальная клетка сосудов; Эритроциты, эритроциты; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов; PDGF, фактор роста тромбоцитов; IFN-γ, гамма-интерферон; ИЛ, интерлейкин; МСР-1, хемотаксический белок моноцитов-1; PECAM-1, молекула адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов; ICAM-1, молекула межклеточной адгезии; VCAM, молекула адгезии сосудистых клеток; KLF, фактор типа Круппеля; NF-κB, ядерный фактор каппа B; eNOS, эндотелиальная синтаза оксида азота; GM-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; ROX, активные формы кислорода; HUVEC, эндотелиальные клетки пупочной вены человека.

Благодарности

Выражаем благодарность Национальному фонду естественных наук Китая, Совместному инновационному центру профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний провинции Сычуань и Проекту стратегического сотрудничества по науке и технологиям муниципального правительства Лучжоу и Юго-Западного медицинского университета за поддержку этой работы и особые пожелания всем командам и сотрудникам отделения сердечно-сосудистой хирургии и Центра клинических исследований Юго-Западного медицинского университета за организацию дискуссий и захватывающую исследовательскую среду для этой статьи.

Взносы авторов

Все авторы внесли значительный вклад в представленную работу с момента замысла, дизайна исследования, выполнения, сбора данных, анализа и интерпретации, а также приняли участие в составлении, редактировании и критическом рецензировании статьи; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; договорились о журнале, в который была подана статья; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.

Финансирование

Работа поддержана грантами Китайского национального фонда естественных наук [No.: 31860261] и [№: 11462022] вместе с «Совместным инновационным центром профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний провинции Сычуань» в 2019 г. [№: xtcx2019-03 и №: xtcx2019-04] и муниципалитетом Лучжоу Народное правительство — Проект стратегического сотрудничества в области науки и технологий Юго-Западного медицинского университета (№: 2018LZXNYD-ZK27 и №: 2018LZXNYD-ZK40) 2018 г.

Раскрытие

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Список литературы

1.Либби П. Воспаление при атеросклерозе. Артериосклер Тромб Vasc Biol . 2012. 32 (9): 2045–2051. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.108.179705

2. Pourcet B, Staels B. Альтернативные макрофаги при атеросклерозе: не всегда защитные! Дж Клин Инвест . 2018; 128 (3): 910–912. DOI: 10.1172 / JCI120123

3. Росс Р. Атеросклероз — воспалительное заболевание. N Engl J Med . 1999. 340 (2): 115–126. DOI: 10.1056 / NEJM1993400207

4. Рушица М., Корсини А., Ферри Н., Банах М., Сиртори ЧР.Клинический подход к воспалительной этиологии сердечно-сосудистых заболеваний. Pharmacol Res . 2020; 159: 104916.

5. О’Морайн В.Л., Рамджи Д.П. Возможности пробиотиков в профилактике и лечении атеросклероза. Мол Нутр Пищевой Рес . 2020; 64 (4): e17. DOI: 10.1002 / mnfr.2017

6. Сонг П., Фанг З., Ван Х и др. Глобальная и региональная распространенность, бремя и факторы риска каротидного атеросклероза: систематический обзор, метаанализ и моделирование. Ланцет Глобал Хелс . 2020; 8 (5): e721 – e729. DOI: 10.1016 / S2214-109X (20) 30117-0

7. Zhou J, Li YS, Chien S. Передача сигналов, инициированная стрессом сдвига, и ее регуляция функции эндотелия. Артериосклер Тромб Vasc Biol . 2014. 34 (10): 2191–2198. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.114.303422

8. Альбарран-Хуарес Дж., Иринг А., Ван С. и др. Piezo1 и Gq / G11 способствуют воспалению эндотелия в зависимости от характера кровотока и активации интегрина. J Exp Med . 2018; 215 (10): 2655–2672.DOI: 10.1084 / jem.20180483

9. Бук DJ, Kalli AC. Измерение силы с помощью пьезоканалов при сердечно-сосудистых заболеваниях и болезнях. Артериосклер Тромб Vasc Biol . 2019; 39 (11): 2228–2239. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.119.313348

10. Лукач В., Матур Дж., Мао Р. и др. Нарушение функции PIEZO1 у пациентов с новой аутосомно-рецессивной врожденной лимфатической дисплазией. Нац Коммуна . 2015; 6: 8329. DOI: 10.1038 / ncomms9329

11. Эванс Э.Л., Катбертсон К., Эндеш Н. и др.Аналог Yoda1 (Dooku1), который противодействует вызванной Yoda1 активации Piezo1 и расслаблению аорты. Br J Pharmacol . 2018; 175 (10): 1744–1759. DOI: 10.1111 / bph.14188

12. Багрянцев С.Н., Грачева Е.О., Галлахер П.Г. Пьезопротеины: регуляторы механочувствительности и других клеточных процессов. Дж Биол Химия . 2014. 289 (46): 31673–31681. DOI: 10.1074 / jbc.R114.612697

13. Косте Б., Мурти С.Е., Матур Дж. И др. Свойства пор ионного канала Piezo1 определяются С-концевой областью. Нац Коммуна . 2015; 6: 7223. DOI: 10.1038 / ncomms8223

14. Льюис А.Х., Грандл Дж. Механическая чувствительность ионных каналов Piezo1 может регулироваться натяжением клеточной мембраны. Элиф . 2015; 4: e12088. DOI: 10.7554 / eLife.12088

15. Хан И, Лю Ц., Чжан Д. и др. Механочувствительный ионный канал Piezo1 способствует развитию рака простаты за счет активации пути Akt / mTOR и ускорения клеточного цикла. Инт Дж. Онколь . 2019; 55 (3): 629–644. DOI: 10.3892 / ijo.2019.4839

16. Гэн Дж., Чжао К., Чжан Т., Сяо Б. Связь с механочувствительными пьезоканалами: структура, ионная проницаемость и механотрансдукция. Верхняя мембрана Curr . 2017; 79: 159–195.

17. Хайман AJ, Тумова S, Beech DJ. Пьезо-каналы в развитии сосудов и ощущении напряжения сдвига. Верхняя мембрана Curr . 2017; 79: 37–57.

18. Ли Дж, Хоу Б., Бук DJ. Эндотелиальный пьезо1: от этого зависит жизнь. Каналы (Остин) . 2015; 9 (1): 1-2.DOI: 10.4161 / 19336950.2014.986623

19. Ридон П., Вассалли М., Мартинак Б. Механочувствительные каналы пьезо1: что это такое и почему они важны. Biophys Ред. . 2019; 11 (5): 795–805. DOI: 10.1007 / s12551-019-00584-5

20. Retailleau K, Duprat F, Arhatte M, et al. Piezo1 в гладкомышечных клетках участвует в зависимом от гипертензии ремоделировании артерий. Сотовый представитель . 2015; 13 (6): 1161–1171. DOI: 10.1016 / j.celrep.2015.09.072

21. Ван С., Ченнупати Р., Каур Х., Иринг А., Ветчурек Н., Офферманнс С.Канал эндотелиальных катионов PIEZO1 регулирует кровяное давление, опосредуя индуцированное потоком высвобождение АТФ. Дж Клин Инвест . 2016; 126 (12): 4527–4536. DOI: 10.1172 / JCI87343

22. Берк С.Д., Джордан Дж., Харрисон Д.Г., Каруманчи С.А. Решение загадки барорецепторов: роль ионных каналов PIEZO. Дж. Ам Соц Нефрол . 2019; 30 (6): 911–913. DOI: 10.1681 / ASN.20160

23. Alper SL. Генетические заболевания дисфункции PIEZO1 и PIEZO2. Мембраны Curr Topics . 2017; 79: 97–134.DOI: 10.1016 / bs.ctm.2017.01.001

24. Мартин-Альмедина С., Мансур С., Остергард П. Фенотипы человека, вызванные мутациями PIEZO1; один ген, два перекрывающихся фенотипа? Дж. Физиология . 2018; 596 (6): 985–992. DOI: 10.1113 / JP275718

25. Зарычанский Р., Шульц В.П., Хьюстон Б.Л. и др. Мутации в белке механотрансдукции PIEZO1 связаны с наследственным ксероцитозом. Кровь . 2012; 120 (9): 1908–1915. DOI: 10.1182 / кровь-2012-04-422253

26. Сяо Б.Использование механически активируемых пьезоканалов для возможного фармакологического вмешательства. Анну Рев Фармакол Токсикол . 2020; 60: 195–218. DOI: 10.1146 / annurev-pharmtox-010919-023703

27. Fang XZ, Zhou T, Xu JQ, et al. Структура, кинетические свойства и биологическая функция механочувствительных пьезоканалов. Сотовый Biosci . 2021; 11 (1): 13. DOI: 10.1186 / s13578-020-00522-z

28. Де Феличе Д., Алаймо А. Механочувствительные пьезоканалы при раке: основное внимание уделяется измененной передаче сигналов кальция в раковых клетках и при прогрессировании опухоли. Раки (Базель) . 2020; 12 (7): 1780. DOI: 10.3390 / Cancers12071780

29. Чанг Дж. Э., Бюхлер М. Б., Грессье Е., Терли С. Дж., Кэрролл М. С.. Механочувствительность стромой пейеровского пятна регулирует миграцию лимфоцитов и антитела слизистой оболочки. Нат Иммунол . 2019; 20 (11): 1506–1516. DOI: 10.1038 / s41590-019-0505-z

30. Song J, Liu L, Lv L, et al. Напряжение сдвига жидкости индуцирует экспрессию Runx-2 за счет активации PIEZO1 в клетках MC3T3-E1. Клетка Биол Инт . 2020; 44 (7): 1491–1502.DOI: 10.1002 / cbin.11344

31. Sun Y, Li M, Liu G и др. Функция Piezo1 при метастазировании рака толстой кишки и его потенциальный регуляторный механизм. J Cancer Res Clin Oncol . 2020; 146 (5): 1139–1152. DOI: 10.1007 / s00432-020-03179-w

32. Веласко-Эстевес М., Гадалла К.К., Линан-Барба Н., Кобб С., Дев К.К., Шеридан Г.К. Ингибирование Piezo1 ослабляет демиелинизацию в центральной нервной системе. Глия . 2020; 68 (2): 356–375. DOI: 10.1002 / glia.23722

33.Чжун М., Комарова Ю., Рехман Дж., Малик А.Б. Механочувствительные пьезоканалы в тканевом гомеостазе, включая их роль в легких. Циркуляр Пульма . 2018; 8 (2): 2045894018767393. DOI: 10.1177/2045894018767393

34. Кан Х., Хонг З., Чжун М. и др. Piezo1 опосредует ангиогенез через активацию передачи сигналов MT1-MMP. Am J Physiol Cell Physiol . 2019; 316 (1): C92 – C103. DOI: 10.1152 / ajpcell.00346.2018

35. Роде Б., Ши Дж., Эндеш Н. и др. Каналы Piezo1 определяют физическую активность всего тела, чтобы восстановить сердечно-сосудистый гомеостаз и повысить работоспособность. Нац Коммуна . 2017; 8 (1): 1–11 DOI: 10.1038 / s41467-017-00429-3.

36. Лим К.Г., Джанг Дж., Ким С. Клеточное оборудование для измерения механической силы. BMB Rep . 2018. 51 (12): 623–629. DOI: 10.5483 / BMBRep.2018.51.12.237

37. Douguet D, Patel A, Xu A., Vanhoutte PM, Honore E. Пьезо-ионные каналы в сердечно-сосудистой механобиологии. Trends Pharmacol Sci . 2019; 40 (12): 956–970. DOI: 10.1016 / j.tips.2019.10.002

38. Zhao Q, Zhou H, Chi S, et al. Строение и механизм запуска канала Piezo1. Природа . 2018; 554 (7693): 487–492. DOI: 10.1038 / природа25743

39. Цзян Ю., Ян Х, Цзян Дж., Сяо Б. Структурные конструкции и механизмы механического переключения механочувствительных пьезоканалов. Тенденции Биохимии Науки . 2021. 46 (6): 472–488. DOI: 10.1016 / j.tibs.2021.01.008

40. Чжэн В., Грачева Е.О., Багрянцев С.Н. Гидрофобные ворота во внутренней спирали поры являются основным фактором инактивации механочувствительных пьезоканалов. Элиф . 2019; 8: e44003.DOI: 10.7554 / eLife.44003

41. Лян X, Ховард Дж. Структурная биология: пьезо ощущает напряжение через кривизну. Курр Биол . 2018; 28 (8): R357 – R359. DOI: 10.1016 / j.cub.2018.02.078

42. Камаджая А., Кайзер Дж. Т., Ли Дж., Рид М., Рис, округ Колумбия. Структура консервативного домена пьезоканала обнаруживает топологически отличную бета-сэндвич-складку. Строение . 2014. 22 (10): 1520–1527. DOI: 10.1016 / j.str.2014.08.009

43. Ву Дж, Льюис А.Х., Грандл Дж. Прикосновение, натяжение и преобразование — функция и регулирование пьезоионных каналов. Тенденции Биохимии Науки . 2017; 42 (1): 57–71. DOI: 10.1016 / j.tibs.2016.09.004

44. Готтлиб П.А. Тур де силы: открытие, свойства и функции пьезоканалов. Верхняя мембрана Curr . 2017; 79: 1–36.

45. Ли Дж., Хоу Б., Тумова С. и др. Пьезо1 интеграция сосудистой архитектуры с физиологической силой. Природа . 2014. 515 (7526): 279–282. DOI: 10.1038 / природа13701

46. Ranade SS, Qiu Z, Woo SH, et al. Piezo1, механически активируемый ионный канал, необходим для развития сосудов у мышей. Proc Natl Acad Sci U S A . 2014. 111 (28): 10347–10352. DOI: 10.1073 / pnas.1409233111

47. Косте Б., Матур Дж., Шмидт М. и др. Piezo1 и Piezo2 являются важными компонентами отдельных механически активируемых катионных каналов. Наука . 2010. 330 (6000): 55–60. DOI: 10.1126 / science.1193270

48. Лю X, Sun A, Fan Y, Deng X. Физиологическое значение спирального потока в артериальной системе и его потенциальные клинические применения. Энн Биомед Анг .2015; 43 (1): 3–15. DOI: 10.1007 / s10439-014-1097-2

49. Baratchi S, Chen YC, Peter K. Спиральный поток: средство выявления нестабильных бляшек и новое направление дизайна сосудистых трансплантатов и стентов. Атеросклероз . 2020; 300: 34–36. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2020.03.002

50. Де Ниско Дж., Хугендорн А., Киастра С. и др. Влияние спирального потока на развитие коронарной атеросклеротической бляшки. Атеросклероз . 2020; 300: 39–46. DOI: 10.1016 / j.атеросклероз.2020.01.027

51. Zhang L, Yu J, Wei W. Достижения в целевой иммунотерапии при болезни «трансплантат против хозяина». Фронт Иммунол . 2018; 9: 1087. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.01087

52. Chen Z, Fan Y, Deng X, Xu Z. Закрученный поток может подавлять нарушения потока в эндоваскулярных стентах: численное исследование. ASAIO J . 2009. 55 (6): 543–549. DOI: 10.1097 / MAT.0b013e3181b78e46

53. Бук DJ. Эндотелиальные каналы Piezo1 как сенсоры упражнений. Дж. Физиология .2018; 596 (6): 979–984. DOI: 10.1113 / JP274396

54. Chatzizisis YS, Giannoglou GD, Parcharidis GE, Louridas GE. Левая коронарная система более восприимчива к атеросклерозу, чем правая? Патофизиологическое понимание. Инт Дж. Кардиол . 2007. 116 (1): 7–13. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2006.03.029

55. Блайт Н.М., Мураки К., Ладлоу М.Дж. и др. Механически активированные Piezo1 каналы сердечных фибробластов стимулируют активность митоген-активируемой протеинкиназы p38 и секрецию интерлейкина-6. Дж Биол Химия . 2019; 294 (46): 17395–17408. DOI: 10.1074 / jbc.RA119.009167

56. Андо Дж, Ямамото К. Обнаружение потока и передача сигналов кальция в эндотелиальных клетках сосудов. Cardiovasc Res . 2013. 99 (2): 260–268. DOI: 10.1093 / cvr / cvt084

57. Бук Д. Д., Сяо Б. Механизмы пьезоканалов в здоровье и болезнях. Дж. Физиология . 2018; 596 (6): 965–967. DOI: 10.1113 / JP274395

58. Фелс Б., Куше-Вихрог К. Чтобы танцевать танго, нужно больше двух: механосигналы эндотелиальной поверхности. Арка Пфлюгерс . 2020; 472 (4): 419–433. DOI: 10.1007 / s00424-020-02369-2

59. Браун Б.М., Нгуен Х.М., Вульф Х. Последние достижения в нашем понимании структуры и функции более необычных катионных каналов. F1000 Рес . 2019; 8: 123. DOI: 10.12688 / f1000research.17163.1

60. Нагель Т., Резник Н., Дьюи К.Ф., Джимброне Массачусетс. Эндотелиальные клетки сосудов реагируют на пространственные градиенты напряжения сдвига жидкости усиленной активацией факторов транскрипции. Артериосклер Тромб Vasc Biol .1999. 19 (8): 1825–1834. DOI: 10.1161 / 01.ATV.19.8.1825

61. Нигро П., Абэ Дж., Берк BC. Напряжение сдвига потока и атеросклероз: вопрос специфики места. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал . 2011; 15 (5): 1405–1414. DOI: 10.1089 / ars.2010.3679

62. Ханссон Г.К., Либби П., Шенбек Ю., Ян З. Врожденный и приспособительный иммунитет в патогенезе атеросклероза. Circ Res . 2002. 91 (4): 281–291. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000029784.15893.10

63. Libby P, Hansson GK. Воспаление и иммунитет при заболеваниях артериального дерева: игроки и несушки. Circ Res . 2015; 116 (2): 307–311. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.116.301313

64. Либби П., Лоскальцо Дж., Ридкер П.М. и др. Воспаление, иммунитет и инфекции при атеротромбозе: тема недели для обзора JACC. Дж. Ам Кол Кардиол . 2018. 72 (17): 2071–2081. DOI: 10.1016 / j.jacc.2018.08.1043

65. Solis AG, Bielecki P, Steach HR, et al. Механочувствительность к циклической силе с помощью PIEZO1 необходима для врожденного иммунитета. Природа . 2019; 573 (7772): 69–74. DOI: 10.1038 / s41586-019-1485-8

66. Уолмсли SR. Давление регулирует функцию иммунных клеток. Природа . 2019; 573 (7772): 41–42. DOI: 10.1038 / d41586-019-02339-4

67. Williams ER. PIEZO1 способствует воспалению. Научный сигнал . 2019; 12 (598): eaaz4154.

68. Лю CSC, Райчаудхури Д., Пол Б. и др. Передний край: механодатчики piezo1 оптимизируют активацию Т-клеток человека. Дж Иммунол . 2018; 200 (4): 1255–1260. DOI: 10.4049 / jimmunol.1701118

69.Бентзон Дж. Ф., Оцука Ф., Вирмани Р., Фальк Э. Механизмы образования и разрыва зубного налета. Circ Res . 2014. 114 (12): 1852–1866. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.114.302721

70. Либби П., Ридкер П.М., Мазери А. Воспаление и атеросклероз. Тираж . 2002. 105 (9): 1135–1143. DOI: 10.1161 / hc0902.104353

71. Чаттерджи С. Эндотелиальная механотрансдукция, окислительно-восстановительная передача сигналов и регуляция сосудистых воспалительных путей. Передняя физиология . 2018; 9: 524.DOI: 10.3389 / fphys.2018.00524

72. Mantella LE, Quan A, Verma S. Изменчивость в ответах на растяжение гладкомышечных клеток сосудов в 2D-культуре. Ячейка Vasc . 2015; 7: 7. DOI: 10.1186 / s13221-015-0032-0

73. Джуфри Н.Ф., Мохамедали А., Аволио А., Бейкер М.С. Механическое растяжение: физиологические и патологические последствия для эндотелиальных клеток сосудов человека. Ячейка Vasc . 2015; 7: 8. DOI: 10.1186 / s13221-015-0033-z

74. Basatemur GL, Jorgensen HF, Clarke MCH, Bennett MR, Mallat Z.Клетки гладких мышц сосудов при атеросклерозе. Нат Рев Кардиол . 2019; 16 (12): 727–744. DOI: 10.1038 / s41569-019-0227-9

75. Chen Y, Waqar AB, Nishijima K, et al. ММП-9, полученный из макрофагов, усиливает прогрессирование атеросклеротических поражений и кальцификации сосудов у трансгенных кроликов. Дж. Ячейка Мол Меди . 2020; 24 (7): 4261–4274. DOI: 10.1111 / jcmm.15087

76. Lichtman AH, Binder CJ, Tsimikas S, Witztum JL. Адаптивный иммунитет в атерогенезе: новые взгляды и терапевтические подходы. Дж Клин Инвест . 2013. 123 (1): 27–36. DOI: 10.1172 / JCI63108

77. Heo KS, Berk BC, Abe J. Нарушенная эндотелиальная проатерогенная передача сигналов, индуцированная потоком, посредством регулирования посттрансляционных модификаций и эпигенетических событий. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал . 2016; 25 (7): 435–450. DOI: 10.1089 / ars.2015.6556

78. Чистяков Д.А., Орехов А.Н., Бобрышев Ю.В. Влияние напряжения сдвига на эндотелиальные клетки: плыть по течению. Acta Physiologica . 2017; 219 (2): 382–408.DOI: 10.1111 / apha.12725

79. Chiu JJ, Chien S. Влияние нарушенного кровотока на эндотелий сосудов: патофизиологические основы и клинические перспективы. Физиол Ред. . 2011. 91 (1): 327–387. DOI: 10.1152 / Physrev.00047.2009

80. Tovar-Lopez F, Thurgood P, Gilliam C, et al. Микрожидкостная система для изучения воздействия нарушенного кровотока на эндотелиальные клетки. Фронт Bioeng Biotechnol . 2019; 7: 81. Doi: 10.3389 / fbioe.2019.00081

81. Баратчи С., Хошманеш К., Вудман О.Л., Поточник С., Питер К., Макинтайр П.Молекулярные сенсоры кровотока в эндотелиальных клетках. Тенденции Мол Меди . 2017; 23 (9): 850–868. DOI: 10.1016 / j.molmed.2017.07.007

82. Ли Д. Ю., Чиу Дж. Дж. Атеросклероз и кровоток: роль эпигенетической модуляции в эндотелии сосудов. Журнал биомедицинских наук . 2019; 26 (1): 56. DOI: 10.1186 / s12929-019-0551-8

83. Ван С., Иринг А., Стрилик Б. и др. P2Y (2) и Gq / G (1) (1) контролируют артериальное давление, опосредуя эндотелиальную механотрансдукцию. Дж Клин Инвест . 2015; 125 (8): 3077–3086.DOI: 10.1172 / JCI81067

84. Танака К., Джоши Д., Тималсина С., Шварц М.А. Ранние события в зондировании эндотелиального кровотока. Цитоскелет . 2021. doi: 10.1002 / cm.21652

85. Накаяма А., Альбарран-Хуарес Дж., Лян Дж. И др. Gs-опосредованная передача сигналов, индуцированная нарушенным потоком, защищает от эндотелиального воспаления и атеросклероза. JCI Insight . 2020; 5 (23). DOI: 10.1172 / jci.insight.140485.

86. Гивенс К., Цима Э. Механосигналы эндотелия: подходит ли один датчик всем? Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал .2016; 25 (7): 373–388. DOI: 10.1089 / ars.2015.6493

87. Song L, Leung C, Schindler C. Лимфоциты играют важную роль в раннем атеросклерозе. Дж Клин Инвест . 2001. 108 (2): 251–259. DOI: 10.1172 / JCI200111380

88. Hansson GK. Воспаление, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. N Engl J Med . 2005. 352 (16): 1685–1695. DOI: 10.1056 / NEJMra043430

89. Пейджон С.В., Говендир М.А., Кемпе Д., Биро М. Механоиммунология: силы молекулярного масштаба управляют функциями иммунных клеток. Ячейка Молекулярной биологии . 2018; 29 (16): 1919–1926. DOI: 10.1091 / mbc.E18-02-0120

90. Лю CSC, Гангули Д. Механические сигналы для активации Т-клеток: роль механосенсоров piezo1. Крит Рев Иммунол . 2019; 39 (1): 15–38. DOI: 10.1615 / CritRevImmunol.20195

91. Гистера А., Робертсон А.К., Андерссон Дж. И др. Трансформация передачи сигналов фактора роста-бета в Т-клетках способствует стабилизации атеросклеротических бляшек посредством интерлейкин-17-зависимого пути. Научный перевод медицины .2013; 5 (196): 196ра100. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3006133

92. Джин И, Фу Дж. Новое понимание инфламмасомы NLRP 3 при атеросклерозе. Дж. Эм Харт Ассорс . 2019; 8 (12): e012219. DOI: 10.1161 / JAHA.119.012219

93. Chen X, Guo X, Ge Q, Zhao Y, Mu H, Zhang J. ER стресс активирует инфламмасому NLRP3: новый механизм атеросклероза. Оксид Мед Ячейки Longev . 2019; 2019: 1–18.

94. Ingber DE. От механобиологии до инженерии, вдохновленной разработками. Философия Trans R Soc Lond B Biol Sci . 2018; 373 (1759): 20170323. DOI: 10.1098 / rstb.2017.0323

95. Faucherre A, Moha Ou Maati H, Nasr N, et al. Piezo1 необходим для развития тракта оттока и аортального клапана. Дж Мол Сотовый Кардиол . 2020; 143: 51–62. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2020.03.013

96. Asmussen A, Fink K, Busch H-J, et al. Инфламмасома и передача сигналов толл-подобных рецепторов в моноцитах человека после успешной сердечно-легочной реанимации. Центр интенсивной терапии .2016; 20 (1): 1–5. DOI: 10.1186 / s13054-016-1340-3.

97. Arbore G, Kemper C. Новая «ось комплемент-метаболизм-инфламмасома» как ключевой регулятор эффекторной функции иммунных клеток. Евро Дж Иммунол . 2016; 46 (7): 1563–1573. DOI: 10.1002 / eji.201546131

98. Hoseini Z, Sepahvand F, Rashidi B, Sahebkar A, Masoudifar A, Mirzaei H. Инфламмасома NLRP3: ее регуляция и участие в атеросклерозе. Дж. Клеточная Физиология . 2018; 233 (3): 2116–2132. DOI: 10.1002 / jcp.25930

99.Луо Х, Лю Х., Биан В., Чен Б., Ян Д., Ян М. Йода1 активирует пьезо1 in vitro для имитации активации пьезо1 в инфицированном мозге: пьезо1 участвует в иммунной активации микроглии. 2021.

100. Кушки К., Шахбаз С.К., Машаехи К. и др. Противовоспалительное действие статинов при сердечно-сосудистых заболеваниях: роль инфламмасом и толл-подобных рецепторных путей. Клин Рев Аллерджи Иммунол . 2021. 60 (2): 175–199.

101. Латц Э., Дьюэлл П. Активация воспаления NLRP3 при воспалении. Семин Иммунол . 2018; 40: 61–73.

102. Liu Y, Dai Y, Li Q, et al. Бета-амилоид активирует воспаление NLRP3 через TLR4 в микроглии мыши. Neurosci Lett . 2020; 736: 135279. DOI: 10.1016 / j.neulet.2020.135279

103. Ву Дж., Гоял Р., Грандл Дж. Приложение локализованной силы обнаруживает механически чувствительные домены Piezo1. Нац Коммуна . 2016; 7: 12939. DOI: 10.1038 / ncomms12939

104. Чен X, Вангоу С., Бодалия А. и др. Механизм прямой связи, опосредованный механочувствительным ионным каналом PIEZO1 и тканевой механикой, способствует агрессии глиомы. Нейрон . 2018; 100 (4): 799–815 e797. DOI: 10.1016 / j.neuron.2018.09.046

105. Маруяма К., Немото Е., Ямада С. Механическое регулирование функции макрофагов — циклическая сила растяжения ингибирует NLRP3-зависимую от инфламмасомы секрецию IL-1beta в мышиных макрофагах. Регенерация огня . 2019; 39: 3. DOI: 10.1186 / s41232-019-0092-2

106. Сунь Й., Ленг П., Сонг М. и др. Piezo1 активирует воспаление NLRP3 в клетках пульпозного ядра, опосредованное сигналом Ca (2 +) / NF-kappaB. Инт Иммунофармакол . 2020; 85: 106681. DOI: 10.1016 / j.intimp.2020.106681

107. Wu J, Yan Z, Schwartz DE, Yu J, Malik AB, Hu G. Активация воспаления NLRP3 в альвеолярных макрофагах способствует механическому воспалению и повреждению легких, вызванному растяжением. Дж Иммунол . 2013. 190 (7): 3590–3599. DOI: 10.4049 / jimmunol.1200860

108. Stojadinovic O, Minkiewicz J, Sawaya A, et al. Повреждение глубоких тканей при развитии пролежней: уменьшение активации инфламмасом и изменение морфологии кожи человека в ответ на старение и механическую нагрузку. PLoS Один . 2013; 8 (8): e69223. DOI: 10.1371 / journal.pone.0069223

109. Маруяма К., Сакисака Ю., Суто М. и др. Циклическое растяжение отрицательно регулирует секрецию IL-1beta посредством ингибирования активации инфламмасомы NLRP3 путем ослабления пути киназы AMP. Передняя физиология . 2018; 9: 802. DOI: 10.3389 / fphys.2018.00802

110. Hu N, Zhang Y. Нокаут TLR4 ослаблял сердечную дисфункцию, вызванную диетой с высоким содержанием жиров, посредством NF-kappaB / JNK-зависимой активации аутофагии. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis . 2017; 1863 (8): 2001–2011. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2017.01.010

111. Лакруа Дж. Дж., Ботелло-Смит В. М., Луо Ю. Исследование стробирующего механизма механочувствительного канала Piezo1 с помощью небольшой молекулы Yoda1. Нац Коммуна . 2018; 9 (1): 2029. DOI: 10.1038 / s41467-018-04405-3

112. Ботелло-Смит В.М., Цзян В., Чжан Х. и др. Механизм активации механочувствительного канала Piezo1 небольшой молекулой Yoda1. Нац Коммуна .2019; 10 (1): 4503. DOI: 10.1038 / s41467-019-12501-1

113. Goldblatt ZE, Cirka HA, Billiar KL. Механическая регуляция апоптоза сердечно-сосудистой системы. Энн Биомед Анг . 2021. 49 (1): 75–97. DOI: 10.1007 / s10439-020-02659-x

114. Чан Д.Д., Ван Дайк В.С., Бахлс М. и др. Механостаз в апоптозе и медицине. Прог Биофиз Мол Биол . 2011; 106 (3): 517–524. DOI: 10.1016 / j.pbiomolbio.2011.08.002

115. Muluh TA, Chen Z, Li Y, et al. Улучшение целей лечения иммунотерапии рака с помощью системы доставки наночастиц. Int J Nanomedicine . 2021; 16: 2389–2404. DOI: 10.2147 / IJN.S295300

116. Gnanasambandam R, Bae C, Gottlieb PA, Sachs F. Свойства ионной селективности и проницаемости каналов PIEZO1 человека. PLoS Один . 2015; 10 (5): e0125503. DOI: 10.1371 / journal.pone.0125503

117. Mendoza MC, Er EE, Blenis J. Пути Ras-ERK и PI3K-mTOR: перекрестные помехи и компенсация. Тенденции Биохимии Науки . 2011. 36 (6): 320–328. DOI: 10.1016 / j.tibs.2011.03.006

118.Saxton RA, Sabatini DM. Передача сигналов mTOR при росте, метаболизме и болезнях. Ячейка . 2017; 168 (6): 960–976. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.02.004

119. Аминзаде А., Саларинеджад А. Эффекты мирицетина против нейротоксичности, вызванной кадмием, в клетках PC12. Токсикол Рес (Камб) . 2021; 10 (1): 84–90. DOI: 10.1093 / toxres / tfaa104

120. Zhang R, Zhang N, Zhang H, et al. Целастрол предотвращает вызванную кадмием гибель нейронных клеток, блокируя опосредованную активными формами кислорода мишень рапамицина у млекопитающих. Br J Pharmacol . 2017; 174 (1): 82–100. DOI: 10.1111 / bph.13655

121. Syeda R, Xu J, Dubin AE, et al. Химическая активация канала механотрансдукции Piezo1. Элиф . 2015; 4: e07369. Doi: 10.7554 / eLife.07369

122. Wang Y, Chi S, Guo H, et al. Рычагоподобный путь трансдукции для химического и механического регулирования на большие расстояния механочувствительного канала Piezo1. Нац Коммуна . 2018; 9 (1): 1300. DOI: 10.1038 / s41467-018-03570-9

123.Bae C, Sachs F, Gottlieb PA. Механочувствительный ионный канал Piezo1 ингибируется пептидом GsMTx4. Биохимия . 2011. 50 (29): 6295–6300. DOI: 10.1021 / bi200770q

124. Beqja D, Haidar S, Nikolaev M, Shen Y, Denholm B. Трансгенный токсин птицеедов: новый инструмент для изучения механочувствительных ионных каналов у Drosophila. Дж. Физиология насекомых . 2020; 127: 104116. DOI: 10.1016 / j.jinsphys.2020.104116

125. Гнанасамбандам Р., Гхатак С., Ясманн А. и др. GsMTx4: механизм ингибирования механочувствительных ионных каналов. Biophys J . 2017; 112 (1): 31–45. DOI: 10.1016 / j.bpj.2016.11.013

126. Сухына ТМ. Пьезоканалы и GsMTx4: две вехи в нашем понимании возбуждающих механочувствительных каналов и их роли в патологии. Прог Биофиз Мол Биол . 2017; 130 (Pt B): 244–253. DOI: 10.1016 / j.pbiomolbio.2017.07.011

127. Косте Б., Сяо Б., Сантос Дж. С. и др. Пьезо-белки представляют собой порообразующие субъединицы механически активируемых каналов. Природа . 2012. 483 (7388): 176–181.DOI: 10.1038 / nature10812

128. Лю С., Пан X, Ченг В. и др. Тубеймозид I противодействует активации каналов пьезо-1, вызванной йода-1. Фронт Фармакол . 2020; 11: 768. DOI: 10.3389 / fphar.2020.00768

129. Zhao Y, Ren P, Li Q, et al. Низкое напряжение сдвига усиливает экспрессию CX3CR1 за счет индукции VCAM-1 через путь NF-kappaB в эндотелиальных клетках сосудов. Клеточная Биохимия Биофиз . 2020; 78 (3): 383–389. DOI: 10.1007 / s12013-020-00931-4

130. Фан И, Сюй З, Цзян В., Дэн Х, Ван К., Сунь А.Шунтирование S-типа может улучшить гемодинамику в обходных артериях и подавить гиперплазию интимы вдоль дна артерии хозяина. Дж Биомех . 2008. 41 (11): 2498–2505. DOI: 10.1016 / j.jbiomech.2008.05.008

131. Каро К.Г., Сеневиратне А., Герати КБ и др. Гиперплазия интимы после имплантации спирально-осевых и прямолинейных стентов в общие сонные артерии у здоровых свиней: влияние внутрипросветного кровотока. Интерфейс J R Soc . 2013; 10 (89): 20130578.DOI: 10.1098 / rsif.2013.0578

132. Zhan F, Fan Y, Deng X. Закрученный поток, создаваемый в стеклянной трубке, подавлял адгезию тромбоцитов к поверхности трубки: его значение в дизайне артериальных трансплантатов малого калибра. Тромб Рес . 2010. 125 (5): 413–418. DOI: 10.1016 / j.thromres.2009.02.011

133. Доти Д. Б., Флорес Дж. Х., Доти Дж. Р., Миллар Р. К.. Замена митрального клапана гомотрансплантатом. Semin Thorac Cardiovasc Surg . 1999; 11 (4 Дополнение 1): 191–193.

134.Chen Z, Zhan F, Fan Y, Deng X. Новый способ уменьшить накопление тромба в фильтрах полой вены. Катетер Cardiovasc Interv . 2011. 78 (5): 792–798. DOI: 10.1002 / ccd.23107

§ 71.105 РУЧНЫЕ И МЕХАНИЧЕСКИЕ СИГНАЛЫ.

§ 71.105 РУЧНЫЕ И МЕХАНИЧЕСКИЕ СИГНАЛЫ.

Никто не должен останавливать или внезапно снижать скорость или поворачивать транспортное средство с прямого курса или двигаться вправо или влево по проезжей части, если и до тех пор, пока такое движение не может быть выполнено с разумной безопасностью, и только после подачи соответствующего сигнала в способом, предусмотренным в данном документе.

(A) Оператор или водитель при остановке или при проверке скорости транспортного средства оператора, если такая проверка скорости может разумно повлиять на движение других транспортных средств, должен вытянуть руку оператора под углом ниже горизонтали, чтобы то же самое можно увидеть в задней части автомобиля.

(B) Оператор или водитель, намеревающийся повернуть транспортное средство вправо, должен вытянуть руку такого оператора под углом выше горизонтали, чтобы его можно было видеть спереди и сзади транспортного средства, и должен замедлиться и приблизиться. пересекающуюся автомагистраль как можно ближе к правой стороне автомагистрали, по которой движется такой оператор, до поворота.

(C) Оператор или водитель, намеревающийся повернуть транспортное средство влево, должен вытянуть руку такого оператора в горизонтальном положении так, чтобы его можно было видеть в задней части транспортного средства, и должен замедлиться и приблизиться к пересекающемуся шоссе так, чтобы левая сторона транспортного средства должна находиться как можно ближе к осевой линии шоссе, по которому движется водитель, до поворота.

(D) Требуемые здесь сигналы должны подаваться либо с помощью руки и руки, либо с помощью сигнального светового или сигнального устройства в хорошем механическом состоянии, типа одобренного Государственным дорожным патрулем; однако, если транспортное средство сконструировано или загружено таким образом, что сигнал руки и руки не будет виден как спереди, так и сзади такого транспортного средства, то такие сигналы должны подаваться таким огнем или устройством.Транспортное средство считается сконструированным или загруженным таким образом, чтобы сигнал руки и руки не был виден как спереди, так и сзади, когда расстояние от центра верхней части рулевой колонки до левой внешней границы кузова, кабины или нагрузка превышает 24 дюйма, или когда расстояние от центра верхней части рулевой колонки до задней границы кузова или груза на нем превышает 14 футов, этот предел в 14 футов применяется к одиночным транспортным средствам или составам транспортных средств. Положения этого раздела не применяются к любому прицепу, который не мешает четкому обзору жестов оператора или сигнального устройства при движении транспортного средства, тянущего такой прицеп; при условии, что положения настоящего раздела в отношении механических устройств на транспортных средствах, сконструированных таким образом, чтобы сигнал руки и руки не был виден как спереди, так и сзади такого транспортного средства, как указано выше, применяются только к новым транспортным средствам, зарегистрированным в этом состояние после первого дня января 1954 г.