Site Loader
Posted on 04.08.1976

Содержание

Расшифровка маркировки компактных люминесцентных ламп

Код из трёх цифр на упаковке лампы содержит, как правило, информацию относительно качества света (индекс цветопередачи и цветовой температуры).

Первая цифра — индекс цветопередачи в 1х10 Ra (чем выше индекс, тем достоверней цветопередача; компактные люминесцентные лампы имеют 60‒98 Ra)

Вторая и третья цифры — указывают на цветовую температуру лампы.

Таким образом, маркировка «827» указывает на индекс цветопередачи в 80 Ra, и цветовую температуру в 2700 К (что соответствует цветовой температуре лампы накаливания).

Наиболее распространены компактные люминесцентные лампы с коррелированной цветовой температурой 2700K, 4000K, 4500K, 6500K.

Кроме того, индекс цветопередачи может обозначаться в соответствии с DIN 5035, где диапазон цветопередачи 20‒100 Ra поделён на 6 частей — от 4 до 1А.

Пример маркировки КЛЛ

Параметр  Значение
Потребляемая мощность 
 11 Вт
Световой поток 
 535 лм
Цветовая температура  2700 К
Тип цоколя  Е27
Напряжение  220‒240 В
Частота питающей сети  50/60 Гц
Номинальный срок службы (при работе примерно 2,7 часов в день / время службы) 8 лет

Работа 2,7 ч/день или 2,74 ч/день указывается производителями из-за простоты расчётов и сравнения с другими типами ламп, так как при таком графике лампа за один год прогорает примерно 1000 ч. Столь малое время работы в сутки производители объясняют средним временем работы всех ламп в квартире, включая в расчёт и те, которые используются короткое время (например в санузле).

Расшифровка маркировки ламп, светильников и прожекторов

Геральт Крыжовников комментариев: 0

Зачастую, любой человек может сталкивать с вопросом: а что это за набор букв и цифр у ламп и светильников? Компания Feron поможет разобраться с этим вопросом.


Лампы


Cветильники и прожекторы

Маркировка светильников и прожекторов состоит из аббревиатуры трех букв, которые расшифровываются каждые отдельно с помощью таблицы:


1 — Источник света

2 — Способ установки светильника

3 — Назначение светильника
Н — лампа накаливания С — подвесной П — для промышленный и производственных зданий
С — лампа-светильник П — потолочный О — для общественных зданий
И — кварцево-галогенная лампа В — встраиваемый Б — для жилых (бытовых) помещений
Л — линейная люминесцентная лампа Д — пристраиваемый У — наружного (уличного) освещения
Ф — фигурная люминесцентная лампа
Б — настенный 		Р — для рудников и шахт
Э — эритемная люминесцентная лампа Н — настольный, опорный Т — для кинематографических и телевизионных студий
Р — газоразрядная ртутная лампа Т — венчающий, торшерный
Г — газоразрядная металлогалогенная лампа К — консольный
Ж — газоразрядная натриевая лампа Р
 — ручной
Б — бактерицидная лампа Г — головной
К — ксеноновая трубчатая лампа
Д — светодиодная лампа

Светильники для помещений

  • ДББ — Д — светодиодная лампа, Б — настенный, Б — для жилых (бытовых) помещений
  • ДВБ — Д — светодиодная лампа, В — встраиваемый, Б — для жилых (бытовых) помещений
  • ДВО — Д — светодиодная лампа, В — встраиваемый, О — для общественных зданий
  • ДНБ — Д — светодиодная лампа, Н — настольный, опорный, Б — для жилых (бытовых) помещений
  • ДПБ — Д — светодиодная лампа, П — потолочный, Б — для жилых (бытовых) помещений
  • ДПО — Д — светодиодная лампа, П — потолочный, О — для общественных зданий
  • ДПП — Д — светодиодная лампа, П — потолочный, П — для промышленный и производственных зданий
  • ДСО — Д — светодиодная лампа, С — подвесной, О — для общественных зданий
  • ИВО — И — кварцево-галогенная лампа, В — встраиваемый, О — для общественных зданий
  • ИПО — И — кварцево-галогенная лампа, П — потолочный, О — для общественных зданий
  • НБО — Н — лампа накаливания, Б — настенный, О — для общественных зданий
  • НБП — Н — лампа накаливания, Б — настенный, П — для промышленный и производственных зданий
  • НБУ — Н — лампа накаливания, Б — настенный, У — наружного (уличного) освещения
  • ФВО — Ф — фигурная люминесцентная лампа, В — встраиваемый, О — для общественных зданий
  • ДСП — Д — светодиодная лампа, С — подвесной, П — для промышленный и производственных зданий
  • НСП — Н — лампа накаливания, С — подвесной, П — для промышленный и производственных зданий
  • НББ — Н — лампа накаливания, Б — настенный, Б — для жилых (бытовых) помещений
  • ФБУ — Ф — фигурная люминесцентная лампа, Б — настенный, У — наружного (уличного) освещения

Уличные светильники

  • ДВО — Д — светодиодная лампа, В — встраиваемый, О — для общественных зданий
  • СДО — С — лампа-светильник, Д — пристраиваемый, О — для общественных зданий
  • ДПО — Д — светодиодная лампа, П — потолочный, О — для общественных зданий
  • ИВО — И — кварцево-галогенная лампа, В — встраиваемый, О — для общественных зданий
  • НБУ — Н — лампа накаливания, Б — настенный, У — наружного (уличного) освещения
  • НСУ — Н — лампа накаливания, С — подвесной, У — наружного (уличного) освещения
  • НТУ — Н — лампа накаливания, Т — венчающий, торшерный, У — наружного (уличного) освещения
  • ДБУ — Д — светодиодная лампа, Б — настенный, У — наружного (уличного) освещения
  • ДВУ — Д — светодиодная лампа, В — встраиваемый, У — наружного (уличного) освещения
  • ДКУ — Д — светодиодная лампа, К — консольный, У — наружного (уличного) освещения
  • ДТУ- Д — светодиодная лампа, Т — венчающий, торшерный, У — наружного (уличного) освещения

Прожекторы

  • СДО — С — лампа-светильник, Д — пристраиваемый, О — для общественных зданий
  • ДБУ — Д — светодиодная лампа, Б — настенный, У — наружного (уличного) освещения
  • ДВУ — Д — светодиодная лампа, В — встраиваемый, У — наружного (уличного) освещения
  • ДКУ — Д — светодиодная лампа, К — консольный, У — наружного (уличного) освещения
  • ДСП — Д — светодиодная лампа, С — подвесной, П — для промышленный и производственных зданий
  • НСП — Н — лампа накаливания, С — подвесной, П — для промышленный и производственных зданий

Расшифровка сокращений типов ламп

Очень часто в обычной и технической литературе используют условные сокращения для некоторых типов ламп или светильников, расшифровка которых может вызвать трудности у обычного читателя. В этой статье собраны основные сокращения на рынке светотехники в части типов приборов освещения, которые снимут возникающие вопросы в процессе чтения специальных текстов.

Основные типы осветительных приборов

Название ЛН обозначает обычную лампу накаливания, принцип действия и надежность которой являются широко известными.

Категория ЛЮМ подразумевает люминесцентные источники света, к достоинствам которых относятся повышенная световая отдача и распределенный характер света с матовой излучающей поверхностью.

Маркировки ДНаТ и ДРЛ относятся к газоразрядным лампам высокого давления, которые работают с парами натрия (ДНаТ) или ртути (ДРЛ).

Аббревиатура МГЛ подразумевает металлогалогенный источник света, газоразрядный принцип действия которых улучшен с помощью галогенидов некоторых металлов.

Сокращение LED в названии светильника или лампы обозначает светодиодный источник света. Дословный перевод Light Emitting Diode, по первым буква которого сформировано сокращение — излучающий свет диод.

Разновидности основных типов

Галогенные источники света имеют тот же принцип, что и простые лампы накаливания, однако в целях повышения надежности вольфрамовая спираль помещена в кварцевую колбу с буферным газом:

  • КГ — ряд высокоинтенсивных галогенных источников света с кварцевой колбой для общего, студийного или специального освещения. Большая мощность и высокий световой поток относятся к главным преимуществам приборов освещения этого типа;

  • КГИ — галогенные лампы накаливания с интерференционным отражателем относятся к одной из самых популярных категорий, которые использовались во время господства традиционных ламп накаливания;

  • КГМ — малогабаритные галогенные приборы освещения этой серии находят свое применение в кино и фото проекционной аппаратуре, медицинском оборудовании или оптических приборах, где требуется миниатюризация источника света.

КЛЛ — компактная люминесцентная лампа получила в народе название «энергосберегайка» из-за своих компактных размеров, хотя ее принцип действия не отличается от обычного осветительного прибора люминесцентного типа.


Расшифровка функционального назначения

Аббревиатура ЗЛН подразумевает зеркальную лампу накаливания, нанесение амальгамы на поверхность которой, формирует направленное излучение. Основное применение таких приборов освещения связано со сферой проекционного оборудования или фотографии.

PAR30 — обозначает универсальный корпус лампы с зеркальным отражателем и рифленой поверхностью излучения. Стандартный цоколь Е27 делает этот осветительный прибор универсальным источником света, а узкий угол излучения от 12 до 38 градусов хорошо походит для акцентного освещения. В качестве лампы в таких корпусах используют галогенные, металлогалогенные или светодиодные источники света.

Сокращения ЛОН и МО служат для обозначения осветительных приборов общего и местного освещения, источником света в которых может выступать любой тип излучателя.

Заключение

Более подробно о типовой классификации бытовых или промышленных источников света можно прочитать в статье Типы ламп, которая размещена на нашем сайте.

Маркировка светильников и источников света

09.07.2020

Сколько типов ламп вы можете назвать? Обывателям известны самые ходовые: лампа накаливания, люминесцентная, галогенная, светодиодная. На самом же деле вариантов гораздо больше, и некоторые из них входят в перечисленные группы, а другие представляют собой специальные технологии извлечения света.

При таком разнообразии образовалась довольно сложная маркировка. С числами в ней все более или менее понятно, они указывают на такие параметры, как потребляемая мощность, цветовая температура, поток света и т.д. Зато буквы могут поставить в тупик.

Дело в том, что яркость источников света далеко не одинакова. Если для дома и офиса подходят скромные по уровню светового потока изделия, то в промышленности, на стройках, морских судах и т.п. нужны более мощные модели. Для этого применяют сочетание газов, металлов, люминофоров, специальных стекол, разной длины волны.

Попробуем разобраться в маркировке. Для ламп и светильников они отличаются, но есть и общие признаки – скажем, сфера применения.

Маркировка ламп

 

Маркировка светильников

Назначение

Литер

Расшифровка

Тип источника света

Способ установки

Литер


Расшифровка

ЗЛН

Зеркальная Лампа Накаливания

С

Лампа-Светильник

С

Подвесной

П

 

Промышленное /производственное

КГ

Кварцево-Галогенная

И

Кварцево-Галогенная Лампа

П

Потолочный

О

 

Общественное

КГИ

Кварцево-Галогенная с Интерференционным отражателем

Л

Линейная Люминесцентная Лампа

В

Встраиваемый

Б

Бытовое (для жилых зданий)

КГМ

Кварцево-Галогенная миниатюрная

Ф

Фигурная Люминесцентная Лампа

Д

Пристраиваемый

У

Уличное (наружное освещение)

КЛЛ

Компактная Люминесцентная Лампа

Э

Эритемная Люминесцентная Лампа

Б

Настенный

Р

 

для рудников и шахт

ЛН, Н

Лампа Накаливания

Р

Газоразрядная Ртутная Лампа

Н

Настольный (опорный)

Т

ТВ и кинопроизводство

ЛОН

Лампа Общего Назначения

Г

Газоразрядная Металлогалогенная Лампа

Т

Торшерный (венчающий)

 

МО

Местного Освещения

Ж

Газоразрядная Натриевая Лампа

К

Консольный

ЛЮМ

ЛЮМинесцентная

Б

Бактерицидная Лампа

Р

Ручной

МГЛ

МеталлоГаЛогенная

Д

Диод, Светодиодная Лампа

Г

Головной

PAR30

лампа накаливания галогенная рефлекторная с цоколем Е27

К

Ксеноновая Трубчатая Лампа

 

LED

светодиодный источник света

 

ДНаТ

 

Дуговая Натриевая (высокого давления)

ДРЛ

Дуговая Ртутная Лампа

 

ДРВ

Дуговая Ртутно-Вольфрамовая

Примеры:

  • ДВО – светодиодные встраиваемые светильники для общественных зданий,
  • ДПО – светодиодные потолочные светильники общественного назначения,
  • ЖКУ – консольный светильник с натриевой газоразрядной лампой, уличного назначения.

Теперь вы знаете, как можно распознать тот или иной прибор светотехники. Существует, однако, и иностранная маркировка, а также собственные названия разных производителей. Вот наглядный пример:


Что касается форм, то чаще мы употребляем бытовые, прижившиеся в народе названия – груша, свечка, таблетка, банник и т.п. Тем не менее, для них тоже существует общепринятые обозначения, которые можно увидеть на следующем изображении.


Классификация, маркировка и обозначение люминесцентных ламп и цоколей

Все люминесцентные лампы можно разделить на две большие группы: линейные и компактные. Небольшой ассортимент кольцевых и U-образных ламп можно отнести к линейным, так как они делаются в колбах таких же диаметров и имеют близкие параметры.

Линейные лампы массового применения выпускаются в колбах диаметром 38, 26 и 16 мм (иностранное обозначение — Т12, Т8 и Т5, то есть 12/8, 8/8 и 5/8 дюйма). Немецкая фирма Osram делает еще лампы Т2 диаметром около 7 мм, но эти лампы применяются пока только в сканерах и другой репрографической аппаратуре, а не для общего освещения. В последние годы за рубежом выпуск ламп в колбах диаметром 38 мм практически прекращен. Стандартный ряд мощностей линейных ламп не велик: 4, 6, 8, 13, 15, 18, 20, 30, 36, 40, 58, 65 и 80 Вт. В абсолютном большинстве современных светильников используются лампы только трех номиналов мощности: 18, 36 и 58 Вт. В России еще продолжается выпуск ламп мощностью 20, 40, 65 и 80 Вт в колбах диаметром 38 мм.

Как уже было сказано, лампы разной мощности различаются длиной колб — от 136 до 1514 мм (с цоколями).

В отличие от ламп накаливания, на люминесцентных лампах никогда не указывается напряжение, на которое они должны включаться, так как в зависимости от применяемой схемы включения одна и та же лампа может работать при самых разных напряжениях — как по величине (от нескольких вольт до сотен вольт), так и по роду тока (переменный или постоянный).

Лампы каждой мощности выпускаются с различной цветностью излучения. В России по ГОСТ 6825 установлено пять цветностей белого света: тепло-белый, белый, естественный, холодно-белый и дневной, обозначаемые буквами ТБ, Б, Е, ХБ и Д. Кроме белых ламп разной цветности, производятся цветные люминесцентные лампы — красные, желтые, зеленые, голубые и синие (К, Ж,З,Ги С).

Цветность излучения ламп приблизительно может быть охарактеризована цветовой температурой Гцв. Тепло-белой цветности соответствует 7Цв = 2700 — 3000 К; белой — 7Цв = 3500 К; холодно-белой — 7Цв = 4200 К; естественной — 7Цв = 5000 К; дневной — 7Цв = 6000 — 6500 К.

В маркировке ламп зарубежного производства какого-либо единства нет, каждая фирма маркирует по-своему. Так, Philips все линейные лампы обозначает TL-D, Osram — Lumilux, General Electric — F. После этих букв указывается мощность ламп (18W, 36W, 58W).

По ГОСТ 6825 в маркировке ламп не предусмотрено указание индекса цветопередачи. В отличие от этого, в маркировке всех зарубежных ламп с хорошей и отличной цветопередачей после мощности (через дробь) ставится цифра, характеризующая общий индекс цветопередачи Ra. Если Ra = 90, то пишется цифра 9, при 80

Ведущие зарубежные фирмы часто используют в названиях ламп слова, носящие явно рекламный характер: De Lux, Super, Super de Lux и т.п. 
Учитывая большой разнобой в обозначении ламп, часто вводящий потребителей в заблуждение, Международная комиссия по освещению (МКО) разработала и рекомендовала всем странам для использования единую универсальную систему обозначений источников света ILCOS. В соответствии с этой системой все линейные люминесцентные лампы, в том числе и серии Т5, обозначаются буквами FD, кольцевые — FC, далее указывается мощность ламп, общий индекс цветопередачи и цветовая температура.

Серия ламп Т5 с диаметром колбы 16 мм выпускается в двух вариантах — «лампы с максимальной световой отдачей» (фирменное обозначение у Osram — FH , у Philips — HE) и «лампы с максимальным световым потоком» (соответственно FQ и HO). Оба варианта содержат по четыре номинала мощности: первый — 14, 21, 28 и 35 Вт, второй — 24, 39, 54 и 80 Вт. В лампах мощностью 28 и 35 Вт достигнута рекордная для люминесцентных ламп световая отдача — 104 лм/Вт. Все лампы серии Т5 могут работать только с электронными аппаратами. Лампы в колбах диаметром 26 и 38 мм (Т8 и Т12) снабжены цоколями G13, диаметром 16 мм — G5.
Компактные люминесцентные лампы (КЛЛ), в свою очередь, делятся также на две группы: с внешним аппаратом включения и со встроенным («интегрированным») аппаратом включения.
Лампы первой группы делаются мощностью от 5 до 55 Вт. Цилиндрическая колба ламп может быть изогнута один, два, три и даже четыре раза. В литературе такие лампы обычно называются «двух-, четырех-, шести- и восьмиканальными», что в принципе неверно, так как у всех таких ламп разрядный канал только один. Цоколи у всех ламп этой группы — специальные с двумя или четырьмя внешними штырьками. В двухштырьковые цоколи встроены стартеры, и для включения ламп с такими цоколями нужен только дроссель соответствующего типа. С электронными аппаратами такие лампы работать не могут, так как встроенные стартеры и помехоподавляющие конденсаторы мешают работе электронных схем. Лампы с четырехштырьковыми цоколями могут включаться как с обычными дросселями и внешними стартерами, так и с электронными аппаратами (некоторые типы ламп большой мощности могут работать только с электронными аппаратами). Насчитывается около 20 типов цоколей (рис. 1 а, б).

Рис. 1 а. Цоколи компактных люминесцентных ламп

Рис. 1 б. Цоколи компактных люминесцентных ламп

В России компактные лампы обозначаются буквами КЛ (компактная люминесцентная) или КЛУ (компактная люминесцентная универсальная, то есть способная работать как с обычными дросселями, так и с электронными аппаратами). Далее в обозначении указывается мощность лампы и цветность излучения.

Все компактные лампы делаются с использованием узкополосных редкоземельных люминофоров, обеспечивающих хорошую цветопередачу, поэтому в маркировке российских ламп присутствует буква Ц. Например, КЛ11/ТБЦ — компактная люминесцентная лампа со встроенным стартером, мощностью 11 Вт, тепло- белой цветности, с улучшенной цветопередачей, допускающая включение только с внешним дросселем; КЛУ9/БЦ — компактная лампа с четырехштырьковым цоколем мощностью 9 Вт, белой цветности, с улучшенной цветопередачей, допускающая включение как с дросселем и стартером, так и с электронным высокочастотным аппаратом.

В России выпускаются КЛЛ только с «единожды» изогнутой трубкой (два линейных светящихся участка) мощностью от 5 до 36 Вт с двухштырьковыми цоколями G23 со встроенным стартером или с четырехштырьковыми цоколями 2G7 (мощностью 5, 7, 9 и 11 Вт) или 2G11 (18, 24 и 36 Вт). В последние годы Опытный завод ВНИИИС в г. Саранске начал делать лампы со встроенным электронным аппаратом включения и цоколем Е27 с четырьмя и шестью линейными участками.

Ассортимент ламп зарубежного производства гораздо шире. Ведущие европейские (Osram, Philips), американские (General Electric, Sylvania) и китайские фирмы делают лампы с дважды-, трижды- и четырежды изогнутыми трубками (4, 6 и 8 светящихся участков), плоские типа 2D, спиральные и др. Фактически каждый типономинал ламп имеет свой особый цоколь, исключающий возможность включения ламп какой-либо одной мощности в арматуру, предназначенную для ламп другой мощности.

Как и для линейных, для компактных ламп каждая фирма имеет свою систему обозначений, затрудняющую ориентировку в ламповом мире и часто ставящую потребителей в тупик при решении вопроса о взаимозаменяемости ламп разных фирм. Например, лампы с цоколем G23 Philips называет PL-S, Osram — Dulux S, Sylvania — Lynx-S, General Electric — F…X. После буквенных обозначений, также как и у линейных ламп, указываются мощность, общий индекс цветопередачи и цветовая температура.

Компактные лампы второй группы (со встроенным аппаратом включения) появились на мировом рынке в 1981 году как прямая альтернатива стандартным лампам накаливания. Эти лампы, как сказано выше, были очень тяжелыми — около 400 граммов — и широкого применения не нашли. Положение коренным образом изменилось в 1986 году, когда Philips, Osram, General Electric одновременно начали промышленный выпуск КЛЛ со встроенными электронными аппаратами включения и цоколями Е14 и Е27. Лампы имеют массу не более 100 граммов; размерами, а часто и формой напоминают привычные лампы накаливания; цветность излучения, как правило, тепло-белая, что также близко к лампам накаливания. Началась широкая рекламная кампания, для чего в Германии фирма Osram какое-то время даже раздавала лампы бесплатно.

Рекламные акции сделали свое дело, и спрос на КЛЛ с цоколями Е27 и Е14 повсеместно начал расти, что привело к соответствующему росту их производства. Сейчас в мире делается уже более 200 миллионов таких ламп в год, из них около 100 миллионов — в Китае. К сожалению, в нашей стране производится не более 10 тысяч таких ламп в год.

Компактные люминесцентные лампы с цоколями Е27 или Е14 обладают целым рядом преимуществ перед лампами накаливания и «неинтегрированными» КЛЛ: их световая отдача примерно в 5 раз выше, срок службы в 8-10 раз больше, лампы просто вкручиваются в патроны, не гудят, не мигают при включении, горят непульсирующим светом. Недостаток у них фактически один — высокая цена. Иностранные экономисты подсчитали, что при существующих в Европе и США ценах на электроэнергию срок окупаемости КЛЛ составляет 2 — 3 года при работе ламп около 3-х часов в сутки.

Лампы с интегрированным аппаратом включения классифицируются по мощности и цветности излучения. Как и у ламп первой группы, какого-либо единства в обозначении интегрированных КЛЛ нет — каждая фирма обозначает по-своему. По международной системе ILCOS все КЛЛ со встроенным аппаратом включения должны называться FSQ.

В России такж минала КЛЛ со вст ратом включения трубкой (рис. 2). Такие лампы типа «Аладин» или СКЛЭН мощностью 11, 13 и 15 Вт в небольших количествах делает Московский электроламповый завод.

Рис. 2. Спиральные люминесцентные лампы типа «Алалин»

В таблицах 1, 2, 3 и 4 приводятся параметры некоторых типов люминесцентных ламп отечественного и импортного производства.

Таблица 1

Мощность, Вт

Длина, мм (полная)

Световой поток, лм

Световая отдача, лм/Вт

4

146

120

30

6

222

250

42

8

300

400

50

13

526

780

60

15

450

900

60

18 (20)

604

1060

60

30

910

2100

70

36 (40)

1214

2800

70

58 (65)

1514

4600

70


Срок службы ламп — от 6000 до 15000 часов.


Таблица 2

Вариант

Мощность,

Длина,

Номинальный

Максимальный

Номинальная

Максимальная

ламп

Вт

мм

световой

световой

световая

световая

поток

поток

отдача,

отдача,

(при 20 °С)

(при 35 °С)

лм/Вт

лм/Вт

14

550

1200

1350

87,5

96

FH (НЕ)

21

850

1900

2100

90,5

100

28

1150

2600

2900

93

104

35

1450

3300

3650

94,3

104

24

550

1750

2000

72,9

89

FQ (НО)

39

850

3100

3500

79,5

90

54

1150

4450

5000

82,4

93

80

1450

6150

7000

76,9

88

‘Срок службы ламп — 18000 часов при среднем спаде светового потока 10 %. ‘Лампы выпускаются с цветовой температурой 2700, 3000, 4000 и 6000 К. •Индекс цветопередачи всех ламп 85.

Таблица 3

Параметры КЛЛ со встроенными аппаратами включения


Тип

Мощность,

Световой

Габариты, мм

Масса,

Тип

лампы

Вт

поток, лм

L

D

г

цоколя

С двумя линейными

5

200

121

30

50

Е14, Е27

участками

9

400

130

45

70

Е14, Е27

С четырьмя линей

11

600

137

45

75

Е14, Е27

ными участками

15

900

180

105

Е27

20

1200

200

130

Е27

С шестью линейными

15

900

140

52

105

20

1200

153

52

105

Е27

участками

23

1500

175

58

150

Средний срок службы ламп — 8000 часов.

Таблица 4

Параметры КЛЛ, включаемых с внешними аппаратами

Тип ламп

Мощность, Вт

Световой поток, лм

Длина, мм

Срок службы, часов

Тип цоколя

5 7 9 11

250 400 600 900

105/85 135/115 165/145 235/215

8000

G23/2G7

TC-L

18 24 36 40 55

1200 1800 2900 3500 4800

225 320 415 535 535

8000

2G11

TC-D/DE

10

13 18 26

600 900 1200 1800

105/103 132/130 150/146 168/165

8000

G24d-1/Q-1 G24 d-1/q-1 G24 d-2/q-2 G24 d-3/q-3

TC-T/TE

13 18 26 32

900 1200 1800 2400

116/105 123/115 153/145 168

8000

GX24 d-1/q-1 GX24 d-2/q-2 GX24 d-3/q-3 GX24 q-4


Срок службы ламп не менее 8000 часов.


Расшифровка обозначений светильников


Что означают краткие названия светильников? С целью раскрыть терминологию условных обозначений светильников, мы сделали расшифровку кратких наименований светильников. Надеемся, что представленная информация будет вам полезна.
 

1. Первая буква указывает на источник света — Лампа:

  • Н – лампа накаливания

  • Л – люминесцентная лампа

  • Э – люминесцентная ртутная эритемная лампа (используется чаще всего в медицине)

  • Р – ртутная лампа ДРЛ

  • Г – ртутная лампа типа ДРИ, ДРИШ

  • Ж — натриевая лампа типа ДНаТ

  • К – ксеноновая трубчатая лампа

2. Втора буква указывает на способ монтажа светильника: 

  • С – подвесное крепление

  • П – потолочное крепление

  • В – встраиваемый монтаж

  • П – накладной монтаж

  • Б – настенное крепление

  • Н – настольное размещение

  • Т – напольное размещение

  • К – крепление на консоль

  • Р – ручного применения

  • Г – налобное (головное) применение

3. Третья буква указывает на вид использования светильника: 

  • П – светильники для промышленных и производственных зданий

  • О — для применения в общественных помещениях

  • Б – для применения в жилых помещениях

  • У — для уличного (наружного) освещения

  • Р — для применения в шахтах и рудниках

  • Т — для применения в телевизионных студиях

4. Двухзначное число (например, 42) указывают на номер серии светильника
5. Далее цифры могут указывать количество используемых ламп в светильнике
6. Трехзначная цифра (001 -999), указывает на номер дополнительной серии
7. Если используется буква и цифра, это указывает на климатическое исполнение и тип размещения светильника.

Используемые сокращения

/R

Светильник, встраиваемый в потолки, например, ARS/R 218 HF 
/S

Накладной светильник, устанавливаемый на опорную поверхность, например,

ARS/S 218 HF 
/W

Настенный светильник, например, FLEX/W 114 HF
118…680 

Количество и мощность источников света, применяемых в светильнике, например, ARS/R 418 /595/  металлик
2M 

В светодиодном светильнике 2 световых модуля, например,

WAVE ECO LED 2M 4000 K 
300…1500×300..600

Длина и ширина корпуса светодиодного светильника, например,

OPL/R ECO LED 1200х600 5000K
3000 K, 6000 K 

Цветовая температура источников света, применяемых  в светодиодном

светильнике, например, BASE LED 595 5000К
3M

В светодиодном светильнике 3 световых модуля, например,

WAVE ECO LED 3M 4000 K
AC/DC

В светильнике используется электронный пускорегулирующий аппарат,

с возможностью работы от сети переменного и постоянного тока, например,

OPL/S 236 HF AC/DC
B

Цвет корпуса – черный, например, CAMERA FHN HG70 B D10
C

В светильнике с LED источниками света применяется прозрачный рассеиватель из поликарбоната (PC) или стекла, например, LB/R CLED
CC

Угловой элемент в осветительной системе, соединяющий два светильника

под углом 90°, например, LINER/R CC 214
CD 20

Светильник для использования в помещениях с температурой окружающей

среды до -20 оС, например, ARCTIC 236 (PC/SMC)CD20 c лампой (комплект)
CD 30 

Светильник для использования в помещениях с температурой окружающей

среды до -30 оС, например, ARCTIC 236 (PC/SMC)CD30 c лампой (комплект)
CE

Основной элемент в осветительной системе, например, CORRIDO CE154
CS 

Стартовый элемент в осветительной системе, например, CORRIDOCS 135 HFD
CW

Угловой элемент в осветительной системе, позволяющий осуществлять

переход с потолка на стену, например, LINER/R CW214
D 

В светильнике используется опаловый рассеиватель, например, CORRIDO D 128
D24

Угол рассеивания рефлектора в °, например, CAMERA FHN HG70 S D24
E

В светильнике установлена лампа накаливания, например, NSP 13E100
EM 

В светильнике с LED источниками света установлен блок аварийного питания,

например, OPL/R LED 595 EM 4000 K
ES1

В светильнике с газоразрядными источниками света установлен блок аварийного питания, например, OPL/R 418 /595/ HFR ES1
F 

В светильнике установлена компактная люминесцентная лампа,

например, NSD 20 F123 
G

В светильнике установлена галогеновая рефлекторная лампа накаливания (цоколь G53), например, FHG/T G100 S D24
H 

В светильнике установлена металлогалогенная лампа типа ДРИ (Дуговая

Ртутная лампа с Излучающими добавками) , например, NTV 110 H70
HC

В светильнике установлена металлогалогенная рефлекторная лампа (цоколь GX8.5), например, FHG/T HС70 S D24
HF

В светильнике используется электронный пускорегулирующий аппарат, например, ARS/R 158 HF
HFD

В светильнике используется  регулируемый электронный пускорегулирующий аппарат, работающий по протоколу DALI, например, ARS/R 158 HFD
HFR

В светильнике используется  регулируемый электронный пускорегулирующий аппарат, работающий по протоколу 1-10В, например, ARS/R 158 HFR
HG

В светильнике установлена металлогалогенная лампа (цоколь G12), например, FHG/T HG70 S D24
HJ

В светильнике установлена металлогалогенная лампа (цоколь PGJ5), например, FHG/T HJ70 S D24
HM

В светильнике установлена металлогалогенная лампа (цоколь G8.5), например, FHG/T HМ70 S D24
HR

В светильнике установлена металлогалогенная лампа типа ДРИ (цоколь RX7s), например, FHG/T HR70 S D24
HS

В светильнике установлена металлогалогенная лампа (цоколь GU6.5), например, FHG/T HS35 S D24
HT

Светильник для использования в помещениях с температурой окружающей среды до +60 оС, например, ARCTIC 158 (PC/SMC) HTHF
L

В светильнике используется зеркальная бипараболическая решетка из алюминия марки MIRO, например, CORRIDO L 128
LED

В светильнике установлены полупроводниковые источники света, например, ARCTIC M LED 1200
LED TUBE 

В светильнике установлены полупроводниковые источники света в классическом форм-факторе трубчатых ламп, например, ARCTIC СLED TUBE 1200
M

В светильнике с LED источниками света применяется матовый рассеиватель из поликарбоната (PC) или стекла, например, ARCTICM LED 1200
M 

В светильнике установлена ртутная лампа типа ДРЛ (Дуговая РтутнаяЛампа), например, NTV 110 M125
PA

В светильнике установлена галогеновая рефлекторная лампа накаливания (цоколь PAR30), например, FHG/T РА35 S D24
PC/SMC

Светильник изготовлен из полимерных материалов, рассеиватель РС — поликарбонат, корпус SMC — полиэстер, усиленный стекловолокном, например, ARCTIC 135 (PC/SMC)
RX 

В светильнике установлена металлогалогенная лампа (цоколь RX7S), например, FHG/T RX70 S D24
S

Цвет корпуса – металлик, например, CAMERA FHN HG70 S D24
SAN/SMC

Светильник изготовлен из полимерных материалов, рассеиватель SAN, корпус SMC — полиэстер, усиленный стекловолокном, например,  ARCTIC 118 (SAN/SMC)
TH

Светодиодный светильник производится в тонком корпусе, например, ARCTIC LED 1200 TH
UMA

Асимметричный отражатель, например LEADER UMA 70
UMC

Круглосимметричный отражатель, например LEADER UMC HG 35
UMS

Симметричный отражатель, например LEADER UMS HG 35
UNI 

В светильнике установлены полупроводниковые источники света, выполненные по принципу универсальных модулей, например, OPL/R LED UNI 595 4000К
VBR

Светильник виброзащищенный, например, ARCTIC 236 (PC/SMC) HFVBR
W

Цвет корпуса – белый, например, CAMERA FHN HG70 W D45
Грильято, Экофон, ROCKFON 

Особый тип потолков, в которых применяется данный светильник, например, OPL/R ECO LED 1200 ROCKFON 4000К
кл. защ. II

Светильник выполнен с повышенной защитой от поражения электрическим током, например, ARCTIC 128 (PC/SMC) с метал. клипс, кл. защ. II
мат.

В светильнике отражатель изготовлен из матового (не зеркального) алюминия, например, PRBLUX/R 218 мат.
металлик

В светильнике корпус окрашен краской цвета металлик, например, ARS/R 418 /595/  металлик
с маг.пров.

Светильник с магистральной проводкой, например,  LNB 154 корпус /с маг.пров./
с фильтром/пыл.

В светильнике установлен пылевой фильтр, например, HBT 250с фильтром/пыл., ip65 (комплект)
с фильтром/хим. 

В светильнике установлен химический фильтр, например,HBT 400 Hс фильтром/хим., ip65 (комплект)
с метал. клипс. 

В светильнике установлены защелки из нержавеющей стали, например, ARCTIC 118 (PC/SMC) с метал. клипс.
со сквозной проводкой

Светильник со сквозной проводкой, например, ARCTIC 135 (PC/SMC)со сквозной проводкой
тип+R 

Cветильники для установки в линию, например, CORRIDO DR 135

GFS-LAMP ОПИСАНИЕ

Описание буквенно-цифрового сообщения GFS LAMP

Руководство GFS MOS-based LAMP создается с использованием наблюдения текущей станции за время цикла, анализ наблюдений, выход простой модели и Данные MOS получены из Глобальной спектральной модели NCEP.Чтобы оставаться в курсе о наличии руководства GFS-LAMP для различного времени цикла, пожалуйста, обратитесь к нашему Документ последних изменений . Это руководство действительно для станций в США, Пуэрто. Рико и Виргинские острова США. Для просмотра списка последних станций щелкните здесь . Элементы прогноза действительны от 1 до 25 часов вперед.
LAMP Образец сообщения 
        УКАЗАНИЕ ПО ЛАМПАМ KBWI GFS 14.02.2018, 15:00 UTC
UTC 16 17 18 19 20 21 22 23 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16
ТМП 43 45 47 49 51 51 50 48 47 47 46 47 47 47 47 48 48 48 48 48 49 51 53 56 59
DPT 33 34 36 38 41 42 42 42 42 42 42 43 43 43 44 44 45 45 45 45 45 46 47 48 49
ДДР 23 23 23 23 23 22 21 18 18 19 23 23 22 23 24 23 22 22 22 23 23 24 23 23 23
WSP 09 08 08 09 08 07 06 05 03 03 03 03 04 05 06 04 03 03 03 03 03 03 04 06 07
WGS NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG NG
ППО 0 1 1 1 1 9 7 1 6 1 3 6 19 30 46 46 43 40 31 23 13 8 6 3 1
PCO N N N N N N N N N N N N N N Y Y Y Y Y N N N N N N N
П06 9 50 57
LP1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0
LC1 N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N
CP1 1 1 1 0 0 0 1 1 1 1 1 3 13 19 24 17 18 15 8 4 0 0 0 0 1
CC1 N N N N N N N N N N N N L L M L M L N N N N N N N
POZ 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
POS 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
ТИП R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R
CLD BK BK BK BK BK OV BK BK OV OV OV OV OV OV OV OV OV OV OV OV OV OV OV OV OV
СИГ 8 8 7 7 8 8 8 7 7 7 6 6 6 4 3 3 3 3 2 2 2 2 6 6 7
CCG 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 5 2 2 2 2 2 2 2 2 6 6 6
ВИС 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 5 5 5 5 5 5 3 4 5 7 7 7
CVS 6 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 6
OBV N N N N N N N N N N N N N BR FG FG FG BR FG FG FG FG HZ N N
  • UTC = Час дня по всемирному координированному времени.Это час, в который прогноз действителен, или, если прогноз действителен на период, конец прогнозного периода.
  • ТМП = температура поверхности действительна в этот час.
  • DPT = точка росы на поверхности действительна в этот час.
  • WDR = прогноз 10-метрового направления ветра в час с учетом в десятках градусов.
  • WSP = прогнозы 10-метровой скорости ветра в час, приведенные в узлы.
  • WGS = прогноз 10-метрового порыва ветра в час, приведенный в узлы. «НГ» означает, что порывов нет.
  • PPO = вероятность выпадения осадков в этот час.В количество осадков не подлежит измерению.
  • P06 = вероятность измеримых осадков (PoP) в течение 6 часов период, заканчивающийся в то время.
  • PCO = категорический прогноз: да (Д) или нет (N) указывает на то, что осадки, необязательно измеримые, произойдет в час.
  • LP1 = вероятность возникновения молнии (по крайней мере, одной полной молнии) в течение 1-часового периода, заканчивающегося в указанное время.
  • LC1 = категориальный прогноз отсутствия (N), низкого (L), среднего (M) или высокого (H) потенциала молнии (по крайней мере, одна полная молния) в течение 1-часового периода, заканчивающегося в указанное время.
  • CP1 вероятность возникновения конвекции (по крайней мере, одной полной молнии и / или отражательной способности радара 40 дБз или выше) в течение 1-часового периода, заканчивающегося в указанное время.
  • CC1 = категориальный прогноз отсутствия (N), низкого (L), среднего (M) или высокого (H) потенциала конвекции (по крайней мере, одна полная молния и / или отражательная способность радара 40 дБз или выше), возникающих в течение 1 часа период заканчивается в указанное время.
  • ПОЗ * = условная вероятность замораживания pcp на час. Эта вероятность зависит от количества осадков. происходит.
  • POS * = условная вероятность выпадения снега в этот час. Эта вероятность зависит от выпадения осадков.
  • ТИП * = условный тип осадков в час. Этот прогноз категории зависит от выпадения осадков.
  • CLD = прогнозные категории общего небесного покрова, действительные в этот час.
  • CIG = категориальный прогноз высоты потолка на час.
  • CCG = условная высота потолка категориальный прогноз на час. Прогноз этой категории зависит от количества осадков. происходит.
  • VIS = видимость категориальных прогнозов на час.
  • CVS = условная видимость категориальных прогнозов на час.Прогноз этой категории зависит от количества осадков. происходит.
  • OBV = препятствие видению категоричных прогнозов на час.

* В США эти продукты доступны с 1 сентября по 31 мая.

Определения категориальных элементов

Категории высоты потолка LAV (CIG) и условной высоты потолка
(CCG)
1
2 200 — 400 футов
3 500 — 900 футов
4 1000 — 1900 футов
5 2000 — 3000 футов
6 3100 — 6500 футов
7 6600 — 12000 футов
8> 12000 футов или неограниченный потолок

Категории видимости LAV (VIS) и
условной видимости (CVIS)
1 <1/2 мили
2 1/2 — <1 мили
3 1 — <2 мили
4 2 — <3 мили
5 3-5 миль
6 6 миль
7> 6 миль

Для численного прогноза отсутствует
элементов. значения
обозначены 99 или 999

Категории LAV Cloud (CLD)
CL прозрачный
FW несколько> от 0 до 2 окт.
SC разбросаны> 2 до 4 окт. пасмурная погода

Категории препятствий для зрения LAV (OBV)
N нет ни одного из следующих
HZ дымка, пыль
BR туман (туман с видимостью> = 5/8 мили)
FG туман или приземный туман
(видимость
BL пыль, песок, снег

Типы осадков LAV (ТИП) Категории
S чистый снег или снежные зерна
Z переохлажденный дождь / морось, ледяная крупа или
что-либо, смешанное с ледяными осадками
R чистый дождь / морось или дождь со снегом
X прогноз на этот час отсутствует


Страница последнего изменения: 21 июня 2018.18:21 универсальное глобальное время

Упрощенный рабочий процесс секвенирования моноклональных антител

Abstract

Разнообразие вариабельных областей антител затрудняет секвенирование кДНК, а обычная амплификация кДНК моноклональных антител требует использования вырожденных праймеров. Здесь мы описываем упрощенный рабочий процесс для амплификации вариабельных областей антител IgG из гибридомной РНК с помощью специализированной ОТ-ПЦР с последующим секвенированием по Сэнгеру.Мы проводим три отдельных реакции для каждой гибридомы: по одной для транскриптов каппа, лямбда и тяжелой цепи. Мы инициируем обратную транскрипцию праймером, специфичным для соответствующей константной области, и используем олигонуклеотид переключения матрицы, который создает индивидуальную последовательность на 5 ’конце кДНК антитела. Такое переключение матрицы позволяет обойти проблему низкой гомологии последовательностей и необходимость в вырожденных праймерах. Вместо этого для последующей ПЦР-амплификации молекул кДНК антитела требуется только два праймера: один праймер, специфичный для олигонуклеотидной последовательности переключения матрицы, и вложенный праймер в соответствующую константную область.Мы успешно секвенировали вариабельные области пяти мышиных моноклональных антител IgG, используя этот метод, который позволил нам сконструировать химерные плазмиды экспрессии антител мыши / человека для продукции рекомбинантных антител в системах экспрессии культур клеток млекопитающих. Все пять рекомбинантных антител связывают свои соответствующие антигены с высокой аффинностью, подтверждая правильность аминокислотных последовательностей, определенных нашим методом, и демонстрируя высокую степень успеха нашего метода. Кроме того, мы также разработали праймеры для ОТ-ПЦР и амплифицировали вариабельные области из РНК клеток, трансфицированных химерными плазмидами экспрессии антител мыши / человека, показывая, что наш подход также применим к антителам IgG человеческого происхождения.Наш метод секвенирования моноклональных антител очень точен, удобен и очень экономичен.

Образец цитирования: Meyer L, López T, Espinosa R, Arias CF, Vollmers C, DuBois RM (2019) Упрощенный рабочий процесс для секвенирования моноклональных антител. PLoS ONE 14 (6): e0218717. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218717

Редактор: Эндрю С. Гилл, Университет Линкольна, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ

Поступила: 15 апреля 2019 г .; Одобрена: 7 июня 2019 г .; Опубликовано: 24 июня 2019 г.

Авторские права: © 2019 Meyer et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи. Специальная программа Python, написанная для анализа данных секвенирования по Сэнгеру, доступна по адресу: https://github.com/Lena-Meyer/findAntibodies.

Финансирование: R.M.D.получил поддержку от Национальных институтов здравоохранения по гранту № 1RO1AI130073-01A1, https://www.nih.gov/. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Сокращения: BSA, г. Альбумин бычьей сыворотки; CDR, Определяющая комплементарность область; ELISA, Иммуноферментный анализ; HEK 293F, Линия клеток эмбриональной почки человека; IgG1, Иммуноглобулин G подкласса 1; mAb, Моноклональное антитело; MMLV, Вирус мышиного лейкоза Молони; 5 ’RACE, Быстрая амплификация 5’-конца кДНК; ОТ-ПЦР, Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией; УМНЫЙ, Механизм переключения на 5 ’конце транскрипта РНК; Шип 8, Рекомбинантный спайковый домен капсида из астровируса человека серотипа 8

Введение

Рекомбинантные моноклональные антитела (mAb) — это многомиллиардная отрасль.[1] В отличие от моноклональных антител, полученных с использованием традиционных методов на основе гибридом и выделенных из асцитной жидкости, рекомбинантные моноклональные антитела получают путем клонирования кДНК антител или синтетических последовательностей в плазмиды экспрессии и экспрессии в культуре клеток млекопитающих. [2] Перед созданием плазмид для экспрессии рекомбинантных антител необходимо секвенировать вариабельные области легкой и тяжелой цепи антитела. Эти вариабельные области определяют связывание антигена. Поэтому очень важно получить правильную последовательность вариабельных областей для поддержания аффинности и специфичности антитела.Кроме того, знание последовательностей вариабельной области и последующей экспрессии рекомбинантных антител снижает влияние потери клеток гибридомы и нестабильности гибридомы, вызванных мутациями, делециями хромосом или факторами окружающей среды. [3]

Существует несколько существующих методов секвенирования вариабельных областей антител из гибридомных клеток или лимфоцитов. Некоторые предполагают использование высокопроизводительных технологий секвенирования РНК. [4–6] Эти методы доказывают высокую точность и позволяют проводить анализ репертуаров антител на большой глубине.[6] Однако большинство лабораторий не знакомы с технологиями высокопроизводительного секвенирования, которые требуют опыта для подготовки библиотек RNA-seq и для вычислительного анализа. Кроме того, затраты на подготовку высокопроизводительных библиотек и секвенирование могут быть значительными, а время обработки ядер для секвенирования может составлять от нескольких недель до месяцев.

Другие методы секвенирования вариабельных областей антитела используют ПЦР и секвенирование по Сэнгеру. [7–13] Определение последовательности вариабельной области с помощью подходов, основанных на ПЦР, является сложной задачей из-за трудностей в разработке универсальных праймеров, которые амплифицируют все возможные последовательности вариабельных областей.Эта проблема возникает в результате присущей им низкой идентичности последовательностей в самих вариабельных областях, а также в 5’-лидерной последовательности легкой и тяжелой цепей антитела, непосредственно перед вариабельными областями. [14] В некоторых подходах для решения этой проблемы используются наборы вырожденных праймеров, нацеленных на 5′-область. [7-10] Однако эти вырожденные праймеры иногда приводят к успешной амплификации только 80-90% из-за неспецифического праймирования или отсутствия праймирования, [ 7, 10], что означает, что 10–20% вариабельных областей антител не могут быть секвенированы этими методами.Дополнительный риск, связанный с вырожденными праймерами, заключается в том, что вариабельные области исходной линии клеток миеломы также могут амплифицироваться с использованием этих праймеров. [10] В других подходах используется 5 ’RACE (быстрая амплификация 5’ концов кДНК) [11, 12], но деградация мРНК, очистка кДНК и добавление полиА-хвоста между обратной транскрипцией и ПЦР делают этот подход несколько утомительным. [13] Также существует методика с использованием невырожденных праймеров, но для каждой вариабельной области требуется несколько попыток амплификации с разными наборами праймеров, а также дополнительная проверка последовательности с помощью масс-спектрометрии.[15] Кроме того, существует значительный риск внесения в эти методы мутаций, происходящих из праймера.

В дополнение к подходам, основанным на нуклеиновых кислотах, существует de novo подходов к секвенированию белков для определения вариабельных областей антител с помощью масс-спектрометрии [16–18], но эти методы не всегда приводят к единственной последовательности вариабельной области из-за изобарных остатков. такие как изолейцин и лейцин. [19] Комбинация рентгеновской кристаллографии и масс-спектрометрии положительно идентифицировала последовательности вариабельной области.[20] Однако этот метод требует много времени, больших количеств очищенных моноклональных антител и является дорогостоящим.

Наконец, исследователи, не имеющие доступа к этим технологиям, могут использовать услуги секвенирования антител, такие как предоставляемые GenScript, Syd Labs, Fusion Antibodies или LakePharma. [21–24] К сожалению, эти услуги могут стать непомерно дорогими и стоить не менее 800 долларов США. последовательность вариабельных областей одного антитела. Здесь мы успешно реализовали надежный, простой и доступный подход к секвенированию вариабельных областей моноклональных антител из РНК со временем возврата в пять дней по цене от 70 до 120 долларов за антитело.

Результаты

Стратегия секвенирования моноклональных антител

Чтобы секвенировать вариабельные области пяти мышиных моноклональных антител IgG1 (2D9, 3B4, 3E8, 3h5 и 4B6), [25] мы экстрагировали общую РНК из линий гибридомных клеток, экспрессирующих эти антитела, и применили модифицированную ОТ-ПЦР (обратная транскрипция). полимеразной цепной реакции) с использованием технологии SMART (механизм переключения на 5′-конце транскрипта РНК). [26, 27] Эта технология основана на внутренних свойствах обратной транскриптазы вируса мышиного лейкоза Молони (MMLV) и применении олигонуклеотидный переключающий матрицу олигонуклеотид с настраиваемой последовательностью (олигонуклеотид переключения матрицы), прямой праймер, содержащий 3 рибогуанина (rGrGrG) на его 3′-конце.Для амплификации вариабельных областей антител мы разработали обратные праймеры для ОТ-ПЦР, специфичные для высококонсервативных последовательностей в константных областях тяжелых цепей каппа, лямбда и IgG мышиных антител (таблицы 1 и 2).

ОТ-ПЦР-амплификация вариабельных областей антитела происходит следующим образом: Чтобы начать обратную транскрипцию конкретной вариабельной области, праймер обратной транскрипции, специфичный для этой цепи антитела (каппа, лямбда или тяжелая цепь; таблица 1) связывает гибридомную РНК внутри последовательность константной области в высококонсервативном сайте.Обратная транскриптаза MMLV инициирует полимеризацию (рис. 1, шаг 1). После того, как обратная транскриптаза MMLV достигает 5 ’конца матрицы РНК во время синтеза первой цепи, она добавляет несколько нуклеотидов, обычно дезоксицитозин, к 3’ концу транскрипта кДНК (рис. 1, этап 2). Надежное добавление этих оснований обратной транскриптазой MMLV позволяет отжигать олиго-матрицу-переключатель (Таблица 1). Когда происходит спаривание оснований между 3′-рибогуанинами олиго-переключателя шаблона и выступающей частью дезоксицитозина кДНК (рис. 1, этап 3), обратная транскриптаза MMLV переключает шаблоны и продолжает полимеризацию, теперь с использованием олиго-переключателя шаблона в качестве шаблона, а не гибридомы. РНК, пока она не достигнет 5′-конца олиго-переключателя матрицы (рис. 1, шаг 4).Конечный продукт представляет собой одноцепочечную молекулу кДНК, содержащую начальную универсальную последовательность, добавленную олиго-переключателем матрицы, за которой следует полная последовательность с 5 ’на 3’ области матрицы РНК (рис. 1, этап 5). Эта кДНК становится матрицей для синтеза второй цепи (рис. 1, этап 6) и амплификации в ПЦР (рис. 1, этап 7), используя преимущества добавленной универсальной последовательности. Прямой праймер ПЦР (таблица 2) имеет ту же последовательность, что и олиго-матричный переключатель, и поэтому связывает универсальную последовательность, добавленную к транскрипту кДНК во время обратной транскрипции.Праймеры для обратной ПЦР (таблица 2) снова специфичны для константной области каждой цепи во второй высококонсервативной последовательности, но вложены в последовательность кДНК, синтезируемую во время обратной транскрипции, для обеспечения специфичности амплификации.

Рис. 1. Схема синтеза кДНК переключением матрицы.

(Шаг 1) Связывание праймера и инициирование полимеризации. (Этап 2) Обратная транскриптаза MMLV добавляет дезоксицитозины к 3′-концу кДНК. (Этап 3) Олиго переключателя шаблона связывает выступ CCC.(Этап 4) Обратная транскриптаза переключает шаблоны и продолжает полимеризацию с использованием олигонуклеотида переключения шаблона в качестве шаблона. (Этапы 5–7) Одноцепочечный продукт обратной транскрипции кДНК становится матрицей для синтеза второй цепи, примированной универсальным прямым праймером для ПЦР. Затем следует амплификация с использованием универсального прямого праймера для ПЦР и обратных праймеров для ПЦР, специфичных для вложенных цепей. Обратите внимание, что длины различных областей антител и праймеров не масштабированы.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0218717.g001

Мы создали пятнадцать общих реакций ОТ-ПЦР: пять образцов гибридомной РНК с тремя реакциями ОТ-ПЦР в каждой для амплификации вариабельных областей каппа, лямбда и тяжелой цепи. Мы настроили амплификации каппа- и лямбда-цепей для каждого антитела, потому что мы не знали, какая легкая цепь присутствует. Мы проверили эти реакции с помощью электрофореза в агарозном геле. После оптимизации конструкции праймеров (см. Раздел «Выбор праймеров»), 2D9, 3B4, 3E8 и 4B6 показали амплификацию каппа-цепей, 3h5 продемонстрировали амплификацию как каппа-, так и лямбда-цепей, и все пять образцов показали амплификацию тяжелых цепей.Размер каждого ампликона составляет 550–600 пар оснований (рис. 2В).

Рис. 2. Сравнение наборов праймеров для амплификации вариабельных областей с помощью ОТ-ПЦР из 5 образцов мРНК гибридомы.

K = каппа-цепь, L = лямбда-цепь, H = тяжелая цепь. (A) Результат ОТ-ПЦР с использованием одних и тех же обратных праймеров для ОТ и ПЦР. (B) Результат ОТ-ПЦР с использованием набора вложенных обратных праймеров для ОТ и для ПЦР.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218717.g002

Выбор грунтовки

Чтобы оптимизировать ОТ-ПЦР-амплификацию вариабельных областей мышиных тяжелых цепей каппа, лямбда и IgG, мы разработали и протестировали несколько наборов праймеров.Мы рассмотрели две стратегии. Для обеих стратегий мы использовали следующие праймеры для этапа RT: прямой праймер олигонуклеотида переключения матрицы и праймеры обратной транскрипции, специфичные для константных областей каппа, лямбда или тяжелой цепи, называемые mIGK RT, mIGL RT и mIGHG RT соответственно. (Таблица 1). После обратной транскрипции мы реализовали различные стратегии амплификации ПЦР. Для первой стратегии мы использовали одинаковые обратные праймеры как для ОТ, так и для ПЦР; поэтому на этапе ПЦР мы использовали прямой праймер ISPCR (таблица 2, строка 1), который имеет ту же 5′-последовательность, что и олигонуклеотид переключения матрицы, и снова использовали обратные праймеры mIGK RT, mIGL RT или mIGHG RT. (Таблица 1).Для второй стратегии праймеров обратные праймеры ПЦР были вложены в последовательность, созданную обратной транскрипцией, чтобы способствовать специфичности для ампликона желаемой вариабельной области (фиг. 1, этап 7). На этапе ПЦР в этой стратегии мы использовали прямой праймер ISPCR и вложенные обратные праймеры mIGK PCR, mIGL PCR или mIGHG PCR (таблица 2).

Сравнение результатов ОТ-ПЦР, полученных с использованием одних и тех же обратных праймеров для ОТ и для ПЦР (фиг. 2A), с результатами, полученными с использованием вложенных праймеров (фиг. 2B), ясно показывает, что вложенные праймеры обеспечивают лучшую амплификацию вариабельных областей антитела.В частности, тяжелые цепи каждого антитела не амплифицировались или амплифицировались слабо с использованием одних и тех же обратных праймеров в ОТ и ПЦР, но хорошо амплифицировались при выборе вложенных праймеров для ПЦР. Кроме того, использование вложенных праймеров увеличивало интенсивность продукта каппа-амплификации для каждого антитела. Наконец, использование вложенных праймеров привело к снижению интенсивности или даже к устранению неспецифического ампликона лямбда-цепи длиной ~ 350 пар оснований. Поэтому мы предлагаем использовать вложенные праймеры для секвенирования моноклональных антител.

Мы выполнили множественное выравнивание последовательностей Clustal Omega [28] (не показано) константных областей из всех подклассов мышиного IgG (IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG2c и IgG3) с использованием последовательностей, доступных в IMGT, международной информационной системе ImMunoGeneTics. [29] Основываясь на выравнивании, мы ожидаем, что mIGHG RT и mIGHG PCR могут праймироваться из константных областей антител IgG1, IgG2a, IgG2b и IgG2c, но, вероятно, не праймироваться из константной области антител IgG3 из-за пяти несовпадений константной области IgG3 с каждый праймер.Таким образом, мы прогнозируем, что праймеры, приведенные в таблицах 1 и 2, можно использовать для секвенирования антител из большинства всех подклассов мышиного IgG.

Результаты секвенирования

После ОТ-ПЦР мы очистили ампликоны экстракцией из агарозного геля и непосредственно секвенировали с помощью секвенирования по Сэнгеру для определения последовательностей вариабельных областей легкой и тяжелой цепей всех пяти антител. Мы проанализировали данные секвенирования с помощью специальной программы Python, доступной на GitHub. Таким образом мы идентифицировали последовательности одной каппа и трех тяжелых цепей (таблица 3 в разделе «Количество секвенированных ампликонов»).Однако данные секвенирования не были достаточно ясными, чтобы определить оставшиеся последовательности. Поэтому мы обратились к вектору секвенирования, чтобы улучшить качество секвенирования ДНК. Мы очищали продукты ОТ-ПЦР с помощью набора для очистки ПЦР, клонировали тупым концом в плазмиду, трансформировали в E . coli , и клоны плазмиды секвенировали секвенированием по Сэнгеру. Мы получили четкие данные секвенирования для клонов плазмид из каждой из вариабельных областей (таблица 3). Этот результат является улучшением результата прямого секвенирования ПЦР, в результате которого были идентифицированы только четыре вариабельные области.Мы секвенировали достаточное количество плазмидных клонов каждой вариабельной области легкой и тяжелой цепи для сравнения по меньшей мере трех аминокислотных последовательностей каждой вариабельной области для подтверждения идентичности последовательностей (таблица 3 в разделе «Число секвенированных плазмидных клонов»). Мы использовали Clustal Omega для этих выравниваний (не показано).

После того, как мы идентифицировали консенсусную последовательность для каждой из десяти вариабельных областей, мы использовали инструмент IgBLAST [30], инструмент для выравнивания последовательностей иммуноглобулинов и вариабельных доменов Т-клеточного рецептора, чтобы определить процент идентичности наших вариабельных областей легкой и тяжелой цепей. к эталонным последовательностям IgBLAST, т.е.е. наиболее подходящие гены V зародышевой линии. В таблице 4 показаны результаты этого запроса. По легким и тяжелым цепям, которые мы секвенировали, процент идентичности эталону составляет от 92,1% до 100% в каркасных областях и от 87,5% до 100% в областях, определяющих комплементарность (CDR). Все области 3E8 каппа, 4B6 каппа, 2D9 тяжелой и 3E8 тяжелых цепей соответствуют на 100% эталонным последовательностям. Для легких цепей средний процент идентичности всех каркасных областей и CDR ссылкам составляет 99,2%. Для тяжелых цепей средний процент идентичности всех каркасных областей и CDR ссылкам составляет 98%.Мы повторили этот анализ с использованием базы данных IMGT, которая вычислила средний процент идентичности каркасных областей антитела и объединенных CDR вместо процентной идентичности отдельных областей. Мы также приводим эти значения в таблице 4. Эти результаты подтверждают вывод о том, что последовательности, определенные с помощью нашего метода, являются жизнеспособными антителами от гибридомной РНК.

Процент идентичности каждой области указывается в IgBLAST или IMGT. Общий процент идентичности рассчитывали с помощью IgBLAST и IMGT как количество совпадений между запрашиваемой и эталонной последовательностями по длине выровненной последовательности, умноженное на 100.Средние значения относятся к среднему (среднему) значению всех значений в этом столбце.

Поскольку амплификация как каппа-, так и лямбда-цепей произошла для 3h5, в отличие от амплификации только одной из легких цепей, как для других четырех антител (рис. 2B), мы очистили ампликоны, клонировали тупой конец и секвенировали RT -ПЦР для 3х5 каппа и 3х5 лямбда. Секвенирование показало, что вариабельная область каппа 3h5 содержит мутацию сдвига рамки считывания в соединении V-ген / J-ген, что приводит к раннему стоп-кодону.Напротив, вариабельная область лямбда 3h5 имеет надлежащее соединение V-ген / J-ген в рамке считывания и совпадает с эталонной последовательностью. Следовательно, лямбда 3h5, вероятно, является правильной легкой цепью 3h5, в то время как 3h5 каппа представляет собой прерванную перестройку и может происходить из транскрипта партнера слияния гибридомы. [31, 32] Сравнение аминокислотных последовательностей 3h5 каппа и 3h5 лямбда можно увидеть на рис. , в котором выравнивание и раскраска выполнялись с помощью Jalview. [33] Значения, приведенные в таблицах 3 и 4, относятся к лямбда 3h5.

Рис. 3. Сравнение белковых последовательностей вариабельных областей для 3h5 каппа и 3h5 лямбда.

Синий = область рамки, Оранжевый = область, определяющая комплементарность, Красный = область J вне кадра, Зеленый = область J в кадре 3h5 каппа (вверху) имеет ранний стоп-кодон из-за мутации сдвига рамки считывания. Лямбда 3х5 (внизу) — во весь рост.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218717.g003

Проверка связывания антигена: сравнение химерного mAb 2D9 и мышиного mAb 2D9

Чтобы проверить последовательности наших антител, мы клонировали, экспрессировали и очистили пять рекомбинантных антител.Используя аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей каждого антитела, мы сконструировали конструкции рекомбинантных антител, состоящие из вариабельных областей исходного мышиного антитела и константных областей человеческого IgG1-антитела VRC01. [34, 35] Мы ссылаемся на эти конструкции. как химерные моноклональные антитела в этой рукописи.

Используя антитело 2D9 в качестве репрезентативного образца, мы сравнили химерное mAb 2D9 с его соответствующим мышиным антителом. Химерное mAb 2D9 временно экспрессировалось в клетках 293F эмбриональной почки человека (HEK) и очищалось из среды с помощью шариков с протеином А.Мышиное mAb 2D9, исходное антитело, выделяли из асцитной жидкости мыши и очищали с помощью шариков с протеином G. Сравнение геля SDS-PAGE (рис. 4A) показывает, что как исходное mAb 2D9 мыши, так и химерное mAb 2D9 экспрессируют легкую и тяжелую цепи (восстанавливающие полосы), которые образуют комплекс антител правильного размера, ~ 145 кДа (невосстанавливающие полосы). .

Рис. 4. Сравнение химерного mAb 2D9 и мышиного mAb 2D9.

R = образец восстанавливающего геля, N = образец невосстанавливающего геля (A) Гель SDS-PAGE, сравнивающий химерное mAb 2D9 (слева) с мышиным mAb 2D9 (справа).Восстанавливающий (R) и невосстанавливающий (N) образец показаны для каждого mAb. (B) Непрямой ELISA, показывающий, что химерное mAb 2D9 связывает антиген Spike 8. (C) Непрямой ELISA, показывающий, что мышиное mAb 2D9 связывает антиген Spike 8.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218717.g004

Затем мы проверили способность рекомбинантного химерного mAb 2D9 связывать свой антиген Spike 8, рекомбинантный спайковый домен капсида серотипа 8 астровируса человека, против которого было индуцировано мышиное mAb 2D9.[25] Путем непрямого ELISA мы обнаружили, что как химерные mAb 2D9, так и мышиные mAb 2D9 связывают Spike 8 (рис. 4B и 4C). Другие четыре химерных mAb также связывают спайк астровируса человека, против которого они были выращены. Таким образом, наш упрощенный метод секвенирования вариабельных областей мышиного IgG приводил к получению правильных последовательностей каждый раз, поскольку все пять рекомбинантных химерных антител, сконструированных с этими последовательностями, сохраняли свою способность связывать антиген, использованный для образования исходных мышиных антител. Этот результат показывает, что производительность нашего метода составляет 100%.

Подтверждение концепции: ОТ-ПЦР-амплификация РНК из химерных антител, экспрессированных в линии клеток человека

Наш успех в амплификации и секвенировании вариабельных областей мышиных антител из гибридомной РНК побудил нас провести эксперимент, подтверждающий концепцию, и применить тот же метод ОТ-ПЦР, включая условия цикла, к РНК, экстрагированной из клеток HEK 293F, временно трансфицированных химерными mAb Плазмидные конструкции 2D9. Мы разработали новые обратные праймеры для ОТ-ПЦР (таблицы 5 и 6), которые на этот раз были специфичными для константных областей антител IgG человека, а не антител IgG мыши.Поскольку теперь мы знали, что mAb 2D9 содержит каппа-цепь и тяжелую цепь и не имеет лямбда-цепи, мы разработали праймеры для ОТ-ПЦР только для тяжелых цепей каппа и IgG человека. Как показано на фиг. 5, ОТ-ПЦР с использованием человеческих праймеров на РНК, экстрагированной из клеток HEK 293F, была столь же успешной, как ОТ-ПЦР с использованием мышиных праймеров на гибридомной РНК (фиг. 2В). Таким образом, мы пришли к выводу, что наш метод может быть применен для секвенирования вариабельных областей человеческого IgG, а также вариабельных областей мышиного IgG.

Рис 5.ОТ-ПЦР-амплификация вариабельных областей химерных антител.

K = каппа-цепь, H = тяжелая цепь Результат ОТ-ПЦР с обратными праймерами, разработанными для константных областей человека и с использованием в качестве матрицы РНК, экстрагированной из клеток HEK 293F, временно трансфицированных химерными конструкциями mAb 2D9.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218717.g005

Что касается подклассов мышиного IgG, мы выполнили множественное выравнивание последовательностей Clustal Omega [28] (не показано) константных областей из всех подклассов человеческого IgG. (IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4) с использованием последовательностей, доступных на IMGT.[29] Мы прогнозируем, что hIGHG RT и hIGHG PCR могут праймироваться из константных областей человеческих антител всех подклассов IgG из-за высокой степени консервативности последовательностей в праймерных областях с максимумом одного несоответствия между праймерами и конкретным IgG. постоянные области подкласса. Из-за такой высокой степени консервативности мы ожидаем, что наши праймеры могут быть использованы для секвенирования антител из всех подклассов человеческого IgG.

Мы также ожидаем, что наш метод может быть реализован для определения последовательностей вариабельной области любого антитела при условии, что сконструированы подходящие обратные праймеры константной области для интересующего антитела.Эта особенность делает наш подход актуальным для многих пользователей.

Обсуждение

Мы разработали простой метод секвенирования любой вариабельной области любого антитела при условии, что сконструированы обратные праймеры константной области для соответствующей цепи. Мы показали, что этот метод работает для антител IgG1 мыши и IgG1 человека, и предоставили эти последовательности праймеров, которые, как ожидается, охватят большинство подклассов IgG мыши и человека. Мы продемонстрировали несложность реализации этого метода; для этого требуются только базовые лабораторные навыки и оборудование, что также способствует доступности и быстроте метода.По нашим оценкам, для секвенирования одного антитела стоимость услуги по секвенированию антител [21–24] составляет не менее 800 долларов США [21–24], что обойдется нам в 70–120 долларов США. Секвенирование по Сэнгеру, стоимость которого составляет примерно 5 долларов за реакцию, составляет около 80% стоимости и вызывает изменение стоимости в зависимости от количества секвенированных плазмидных клонов. Продолжительность метода составляет всего пять дней от выделения РНК до определения последовательности вариабельной области.

Этот метод широко применим. Это может помочь исследователям определять последовательности антител из совершенно новых линий гибридомных клеток и из лимфоцитов, выделенных от пациентов, что позволяет производить рекомбинантные антитела и альтернативные форматы антител, такие как слитые белки антитело-фермент или биспецифические антитела.Этот метод также может подтвердить, что старые клеточные линии гибридомы по-прежнему продуцируют нужные антитела. Наконец, заблаговременное применение этого метода предотвращает потерю последовательности антитела, если гибридомные клетки перестают вырабатывать антитела при удалении из замороженного хранилища.

Основа метода ОТ-ПЦР позволяет определять последовательность сразу нескольких образцов антител путем простой параллельной настройки нескольких реакций ОТ-ПЦР. Кроме того, достаточно небольшого образца РНК; каждая реакция RT-PCR была настроена только с 100 нг клеточной РНК.Обратите внимание, что 45% клонов плазмид, отправленных на секвенирование, содержали ДНК, кодирующие вариабельные области антител (таблица 3). Этот процент может быть улучшен очисткой продукта RT-PCR экстракцией геля перед клонированием по тупым концам, а не очисткой только с помощью набора для очистки PCR. Альтернативно, сборку Гибсона можно использовать для клонирования продуктов ОТ-ПЦР в плазмиду, содержащую последовательности олигонуклеотида переключения матрицы и обратного праймера.

Еще одним преимуществом этого метода является то, что нет необходимости знать, содержит ли моноклональное антитело каппа или лямбда-цепь, перед амплификацией ОТ-ПЦР.Отдельные реакции ОТ-ПЦР можно просто настроить для обоих типов легкой цепи. В нашем случае для четырех из пяти антител правильная легкая цепь явно была каппа-цепью, поскольку лямбда-цепь не амплифицировалась. В пятом случае секвенирование по Сэнгеру различало 3h5 каппа и 3h5 лямбда и показало, что лямбда-цепь 3h5 является полноразмерной. Таким образом, этот метод позволяет различать два типа легкой цепи.

Выводы

Таким образом, мы успешно разработали упрощенный и доступный рабочий процесс для последовательного определения последовательностей вариабельной области антитела из РНК.Сначала мы применили наш метод к РНК из пяти гибридом, продуцирующих моноклональные антитела IgG1 мыши. Все пять рекомбинантных химерных антител, сконструированные с использованием последовательностей вариабельной области, определенных с помощью нашего метода, сохранили свою способность связывать антиген, что показывает, что наш метод является высокоэффективным и надежным при извлечении последовательностей для родственной пары легкая цепь / тяжелая цепь. Мы также показали, что этот метод применим к антителам IgG1 человеческого происхождения. Основываясь на консервативности последовательности, мы ожидаем, что данные последовательности праймеров могут амплифицировать вариабельные области из большинства всех подклассов IgG мыши и IgG человека.Другие пользователи могут реализовать этот метод для антител из других классов или других организмов, просто сконструировав обратные праймеры для константных областей их исследуемых антител.

Материалы и методы

Получение гибридом и экстракция общей РНК

Клетки гибридомы, продуцирующие моноклональные антитела, получали, как описано в [25]. Тотальную РНК экстрагировали из клеток гибридомы с использованием TRIzol Reagent (Invitrogen, 15596026) в соответствии с инструкциями производителя.

Обратная транскрипция для синтеза кДНК вариабельных областей антитела

Использовали набор для обратной транскриптазы SMARTScribe от Clontech (таблица 7). Дополнительно использовали образцы РНК (пять образцов гибридомной РНК из мышиных антител или один образец РНК из химерного антитела), праймеры (таблицы 1 и 2 для мышиных антител или таблицы 5 и 6 для химерных антител), смесь 10 мМ дезоксинуклеотидтрифосфата ( dNTPs), H 2 O и ингибитор РНКазы 80 ед / мкл.Примечание. Сделайте аликвоты олигонуклеотида переключения шаблона и храните при –80 ° C из-за содержания в нем РНК.

Обратную транскрипцию выполняли согласно следующему протоколу: все реакции держали на льду во время установки. Для каждого образца РНК были установлены три реакции синтеза кДНК: одна для каппа-цепи, одна для лямбда-цепи и одна для тяжелой цепи. В идеале на одно антитело будет амплифицироваться только одна из легких цепей. 1. В пробирках для ПЦР готовили Смесь № 1: 2 мкл 50 нг / мкл РНК, 1 мкл 10 мкМ обратного праймера RT на основе цепи антитела (например,грамм. mIGK RT, mIGL RT или mIGHG RT для мышиных антител) и 1 мкл 10 мМ dNTP. Для одного образца РНК потребовались три пробирки со смесью №1, каждая из которых содержала другой обратный праймер. 2. В пробирке Эппендорфа 0,5 мл готовили смесь № 2: 1,95 мкл H 2 O, 2 мкл 5x буфера SMARTScribe, 1 мкл 20 мМ DTT и 0,3 мкл 100 мкМ олигонуклеотида переключения матрицы. Объемы, указанные для Смеси №2, относятся к одной реакции синтеза кДНК, поэтому масштабирование происходило по мере необходимости, т. Е. Для каждого образца гибридомной РНК были приготовлены трехкратные объемы для Смеси №2.Для всех реакций был приготовлен один мастер-микс Mix # 2. 3. Любую вторичную структуру РНК денатурировали путем инкубации пробирок, содержащих смесь № 1, при 72 ° C в течение 3 минут в термоциклере. 4. Во время денатурации смеси №1 к смеси №2 было добавлено следующее: 0,25 мкл 80 ед. / Мкл ингибитора РНКазы и 0,5 мкл 100 ед. / Мкл обратной транскриптазы SMARTScribe на реакцию синтеза кДНК. 5. 6 мкл смеси №2 добавляли в каждую пробирку денатурированной смеси №1. 6. В термоциклере объединенную смесь инкубировали при 42 ° C в течение 60 минут, затем при 70 ° C в течение 5 минут, чтобы остановить реакцию.Реакции проводили при 4 ° C. ПЦР-амплификацию проводили сразу после обратной транскрипции. Стадии очистки кДНК не требовалось.

ПЦР-амплификация вариабельных областей антител

1. ПЦР-реакции для каждого синтеза кДНК были настроены: 10 мкл 5x ПЦР-буфера, 1 мкл 10 мМ dNTP, 3 мкл синтезированной кДНК из реакции RT, 2,5 мкл 10 мкМ универсального прямого праймера ISPCR, 2,5 мкл 10 мкМ обратного Праймер для ПЦР на основе цепи антитела (например, mIGK PCR, mIGL PCR или mIGHG PCR для мышиных антител), 30.5 мкл H 2 O и 0,5 мкл 2 Ед / мкл полимеразы Phusion (или другой высокоточной полимеразы). 2. ПЦР с понижением / понижением выполняли в соответствии со следующими условиями термоциклера: 98 ° C в течение 30 секунд; 10 циклов 98 ° C в течение 15 секунд, 63–57,5 ° C в течение 30 секунд (снижение температуры на 0,5 ° C каждый цикл) и 72 ° C в течение 30 секунд; 15 циклов 98 ° C в течение 15 секунд, 56 ° C в течение 30 секунд и 72 ° C в течение 30 секунд; затем 72 ° C в течение 7 минут; и выдерживают при 4 ° C. 3. 5 мкл каждой реакции RT-PCR запускали на 1% агарозном геле в буфере TAE при 90 В. Амплифицированные продукты антител мыши появлялись между 550-600 парами оснований. Амплифицированные продукты антител человека появлялись между 750–850 парами оснований. В качестве стандарта использовали Quick Load Purple 2-Log DNA Ladder (NEB, N0550S).

Экстракция геля и секвенирование или очистка ПЦР, клонирование по тупым концам, минипрепарация и секвенирование вариабельных областей антител

Общий объем каждой реакции RT-PCR проводили на 1% агарозном геле в буфере TAE при 90 В.Представляющие интерес полосы вырезали, и ДНК экстрагировали из геля с использованием набора Macherey-Nagel’s PCR Clean-Up and Gel Extraction (таблица 7). Выделенную ДНК секвенировали по Сэнгеру Sequetech Corporation с использованием праймера ISPCR (таблица 2).

Альтернативно, реакции RT-PCR были очищены с помощью PCR с использованием набора Macherey-Nagel’s PCR Clean-Up and Gel Extraction (Таблица 7). 2 мкл каждого продукта, очищенного с помощью ПЦР, клонировали с тупым концом в вектор pCR-Blunt-II-TOPO в соответствии с руководством по набору для клонирования с тупым концом (таблица 7).Затем 3 мкл каждой реакции клонирования TOPO трансформировали в химически компетентный E . кишечная палочка . 100 мкл каждой трансформации наносили на чашки LB, содержащие 50 мкг / мл канамицина, и инкубировали при 37 ° C в течение ночи. После получения колоний 5–10 колоний на цепь антитела инокулировали в 5 мл среды LB / канамицин и выращивали при 37 ° C со встряхиванием 250 об / мин в течение ночи. Эти культуры обрабатывали минипрепаратом с использованием набора Macherey-Nagel’s miniprep (таблица 7), и полученную плазмидную ДНК секвенировали по Сэнгеру Sequetech Corporation с использованием прямого праймера M13.

Специально написанную программу Python использовали для идентификации ампликонов и плазмидных клонов, содержащих последовательности вариабельной области антитела. Последовательности, происходящие из того же E . coli трансформация , соответствующая конкретной цепи от конкретного антитела, затем выравнивали с использованием Clustal Omega для проверки консенсуса последовательностей цепи антитела. Конечная последовательность ДНК для каждой вариабельной области антитела была представлена ​​в IgBLAST с параметрами по умолчанию, и мышь была выбрана в качестве организма для запрашиваемой последовательности для определения процента идентичности эталонным последовательностям IgBLAST для легкой и тяжелой цепей.Последовательности ДНК также были отправлены в IMGT / BlastSearch с использованием параметров по умолчанию для определения процента идентичности эталонным последовательностям IMGT.

Экспрессия и очистка антигена Spike 8

Синтетический ген, оптимизированный по кодонам для E . Экспрессия coli , кодирующая аминокислоты 424-648 капсидного белка астровируса человека серотипа 8 (Spike 8, UniProtKB, запись Q9IFX1), была приобретена у Integrated DNA Technologies. Чтобы получить плазмиду экспрессии Spike 8, ген клонировали в pET52b (Addgene) в рамке считывания с C-концевым сайтом расщепления тромбином и меткой очистки 10-гистидина.Плазмиду проверяли секвенированием ДНК. Затем плазмиду трансформировали в E . coli штамм BL21 (DE3). Культуры инокулировали и выращивали в среде LB / ампициллин. При оптической плотности 0,6 продукцию белка индуцировали 1 мМ изопропил-D-тиогалактопиранозидом (IPTG) при 18 ° C в течение 18 часов. E . Клетки coli лизировали ультразвуком в 20 мМ Трис-HCl pH 8,0, 500 мМ NaCl и 20 мМ имидазоле (буфер A), содержащем 2 мМ MgCl 2 ,0.0125 Ед / мкл бензоназы (Merck Millipore, 71205) и 1x коктейльный набор ингибиторов протеазы V без EDTA (Merck Millipore, 539137). Белки периодически очищали из растворимых лизатов с помощью металлической аффинной смолы TALON (GE Healthcare, 28-9574-99) и элюировали буфером A, содержащим 500 мМ имидазол. Белки диализовали в течение ночи в 10 мМ Трис-HCl pH 8,0, 150 мМ NaCl (TBS) и дополнительно очищали в TBS с помощью эксклюзионной хроматографии на колонке Superdex 75.

Экспрессия и очистка химерного mAb 2D9

Синтетический ген, оптимизированный по кодонам для экспрессии в клетках насекомых, содержащий 2D9 каппа и вариабельные области тяжелой цепи, соединенные линкером, был заказан в Integrated DNA Technologies.Вариабельные области каппа- и тяжелой цепи амплифицировали отдельно и индивидуально клонировали сборкой Гибсона в два основных вектора антитела pCMV-VRC01 для легкой и тяжелой цепей, которые содержат константные области VRC01, человеческого антитела против ВИЧ, нацеленного на белок gp120. [34–36] Полученные плазмиды экспрессии, pCMV-VRC01_2D9_kappa и pCMV-VRC01_2D9_heavy, содержат вариабельные области исходного мышиного антитела 2D9 и константные области человеческого антитела IgG1 под контролем промотора цитомегаловируса человека.Такая же процедура клонирования была проведена с четырьмя оставшимися антителами. Все плазмиды были проверены секвенированием ДНК. Используя набор для трансфекции Effectene (таблица 7), 2 мкг каждой из конструкций 2D9 временно котрансфицировали в клетки HEK 293F (Thermo Scientific, R79007), полученные из соседней лаборатории. Клетки HEK 293F засевали накануне при 0,5 × 10 6 клеток / мл в 10 мл среды FreeStyle 293 (Gibco, 12338018). После 8 дней инкубации при 37 ° C с 5% CO 2 химерное mAb 2D9 очищали из клеточной среды HEK 293F с помощью шариков с протеином A (таблица 7).Химерное mAb 2D9 элюировали элюирующим буфером IgG (pH 2,8, на основе амина), и элюирование немедленно нейтрализовали 2,0 M Трис pH 8,0.

Экстракция общей РНК из трансфицированных клеток HEK 293F

Экстракцию РНК из клеток HEK 293F, временно трансфицированных экспрессионными плазмидами для химерного mAb 2D9, проводили в соответствии с протоколом производителя для использования реагента TRIzol (Invitrogen, 15596026) для экстракции общей РНК из клеток, выращенных в монослое. 3 мл реагента TRIzol использовали на каждую колбу Т75, засеянную за 8 дней до 10 мл 0.5 x 10 6 клеток HEK 293F / мл.

Очистка мышиных mAb 2D9

Мышиное mAb 2D9 очищали из асцитной жидкости мыши с помощью шариков с протеином G (Thermo Scientific, 20398). Мышиное mAb 2D9 элюировали элюирующим буфером IgG (pH 2,8, на основе амина), и элюирование немедленно нейтрализовали 2,0 M Трис pH 8,0.

Гель SDS-PAGE, сравнивающий химерные mAb 2D9 и мышиные mAb 2D9

Каждый образец геля SDS-PAGE готовили с 4 мкг белка. Для каждого моноклонального антитела готовили восстанавливающий образец и невосстанавливающий образец.Для восстанавливающих образцов очищенный белок смешивали с 5-кратным загрузочным красителем SDS-PAGE и кипятили при 100 ° C в течение 7 минут. Для невосстанавливающих образцов очищенный белок смешивали с 5-кратной загрузкой красителя, не содержащего β-меркаптоэтанол, и не кипятили. Образцы белка загружали на предварительно отлитый 4–12% гель Бис-Трис (Novex Life Technologies, NP0321BOX) и прогоняли в буфере MES-SDS при 140 В. Гель окрашивали кумасси синим. В качестве стандарта использовали двухцветный стандарт Precision Plus Protein Dual Color (Bio-Rad, 1610374).

ELISA, сравнивающие связывание Spike 8 химерным mAb 2D9 и мышиным mAb 2D9

Каждая точка была выполнена в трех экземплярах. 150 мкл на лунку Spike 8 при 5 мкг / мл в фосфатно-солевом буфере (PBS) инкубировали в течение ночи при комнатной температуре на двух 96-луночных микротитровальных планшетах для ELISA. В качестве контроля 150 мкл на лунку 5 мкг / мл бычьего сывороточного альбумина (BSA) в PBS также инкубировали в течение ночи. Затем планшеты трижды промывали PBS, содержащим 0,05% Tween 20 (PBST). Лунки блокировали добавлением 150 мкл 5% BSA в PBS в каждую лунку и инкубированием при комнатной температуре в течение 1 часа с последующими тремя промывками PBST.Химерные mAb 2D9 и мышиные mAb 2D9, первичные антитела, разбавляли до 5 мкг / мл 1% BSA в PBS. 150 мкл химерного mAb 2D9 добавляли в лунки первой колонки одного планшета для ELISA и серийно разбавляли 1: 3 1% BSA в PBS. Это серийное разведение повторяли на другом планшете для ELISA с мышиным mAb 2D9. В качестве контроля три ряда Spike 8 по 5 мкг / мл на каждом планшете оставили без первичных антител; Вместо этого в первые лунки этих рядов добавляли 150 мкл 1% BSA в PBS и серийно разбавляли 1: 3.Планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем трижды промывали PBST.

Для ELISA, в котором первичным антителом было химерное mAb 2D9, планшет инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре со 150 мкл на лунку вторичного антитела, козьего антитела против человеческого IgG Fc, конъюгированного с пероксидазой хрена (HRP) (Таблица 7) разбавили 1: 20 000 1% BSA в PBS. Для ELISA, в котором первичным антителом было мышиное mAb 2D9, планшет инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре со 150 мкл на лунку вторичного антитела, козьего антитела против Fc мышиного IgG, конъюгированного с HRP (таблица 7), разведенного 1: 8,500 с 1% BSA в PBS.Затем планшеты трижды промывали PBST и проявляли добавлением 150 мкл 0,4 мг / мл субстрата пероксидазы хрена о-фенилендиамин дигидрохлорида (OPD) (Thermo Scientific, 34006) в 0,05 М фосфатно-цитратном буфере (pH 5,0) с 0,015% перекисью водорода в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакции останавливали инкубацией со 150 мкл 2 н. Серной кислоты в течение 10 минут при комнатной температуре. Поглощение измеряли при 490 нм.

Благодарности

Спасибо Вальтеру Богданову за очистку мышиных mAb 2D9, Марко А.Espinoza за выделение гибридомной РНК, Эшли Бирн за помощь в проведении ОТ-ПЦР, Кейт Меса за пожертвование клеток HEK 293F и Роджеру Волдену за помощь в анализе сохранения последовательности подкласса IgG.

Список литературы

  1. 1. Эккер Д.М., Джонс С.Д., Левин Х.Л. Рынок терапевтических моноклональных антител. MAbs. 2015; 7 (1): 9–14. pmid: 25529996.
  2. 2. Френцель А., Хуст М., Ширрманн Т. Экспрессия рекомбинантных антител. Фронт Иммунол.2013; 4: 217. Epub 29.07. pmid: 23

    5.

  3. 3. Коко-Мартин JM, Оберинк JW, ван дер Фельден-де Грот ТАМ, Beuvery EC. Методы изучения стабильности экспрессии антител гибридомными клетками в гомогенных системах непрерывного культивирования. Analytica Chimica Acta. 1991. 249 (1): 257–62. https://doi.org/10.1016/0003-2670(91)87031-2.
  4. 4. Куниёси Ю., Маэхара К., Ивасаки Т., Хаяси М., Семба Ю., Фудзита М. и др. Идентификация последовательностей генов иммуноглобулина по небольшому количеству считываемых мРНК-Seq с использованием гибридом.PLoS One. 2016; 11 (10): e0165473. Epub 10/27. pmid: 27788226.
  5. 5. Schanz M, Liechti T, Zagordi O, Miho E, Reddy ST, Günthard HF и др. Высокопроизводительное секвенирование вариабельных областей человеческого иммуноглобулина с идентификацией подтипа. PLoS One. 2014; 9 (11): e111726. Epub 11/03. pmid: 25364977.
  6. 6. Генри К.А. Секвенирование ДНК следующего поколения репертуаров VH / VL: Праймер и руководство по применению в открытии однодоменных антител. Методы Мол биол. 2018; 1701: 425–46.pmid: 2

    20.

  7. 7. Ван З., Райфу М., Ховард М., Смит Л., Хансен Д., Голдсби Р. и др. Универсальная ПЦР-амплификация вариабельных областей гена иммуноглобулина мыши: дизайн вырожденных праймеров и оценка влияния экзонуклеазной активности 3 ‘- 5’ ДНК-полимеразы. J Immunol Methods. 2000. 233 (1-2): 167–77. pmid: 10648866.
  8. 8. Креббер А., Борнхаузер С., Бурместер Дж., Онеггер А., Уиллуда Дж., Босхард Х. Р. и др. Надежное клонирование функциональных вариабельных доменов антител из гибридом и репертуаров клеток селезенки с использованием модернизированной системы фагового дисплея.J Immunol Methods. 1997. 201 (1): 35–55. pmid:08.
  9. 9. Ihle Ø, Beckstrøm KJ, Michaelsen TE. Клонирование, секвенирование и экспрессия вариабельных областей иммуноглобулина мышиных моноклональных антител, специфичных для петель белка P1.7 и P1.16 PorA Neisseria meningitidis. Scand J Immunol. 2003. 57 (5): 453–62. pmid: 12753502.
  10. 10. Корен С., Космач М., Коля Вентурини А., Монтанич С., Чурин Шербец В. Секвенирование вариабельной области антител как метод аутентификации клеточной линии гибридомы.Appl Microbiol Biotechnol. 2008. 78 (6): 1071–8. Epub 2008/03/05. pmid: 18320189.
  11. 11. Руберти Ф., Каттанео А., Брэдбери А. Использование метода RACE для клонирования кДНК гибридомы, когда праймеры V-области не работают. J Immunol Methods. 1994. 173 (1): 33–9. pmid: 8034983.
  12. 12. Doenecke A, Winnacker EL, Hallek M. Быстрая амплификация концов кДНК (RACE) улучшает выделение генов вариабельной области иммуноглобулина на основе ПЦР из клеток и линий лимфомы мыши и человека.Лейкемия. 1997. 11 (10): 1787–92. pmid: 9324302.
  13. 13. Космач М., Корен С., Шкрль Н., Долинар М., Чурин Шербец В. Секвенирование вариабельной области антитела для аутентификации гибридомы. В: Овесен К., Маттиесен Ю., редакторы. Отпечатки ДНК, секвенирование и чипы. Свойства и модификации ДНК, функции и взаимодействия, рекомбинация и ряд приложений. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Биомедицинские книги Нова; 2009.
  14. 14. Dübel S, Breitling F, Fuchs P, Zewe M, Gotter S, Welschof M и др.Выделение Fv-ДНК антитела IgG из различных линий гибридомных клеток мыши и крысы с использованием полимеразной цепной реакции с простым набором праймеров. J Immunol Methods. 1994. 175 (1): 89–95. pmid: 7

    2.
  15. 15. Бабрак Л., МакГарви Дж. А., Станкер Л. Х., Хнаско Р. Идентификация и проверка последовательностей вариабельной области моноклональных антител, полученных из гибридомы, с использованием технологии рекомбинантной ДНК и масс-спектрометрии. Мол Иммунол. 2017; 90: 287–94. Epub 09/01. pmid: 28865256.
  16. 16.Бандейра Н., Фам В., Певзнер П., Арнотт Д., Лилл-младший. Автоматическое секвенирование белков моноклональных антител de novo. Nat Biotechnol. 2008. 26 (12): 1336–8. pmid: 166.
  17. 17. Castellana NE, McCutcheon K, Pham VC, Harden K, Nguyen A, Young J и др. Воскрешение клинического антитела: матричное протеогеномное протеомное секвенирование de novo и обратная инженерия антитела против лимфотоксина-альфа. Протеомика. 2011. 11 (3): 395–405. Epub 2011/01/27. pmid: 21268269.
  18. 18.Сен KI, Tang WH, Nayak S, Kil YJ, Bern M, Ozoglu B и др. Автоматическое секвенирование антител De Novo и его применение в открытии биофармацевтических препаратов. J Am Soc масс-спектрометрия. 2017; 28 (5): 803–10. Epub 19.01. pmid: 28105549.
  19. 19. Рикерт К.В., Гринберг Л., Вудс Р.М., Уилсон С., Боуэн М.А., Бака М. Комбинирование фагового дисплея с секвенированием белков de novo для обратной инженерии моноклональных антител. MAbs. 2016; 8 (3): 501–12. pmid: 26852694.
  20. 20. Богданов В.А., Моргенштерн Д., Берн М., Юберхайде Б.М., Санчес-Фокье А., Дюбуа Р.М.De Novo Секвенирование и воскрешение человеческого антитела, нейтрализующего астровирус. ACS Infect Dis. 2016; 2 (5): 313–21. Epub 14.03. pmid: 27213181.
  21. 21. GenScript. Услуги по секвенированию антител [цитируется 8 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: https://www.genscript.com/mAb-sequencing.html.
  22. 22. SydLabs. Секвенирование антител, секвенирование гибридом [8 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: http://www.sydlabs.com/antibody-sequencing-hybridoma-sequencing-p46.htm?gclid=CjwKCAiAlfnUBRBQEiwAWpPA6SA4TjEWIjBFlhBzTSsGBtjBIpzn8MkwbDURBZFWD1.
  23. 23. Слияние антител. Служба секвенирования антител [8 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: https://www.fusionantibody.com/services/antibody-sequencing?gclid=CjwKCAiAlfnUBRBQEiwAWpPA6a2FV_l06ik77zIhRCmxBb_kGg8ES9BQ6wnA2Qb-z8f2tUThoCl7.
  24. 24. LakePharma. Секвенирование и клонирование вариабельной области антитела [8 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: https://lakepharma.com/services/antibody-discovery/antibody-variable-region-sequencing-and-cloning.
  25. 25.Эспиноза Р., Лопес Т., Богданов В.А., Эспиноза М.А., Лопес С., Дюбуа Р.М. и др. Выделение нейтрализующих моноклональных антител к астровирусу человека и характеристика вариантов вируса, ускользающих от нейтрализации. J Virol. 2018. Epub, 10/24. pmid: 30355681.
  26. 26. Такара. Обзор технологии SMART [8 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: https://www.takarabio.com/learning-centers/next-generation-sequencing/technology-and-application-overviews/smart-technology.
  27. 27.Чжу Ю.Ю., Махледер Э.М., Ченчик А., Ли Р., Зиберт П.Д. Переключение шаблона обратной транскриптазы: подход SMART для создания библиотеки полноразмерной кДНК. Биотехники. 2001. 30 (4): 892–7. pmid: 11314272.
  28. 28. Сиверс Ф., Вильм А., Дайнин Д., Гибсон Т. Дж., Карплюс К., Ли В. и др. Быстрая масштабируемая генерация высококачественного выравнивания множественных последовательностей белков с помощью Clustal Omega. Mol Syst Biol. 2011; 7: 539. Epub 10/11. pmid: 21988835.
  29. 29. Lefranc MP.IMGT, Международная информационная система ImMunoGeneTics, http://imgt.cines.fr. Методы Мол биол. 2004. 248: 27–49. pmid: 14970490.
  30. 30. Йе Дж, Ма Н, Мэдден Т.Л., Остелл Дж. М.. IgBLAST: инструмент анализа последовательности вариабельного домена иммуноглобулина. Nucleic Acids Res. 2013; 41 (выпуск веб-сервера): W34–40. Epub 13.05. pmid: 23671333.
  31. 31. Кэрролл В.Л., Мендель Э., Леви С. Линии гибридомных клеток слияния содержат аберрантный каппа-транскрипт. Мол Иммунол. 1988. 25 (10): 991–5. pmid: 3146025.
  32. 32. Ding G, Chen X, Zhu J, Cao B. Идентификация двух аберрантных транскриптов, полученных из гибридомы, с амплификацией функциональных вариабельных генов иммуноглобулина. Cell Mol Immunol. 2010. 7 (5): 349–54. Epub 26.07. pmid: 20657605.
  33. 33. Waterhouse AM, Procter JB, Martin DM, Clamp M, Barton GJ. Jalview Version 2 — инструмент для редактирования и анализа множественного выравнивания последовательностей. Биоинформатика. 2009. 25 (9): 1189–91. Epub 16.01. pmid: 1
  34. 95.
  35. 34.Чжоу Т., Георгиев И., Ву Х, Ян З.Й., Дай К., Финзи А. и др. Структурная основа для широкой и мощной нейтрализации ВИЧ-1 антителом VRC01. Наука. 2010. 329 (5993): 811–7. Epub 07/08. pmid: 20616231.
  36. 35. Wu X, Zhang Z, Schramm CA, Joyce MG, Kwon YD, Zhou T и др. Созревание и разнообразие линии VRC01-антитела за 15 лет хронической инфекции ВИЧ-1. Клетка. 2015; 161 (3): 470–85. Epub 2015/04/09. pmid: 25865483; PubMed Central PMCID: PMC4706178.
  37. 36.Barouch DH, Yang ZY, Kong WP, Korioth-Schmitz B, Sumida SM, Truitt DM, et al. Регуляторный элемент вируса Т-клеточного лейкоза человека типа 1 усиливает иммуногенность ДНК-вакцин вируса иммунодефицита человека типа 1 у мышей и нечеловеческих приматов. J Virol. 2005. 79 (14): 8828–34. pmid: 15994776.

Расшифровка Covid-19 с помощью генома SARS-CoV-2

  • 1.

    Xu J, Zhao S, Teng T., Abdalla AE, Zhu W., Xie L, et al. Систематическое сравнение двух коронавирусов человека, передаваемых от животных к человеку: SARS-CoV-2 и SARS-CoV.Вирусы. 2020; 12 (2). https://doi.org/10.3390/v12020244.

  • 2.

    Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W. и др. Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей. Природа. 2020; 579 (7798): 270–3. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Петерсен Э., Купманс М., Гоу У., Хамер Д.Х., Петросилло Н., Кастелли Ф. и др.Сравнение SARS-CoV-2 с SARS-CoV и пандемиями гриппа. Lancet Infect Dis. 2020; 20 (9): e238 – e44. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(20)30484-9.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 4.

    Мухра Р., Кришан К., Канчан Т. Возможные способы передачи нового коронавируса SARS-CoV-2: обзор. Acta Bio-med. 2020; 91 (3): e2020036. https://doi.org/10.23750/abm.v91i3.10039.

    CAS Статья Google ученый

  • 5.

    Андерсен К.Г., Рамбаут А., Липкин В.И., Холмс Э.С., Гарри РФ. Проксимальное происхождение SARS-CoV-2. Nat Med. 2020; 26 (4): 450–2. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 6.

    Ван И, Лю М., Гао Дж. Усиленное связывание рецептора SARS-CoV-2 через сети водородных связей и гидрофобных взаимодействий. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2020; 117 (25): 13967–74. https://doi.org/10.1073/pnas.2008209117.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 7.

    Тернер А.Дж., Хискокс Д.А., Хупер Н.М. ACE2: от вазопептидазы до рецептора вируса SARS. Trends Pharmacol Sci. 2004. 25 (6): 291–4. https://doi.org/10.1016/j.tips.2004.04.001.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 8.

    Fung TS, Liu DX. Коронавирус человека: взаимодействие хозяин-патоген.Annu Rev Microbiol. 2019; 73: 529–57. https://doi.org/10.1146/annurev-micro-020518-115759.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 9.

    de Wilde AH, Snijder EJ, Kikkert M, van Hemert MJ. Факторы хозяина в репликации коронавируса. Curr Top Microbiol Immunol. 2018; 419: 1–42. https://doi.org/10.1007/82_2017_25.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 10.

    Ye ZW, Yuan S, Yuen KS, Fung SY, Chan CP, Jin DY. Зоонозное происхождение коронавирусов человека. Int J Biol Sci. 2020; 16 (10): 1686–97. https://doi.org/10.7150/ijbs.45472.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 11.

    Hung LS. Эпидемия атипичной пневмонии в Гонконге: какие уроки мы извлекли? JR Soc Med. 2003. 96 (8): 374–8. https://doi.org/10.1258/jrsm.96.8.374.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Reusken CB, Messadi L, Feyisa A, Ularamu H, Godeke GJ, Danmarwa A, et al. Географическое распространение коронавируса MERS среди верблюдов-верблюдов, Африка. Emerg Infect Dis. 2014; 20 (8): 1370–4. https://doi.org/10.3201/eid2008.140590.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 13.

    Aleanizy FS, Mohmed N, Alqahtani FY, El Hadi Mohamed RA. Вспышка коронавируса ближневосточного респираторного синдрома в Саудовской Аравии: ретроспективное исследование.BMC Infect Dis. 2017; 17 (1): 23. https://doi.org/10.1186/s12879-016-2137-3.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 14.

    Lovato A, de Filippis C. Клиническая картина COVID-19: систематический обзор с упором на симптомы верхних дыхательных путей. Ухо Нос Горло J. 2020: 145561320

  • 2. https://doi.org/10.1177/0145561320
  • 2.

  • 15.

    Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Клиническая характеристика коронавирусной болезни 2019 г. в Китае.N Engl J Med. 2020; 382 (18): 1708–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032.

    CAS Статья Google ученый

  • 16.

    Палмер К., Монако А., Кивипелто М., Ондер Г., Магги С., Мишель Дж. П. и др. Потенциальное долгосрочное воздействие вспышки COVID-19 на пациентов с неинфекционными заболеваниями в Европе: последствия для здорового старения. Aging Clin Exp Res. 2020; 32 (7): 1189–94. https://doi.org/10.1007/s40520-020-01601-4.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 17.

    Borges do Nascimento IJ, von Groote TC, O’Mathúna DP, Abdulazeem HM, Henderson C, Jayarajah U, et al. Клинические, лабораторные и радиологические характеристики и исходы инфекции нового коронавируса (SARS-CoV-2) у людей: систематический обзор и серия метаанализов. PLoS One. 2020; 15 (9): e0239235. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0239235.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Чан JF, To KK, Tse H, Jin DY, Yuen KY. Межвидовая передача и появление новых вирусов: уроки летучих мышей и птиц. Trends Microbiol. 2013. 21 (10): 544–55. https://doi.org/10.1016/j.tim.2013.05.005.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Hu B, Ge X, Wang LF, Shi Z. Происхождение человеческих коронавирусов летучими мышами. Вирол Дж. 2015; 12: 221. https://doi.org/10.1186/s12985-015-0422-1.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 20.

    Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song ZG и др. Новый коронавирус, связанный с респираторным заболеванием человека в Китае. Природа. 2020; 579 (7798): 265–9. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 21.

    Yang D, Leibowitz JL. Структура и функции генома коронавируса на 3 ‘и 5’ концах. Virus Res. 2015; 206: 120–33. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2015.02.025.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 22.

    Miao Z, Tidu A, Eriani G, Martin F. Вторичная структура SARS-CoV-2 5′-UTR. RNA Biol. 2020: 1–10. https://doi.org/10.1080/15476286.2020.1814556.

  • 23.

    Ранган Р., Желудев И.Н., Дас Р. Консервация генома РНК и вторичная структура в вирусах, связанных с SARS-CoV-2 и SARS. bioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.03.27.012906.

  • 24.

    Бони М.Ф., Лемей П., Цзян X, Лам Т.Т., Перри Б.В., Кастое Т.А. и др. Эволюционное происхождение линии сарбековируса SARS-CoV-2, ответственной за пандемию COVID-19. Nat Microbiol. 2020; 5: 1408–17. https://doi.org/10.1038/s41564-020-0771-4.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Hu B, Zeng LP, Yang XL, Ge XY, Zhang W, Li B и др. Обнаружение богатого генофонда коронавирусов, связанных с SARS летучих мышей, позволяет по-новому взглянуть на происхождение коронавируса SARS.PLoS Pathog. 2017; 13 (11): e1006698. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006698.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 26.

    Лю П., Цзян Дж.З., Ван XF, Хуа Й, Ли Л., Чжоу Дж и др. Являются ли панголины промежуточным хозяином нового коронавируса 2019 года (SARS-CoV-2)? PLoS Pathog. 2020; 16 (5): e1008421. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008421.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 27.

    Li Y, Wang H, Tang X, Fang S, Ma D, Du C и др. SARS-CoV-2 и три родственных коронавируса используют несколько ортологов ACE2 и сильно блокируются улучшенным ACE2-Ig. J Virol. 2020. https://doi.org/10.1128/jvi.01283-20.

  • 28.

    Ge XY, Li JL, Yang XL, Chmura AA, Zhu G, Epstein JH, et al. Выделение и характеристика коронавируса, напоминающего атипичную пневмонию летучих мышей, который использует рецептор ACE2. Природа. 2013. 503 (7477): 535–8. https://doi.org/10.1038/nature12711.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Mou H, Quinlan BD, Peng H, Guo Y, Peng S, Zhang L и др. Мутации из ортологов ACE2 летучих мышей заметно усиливают нейтрализацию ACE2-Fc SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.29.178459.

  • 30.

    Ху Д., Чжу С., Ай Л., Хе Т, Ван И, Е Ф и др. Геномная характеристика и инфекционность нового SARS-подобного коронавируса у китайских летучих мышей. Emerg Microbes Infect. 2018; 7 (1): 154. https://doi.org/10.1038/s41426-018-0155-5.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 31.

    Yan L-M, Kang S, Guan J, Hu S. Необычные особенности генома SARS-CoV-2, предполагающие сложную лабораторную модификацию, а не естественную эволюцию и очерчивание его вероятного пути синтеза. Зенодо. 2020. https://doi.org/10.5281/zenodo.4028830.

  • 32.

    Саркар М., Саха С. Структурное понимание роли нового белка SARS-CoV-2 E: потенциальная цель для разработки вакцины и других терапевтических стратегий. PLoS One. 2020; 15 (8): e0237300. https://doi.org/10.1371 / journal.pone.0237300.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 33.

    Менахери В.Д., Юнт Б.Л. мл., Деббинк К., Агнихотрам С., Гралински Л.Е., Плант Дж. А. и др. Кластер циркулирующих коронавирусов летучих мышей, напоминающий атипичную пневмонию, показывает потенциал для появления людей. Nat Med. 2015; 21 (12): 1508–13. https://doi.org/10.1038/nm.3985.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 34.

    Чен Дж, Суббарао К. Иммунобиология SARS *. Анну Рев Иммунол. 2007. 25: 443–72. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.25.022106.141706.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T., Erichsen S, et al. Вход в клетки SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически доказанным ингибитором протеазы. Клетка. 2020; 181 (2): 271–80.e8. https: // doi.org / 10.1016 / j.cell.2020.02.052.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Бертрам С., Хойрих А., Лаванда Н., Гирер С., Даниш С., Перин П. и др. Активирующие грипп и коронавирус SARS протеазы TMPRSS2 и HAT экспрессируются во многих местах в респираторном и желудочно-кишечном тракте человека. PLoS One. 2012; 7 (4): e35876. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035876.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 37.

    Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J, Han Z. Анализ данных одноклеточной РНК-seq по экспрессии рецептора ACE2 показывает потенциальный риск различных органов человека, уязвимых к инфекции 2019-nCoV. Front Med. 2020; 14 (2): 185–92. https://doi.org/10.1007/s11684-020-0754-0.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 38.

    Sungnak W, Huang N, Bécavin C, Berg M, Queen R, Litvinukova M, et al. Факторы проникновения SARS-CoV-2 высоко экспрессируются в эпителиальных клетках носа вместе с генами врожденного иммунитета.Nat Med. 2020; 26 (5): 681–7. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0868-6.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Hamming I, Timens W., Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Распределение в тканях белка ACE2, функционального рецептора коронавируса SARS. Первый шаг к пониманию патогенеза SARS. J Pathol. 2004. 203 (2): 631–7. https://doi.org/10.1002/path.1570.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Hong N, Yu W, Xia J, Shen Y, Yap M, Han W. Оценка глазных симптомов и тропизма SARS-CoV-2 у пациентов с подтвержденным COVID-19. Acta Ophthalmol. 2020; 98 (5): e649 – e55. https://doi.org/10.1111/aos.14445.

    CAS Статья Google ученый

  • 41.

    Xu Y, Li X, Zhu B, Liang H, Fang C, Gong Y и др. Характеристики детской инфекции SARS-CoV-2 и потенциальные доказательства стойкого фекального выделения вируса. Nat Med.2020; 26 (4): 502–5. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0817-4.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Li W, Wicht O, van Kuppeveld FJ, He Q, Rottier PJ, Bosch BJ. Одноточечная мутация, создающая сайт расщепления фурина в спайковом белке, делает трипсин коронавируса эпидемической диареи свиней независимым от проникновения и слияния клеток. J Virol. 2015; 89 (15): 8077–81. https://doi.org/10.1128/jvi.00356-15.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Просо JK, Уиттакер GR. Проникновение в клетки-хозяева коронавируса ближневосточного респираторного синдрома после двухэтапной фурин-опосредованной активации спайкового белка. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111 (42): 15214–9. https://doi.org/10.1073/pnas.1407087111.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 44.

    van Kasteren PB, van der Veer B, van den Brink S, Wijsman L, de Jonge J, van den Brandt A, et al. Сравнение семи коммерческих диагностических наборов ОТ-ПЦР для COVID-19.J Clin Virol. 2020; 128: 104412. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104412.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 45.

    Ян И, Чанг Л., Ван Л. Лабораторные испытания SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 (2019-nCoV): текущее состояние, проблемы и меры противодействия. Rev Med Virol. 2020; 30 (3): e2106. https://doi.org/10.1002/rmv.2106.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Картер Л.Дж., Гарнер Л.В., Смут Дж. В., Ли Ю., Чжоу К., Савесон С. Дж. И др. Методы анализа и разработка тестов для диагностики COVID-19. ACS Central Sci. 2020; 6 (5): 591–605. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c00501.

    CAS Статья Google ученый

  • 47.

    Пеньяррубия Л., Руис М., Порко Р., Рао С. Н., Хуанола-Фальгарона М., Маниссеро Д. и др. Множественные анализы на панели ОТ-ПЦР в реальном времени SARS-CoV-2 могут снизить риск потери чувствительности новыми геномными вариантами во время вспышки COVID-19.В J Infect Dis. 2020; 97: 225–9. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.027.

    CAS Статья Google ученый

  • 48.

    Санхуан Р., Небот М.Р., Чирико Н., Мански Л.М., Белшоу Р. Частота вирусных мутаций. J Virol. 2010. 84 (19): 9733–48. https://doi.org/10.1128/jvi.00694-10.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 49.

    Li J, Li Z, Cui X, Wu C.Байесовский филодинамический вывод о временной эволюции и глобальной передаче SARS-CoV-2. J заразить. 2020; 81 (2): 318–56. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.04.016.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 50.

    Wang R, Chen J, Gao K, Hozumi Y, Yin C, Wei G. Характеристика мутаций SARS-CoV-2 в Соединенных Штатах. Res Square. 2020. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-49671/v1.

  • 51.

    Альварес-Диас Д.А., Франко-Муньос К., Лайтон-Донато К., Усме-Чиро Ю.А., Франко-Сьерра Н.Д., Флорес-Санчес А.С. и др. Молекулярный анализ нескольких собственных протоколов рОТ-ПЦР для обнаружения SARS-CoV-2 в контексте генетической изменчивости вируса в Колумбии. Заразить Genet Evol. 2020; 84: 104390. https://doi.org/10.1016/j.meegid.2020.104390.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Кучинский К.С., Яссем А.Н., Пристайецкий Н.А.Оценка дизайна олигонуклеотидов на основе ранее разработанных лабораторий диагностических тестов ПЦР для SARS-CoV-2 с использованием конвейера PCR_strainer. J Clin Virol. 2020; 131: 104581. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104581.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 53.

    Deeks JJ, Dinnes J, Takwoingi Y, Davenport C, Spijker R, Taylor-Phillips S, et al. Тесты на антитела для выявления текущей и прошлой инфекции SARS-CoV-2.Кокрановская база данных Syst Rev.2020; 6 (6): Cd013652. https://doi.org/10.1002/14651858.cd013652.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 54.

    Jung YJ, Park G-S, Moon JH, Ku K, Beak S-H, Kim S, et al. Сравнительный анализ наборов праймер-зондов для лабораторного подтверждения SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020: 2020.02.25.964775. https://doi.org/10.1101/2020.02.25.964775.

  • 55.

    Конту П.И., Бралиу Г.Г., Димоу Н.Л., Николопулос Г., Багос П.Г.Тесты на антитела при обнаружении инфекции SARS-CoV-2: метаанализ. Диагностика (Базель, Швейцария). 2020; 10 (5). https://doi.org/10.3390/diagnostics10050319.

  • 56.

    Nalla AK, Casto AM, Huang M-LW, Perchetti GA, Sampoleo R, Shrestha L, et al. Сравнительная характеристика анализов обнаружения SARS-CoV-2 с использованием семи различных наборов праймер-зондов и одного набора для анализа. J Clin Microbiol. 2020; 58 (6): e00557–20. https://doi.org/10.1128/jcm.00557-20.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Хэдфилд Дж., Мегилл С., Белл С.М., Хаддлстон Дж., Поттер Б., Каллендер С. и др. Nextstrain: отслеживание эволюции патогенов в реальном времени. Биоинформатика (Оксфорд, Англия). 2018; 34 (23): 4121–3. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bty407.

    CAS Статья Google ученый

  • 58.

    To KK-W, Hung IF-N, Ip JD, Chu AW-H, Chan W-M, Tam AR, et al. Повторное заражение COVID-19 филогенетически отличным штаммом SARS-коронавируса-2 подтверждено секвенированием всего генома.Clin Infect Dis. 2020. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1275.

  • 59.

    Юрковецкий Л., Ван Х, Паскаль К. Э., Томкинс-Тинч С., Нялиле Т. П., Ван Й и др. Структурный и функциональный анализ варианта белка-шипа D614G SARS-CoV-2. Клетка. 2020; 183: 739–751.e8. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.032.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 60.

    Корбер Б., Фишер В.М., Гнанакаран С., Юн Х., Тейлер Дж., Абфальтерер В. и др.Отслеживание изменений в спайке SARS-CoV-2: свидетельство того, что D614G увеличивает инфекционность вируса COVID-19. Клетка. 2020; 182 (4): 812–27.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 61.

    Isabel S, Graña-Miraglia L, Gutierrez JM, Bundalovic-Torma C, Groves HE, Isabel MR, et al. Эволюционный и структурный анализ мутации белка шипа SARS-CoV-2 D614G теперь задокументирован во всем мире.Научный доклад 2020; 10 (1): 14031. https://doi.org/10.1038/s41598-020-70827-z.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Zhang L, Jackson CB, Mou H, Ojha A, Rangarajan ES, Izard T. и др. Мутация D614G в шиповом белке SARS-CoV-2 снижает выделение S1 и увеличивает инфекционность. bioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.12.148726.

  • 63.

    Eskier D, Karakülah G, Suner A, Oktay Y.Мутации RdRp связаны с эволюцией генома SARS-CoV-2. PeerJ. 2020; 8: e9587. https://doi.org/10.7717/peerj.9587.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 64.

    Бегум Ф., Мукерджи Д., Дас С., Тхагрики Д., Трипати П. П., Банерджи А. К. и др. Специфические мутации в РНК-зависимой РНК-полимеразе SARS-CoV2 и геликазе изменяют структуру, динамику и, следовательно, функцию белка: влияние на репликацию вирусной РНК. bioRxiv.2020: 2020.04.26.063024. https://doi.org/10.1101/2020.04.26.063024.

  • 65.

    Пачетти М., Марини Б., Бенедетти Ф., Джудичи Ф., Мауро Е., Сторичи П. и др. Возникающие горячие точки мутации SARS-CoV-2 включают новый вариант РНК-зависимой РНК-полимеразы. J Transl Med. 2020; 18 (1): 179. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 66.

    Girardi E, López P, Pfeffer S.О важности микроРНК хозяина во время вирусной инфекции. Фронт Жене. 2018; 9: 439. https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00439.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 67.

    Liu Z, Zheng H, Lin H, Li M, Yuan R, Peng J, et al. Выявление распространенных делеций в спайковом белке коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2. J Virol. 2020; 94 (17). https://doi.org/10.1128/jvi.00790-20.

  • 68.

    Лау С.И., Ван П., Мок Б.В., Чжан А.Дж., Чу Х., Ли А.С. и др. Аттенуированные варианты SARS-CoV-2 с делециями на стыке S1 / S2. Emerg Microbes Infect. 2020; 9 (1): 837–42. https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1756700.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 69.

    Андрес С., Гарсия-Чехик Д., Грегори Дж., Пиньяна М., Родригес-Фриас Ф., Герреро-Мурильо М. и др. Встречающиеся в природе делеции гена SARS-CoV-2 рядом с сайтом расщепления шипа S1 / S2 у квазивидов вируса у пациентов с COVID19.Emerg Microbes Infect. 2020; 9 (1): 1900–11. https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1806735.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 70.

    Бенедетти Ф., Снайдер Г.А., Джованетти М., Анджелетти С., Галло Р.С., Чиккоцци М. и др. Появление штамма вируса SARS-CoV-2 с делецией в nsp1. J Transl Med. 2020; 18 (1): 329. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02507-5.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 71.

    Su YCF, Anderson DE, Young BE, Linster M, Zhu F, Jayakumar J, et al. Открытие и геномная характеристика 382-нуклеотидной делеции в ORF7b и ORF8 во время ранней эволюции SARS-CoV-2. mBio. 2020; 11 (4). https://doi.org/10.1128/mBio.01610-20.

  • 72.

    Янг Б.Э., Фонг С.В., Чан Ю.Х., Мак Т.М., Анг Л.В., Андерсон Д.Е. и др. Влияние крупной делеции в геноме SARS-CoV-2 на тяжесть инфекции и воспалительную реакцию: наблюдательное когортное исследование. Ланцет (Лондон, Англия).2020; 396 (10251): 603–11. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31757-8.

    CAS Статья Google ученый

    • терапевтические мРНК в иммунотерапии рака | Молекулярный рак

  • 1.

    Кун А.Н., Дикен М., Крейтер С., Селми А., Ковальска Дж., ДЖЕМИЛИТИ Дж. И др. Аналоги фосфоротиоатного кэпа увеличивают стабильность и эффективность трансляции РНК-вакцин в незрелых дендритных клетках и вызывают превосходные иммунные ответы in vivo. Gene Ther.2010. 17 (8): 961–71. https://doi.org/10.1038/gt.2010.52.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 2.

    Strenkowska M, Grzela R, Majewski M, Wnek K, Kowalska J, Lukaszewicz M, Zuberek J, Darzynkiewicz E, Kuhn AN, Sahin U, Jemielity J. Аналоги кэпа, модифицированные 1,2-дитиодифосфатным фрагментом мРНК от декапирования и повышения ее трансляционного потенциала. Nucleic Acids Res. 2016; 44 (20): 9578–90. https://doi.org/10.1093 / нар / gkw896.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Rehwinkel J, Tan CP, Goubau D, Schulz O, Pichlmair A, Bier K, et al. RIG-I обнаруживает вирусную геномную РНК во время инфицирования вирусом РНК с отрицательной цепью. Клетка. 2010. 140 (3): 397–408. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.01.020.

  • 4.

    Nallagatla SR, Toroney R, Bevilacqua PC. Блестящая маскировка собственной РНК: 5′-концевые и внутренние модификации первичных транскриптов подавляют элементы врожденного иммунитета.RNA Biol. 2008. 5 (3): 140–4. https://doi.org/10.4161/rna.5.3.6839.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 5.

    Holtkamp S, Kreiter S, Selmi A, Simon P, Koslowski M, Huber C, Türeci Ö, Sahin U. Модификация антиген-кодирующей РНК увеличивает стабильность, эффективность трансляции и стимулирующую способность дендритов Т-клетками клетки. Кровь. 2006. 108 (13): 4009–17. https://doi.org/10.1182/blood-2006-04-015024.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 6.

    Кун А.Н., Бейсерт Т., Саймон П., Валлацца Б., Бак Дж., Дэвис Б.П. и др. мРНК как универсальный инструмент для экспрессии экзогенного белка. Curr Gene Ther. 2012. 12 (5): 347–61. https://doi.org/10.2174/156652312802762536.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 7.

    Sample PJ, Wang B, Reid DW, Presnyak V, McFadyen IJ, Morris DR, et al.Дизайн 5′-UTR человека и прогнозирование эффекта варианта на основе анализа массово параллельной трансляции. Nat Biotechnol. 2019; 37 (7): 803–9. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0164-5.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 8.

    Цзя Л., Мао Й, Джи Кью, Дерш Д., Юделл Дж. У., Цянь С. Б.. Расшифровка транслируемости и стабильности мРНК из 5 ‘UTR. Nat Struct Mol Biol. 2020; 27 (9): 814–21. https://doi.org/10.1038/s41594-020-0465-x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 9.

    Чен Ц-Я, Шю А-Б. AU-богатые элементы: характеристика и важность в деградации мРНК. Trends Biochem Sci. 1995. 20 (11): 465–70. https://doi.org/10.1016/S0968-0004(00)89102-1.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 10.

    Bernstein P, Peltz SW, Ross J. Поли (а) -поли (а) -связывающий белковый комплекс является основным детерминантом стабильности мРНК in vitro.Mol Cell Biol. 1989. 9 (2): 659–70. https://doi.org/10.1128/MCB.9.2.659.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 11.

    Mockey M, Gonçalves C, Dupuy FP, Lemoine FM, Pichon C, Midoux P. Трансфекция мРНК дендритных клеток: синергетический эффект кэпирования мРНК ARCA с поли (а) цепями в цис- и транс- уровень экспрессии белка. Biochem Biophys Res Commun. 2006. 340 (4): 1062–8. https: // doi.org / 10.1016 / j.bbrc.2005.12.105.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 12.

    Cannarozzi G, Schraudolph NN, Faty M, von Rohr P, Friberg MT, Roth AC, Gonnet P, Gonnet G, Barral Y. Роль порядка кодонов в динамике трансляции. Клетка. 2010. 141 (2): 355–67. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.02.036.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Пастор Ф, Берраондо П., Этксеберрия I, Фредерик Дж., Сахин У., Гильбоа Е., Мелеро I. Набор инструментов РНК для иммунотерапии рака. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (10): 751–67. https://doi.org/10.1038/nrd.2018.132.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 14.

    Kroczynska B, Mehrotra S, Arslan AD, Kaur S, Platanias LC. Регуляция интерферон-зависимой трансляции мРНК генов-мишеней. J Interf Cytokine Res. 2014; 34 (4): 289–96.https://doi.org/10.1089/jir.2013.0148.

    CAS Статья Google ученый

  • 15.

    Мунир М., Берг М. Множественные стороны протеинкиназы R в противовирусной защите. Вирулентность. 2013; 4 (1): 85–9. https://doi.org/10.4161/viru.23134.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Карико К., Бакштейн М., Ни Х, Вайсман Д. Подавление распознавания РНК толл-подобными рецепторами: влияние модификации нуклеозидов и эволюционное происхождение РНК.Иммунитет. 2005. 23 (2): 165–75. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2005.06.008.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 17.

    Карико К., Мурамацу Х., Валлийский Ф.А., Людвиг Дж., Като Х., Акира С., Вайсман Д. Включение псевдоуридина в мРНК дает превосходный неиммуногенный вектор с повышенной трансляционной способностью и биологической стабильностью. Mol Ther. 2008. 16 (11): 1833–40. https://doi.org/10.1038/mt.2008.200.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Карико К., Мурамацу Х., Келлер Дж. М., Вайсман Д. Повышенный эритропоэз у мышей, которым вводили субмикрограммовые количества псевдоуридин-содержащей мРНК, кодирующей эритропоэтин. Mol Ther. 2012; 20 (5): 948–53. https://doi.org/10.1038/mt.2012.7.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Andries O, Mc Cafferty S, de Smedt SC, Weiss R, Sanders NN, Kitada T. МРНК, включенная в N (1) -метилпсевдоуридин, превосходит по эффективности мРНК, включенную в псевдоуридин, обеспечивая повышенную экспрессию белка и снижение иммуногенности у млекопитающих клеточные линии и мыши.J Control Release. 2015; 217: 337–44. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2015.08.051.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 20.

    Байерсдёрфер М., Борос Г., Мурамацу Х., Махини А., Влаткович И., Сахин Ю., Карико К. Простой метод удаления примеси дцРНК из мРНК, транскрибированной in vitro. Мол тер нуклеиновых кислот. 2019; 15: 26–35. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2019.02.018.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 21.

    Карико К., Мурамацу Х., Людвиг Дж., Вайсман Д. Создание оптимальной мРНК для терапии: очистка ВЭЖХ устраняет активацию иммунной системы и улучшает трансляцию нуклеозид-модифицированной мРНК, кодирующей белок. Nucleic Acids Res. 2011; 39 (21): e142. https://doi.org/10.1093/nar/gkr695.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 22.

    Walsh EE, Frenck RW, Falsey AR, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, et al.Безопасность и иммуногенность двух вакцин-кандидатов на основе РНК Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383 (25): 2439–50. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2027906.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Андерсон Э.Дж., Руфаэль Н.Г., Видж А.Т., Джексон Л.А., Робертс П.К., Махене М., Чаппелл Д.Д., Денисон М.Р., Стивенс Л.Дж., Пруйссерс А.Дж., Макдермотт А., Флак Б., Лин BC, Дориа-Роуз Н.А., O’Dell S, Schmidt SD, Corbett KS, Swanson PA 2nd, Padilla M, Neuzil KM, Bennett H, Leav B, Makowski M, Albert J, Cross K, Edara VV, Floyd K, Suthar MS, Martinez DR, Baric R , Бьюкенен В., Люк С.Дж., Фадке В.К., Ростад, Калифорния, Леджервуд Дж. Э., Грэм Б.С., Бейгель Дж. Х., Исследовательская группа мРНК-1273.Безопасность и иммуногенность вакцины мРНК-1273 SARS-CoV-2 для пожилых людей. N Engl J Med. 2020; 383 (25): 2427–38. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028436.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24.

    Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, Perez JL, Pérez Marc G, Moreira ED, Zerbini C, Bailey R, Swanson KA, Roychoudhury S, Koury K, Li P, Kalina WV, Cooper D, Frenck RW Jr, Hammitt LL, Türeci Ö, Nell H, Schaefer A, Ünal S, Tresnan DB, Mather S, Dormitzer PR, ahin U, Jansen KU, Gruber WC, C45

    Clinical Trial Group.Безопасность и эффективность вакцины Covid-19 мРНК BNT162b2. N Engl J Med. 2020; 383 (27): 2603–15. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Конри Р.М. и др. Характеристика вакцинного вектора полинуклеотидного мессенджера РНК. Cancer Res. 1995; 55: 1397–400 Cancer Res 1995; 55: 1397.

    CAS PubMed Google ученый

  • 26.

    Boczkowski D, Nair SK, Snyder D, Gilboa E. Дендритные клетки, пульсирующие РНК, являются мощными антигенпрезентирующими клетками in vitro и in vivo. J Exp Med. 1996. 184 (2): 465–72. https://doi.org/10.1084/jem.184.2.465.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 27.

    Anguille S, van de Velde AL, Smits EL, van Tendeloo VF, Juliusson G, Cools N, Nijs G, Stein B, Lion E, van Driessche A, Vandenbosch I, Verlinden A, Gadisseur AP, Schroyens WA, Muylle L, Vermeulen K, Maes MB, Deiteren K, Malfait R, Gostick E, Lammens M, Couttenye MM, Jorens P, Goossens H, Price DA, Ladell K, Oka Y, Fujiki F, Oji Y, Sugiyama H, Бернеман З.Н.Вакцинация дендритными клетками в качестве постреммиссионного лечения для предотвращения или отсрочки рецидива острого миелоидного лейкоза. Кровь. 2017; 130 (15): 1713–21. https://doi.org/10.1182/blood-2017-04-780155.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Amin A, Dudek AZ, Logan TF, Lance RS, Holzbeierlein JM, Knox JJ, Master VA, Pal SK, Miller WH, Karsh LI, Tcherepanova IY, DeBenedette MA, Williams WL, Plessinger DC, Nicolette CA , Фиглин Р.А.Выживание с помощью AGS-003, аутологичной иммунотерапии на основе дендритных клеток, в комбинации с сунитинибом у пациентов с неблагоприятным риском и распространенной почечно-клеточной карциномой (ПКР): результаты исследования фазы 2. J Immunother Cancer. 2015; 3 (1): 14. https://doi.org/10.1186/s40425-015-0055-3.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Фиглин Р.А., Таннир Н.М., Уццо Р.Г., Тыкоди С.С., Чен Д.Ю., Мастер V, Капур А., Ваена Д., Лоуренс В., Брацлавский Г., Дебенедетт М., Гэмбл А., Плачко А., Норрис М.С., Хорватинович Дж. , Черепанова И.Ю., Николетт К.А., Вуд К.Г., исследовательская группа ADAPT.Результаты исследования ADAPT фазы 3 Rocapuldencel-T в сочетании с сунитинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой. Clin Cancer Res. 2020; 26 (10): 2327–36. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-2427.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30.

    Фиглин Р., Николетт С., Таннир Н., Тайкоди С.С., Чен Д., Мастер В., Лейн Б, Дебенедетт М., Монсмит Т., Тан В., Лиланд С., Вуд К.Г. Промежуточный анализ фазы 3 исследования ADAPT по оценке рокапульденсел-Т (AGS-003), индивидуализированной иммунотерапии для лечения впервые выявленных пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой (мПКР).Энн Онкол. 2017; 28: v404. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx376.003.

    Артикул Google ученый

  • 31.

    Хури Х. Дж., Коллинз Р. Х., Блюм В., Жесткий П. С., Элиас Л., Лебковски Дж. С. и др. Иммунные ответы и статус долгосрочного рецидива заболевания после иммунотерапии дендритными клетками на основе теломеразы у пациентов с острым миелоидным лейкозом. Рак. 2017; 123 (16): 3061–72. https://doi.org/10.1002/cncr.30696.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 32.

    Mitchell DA, Batich KA, Gunn MD, Huang MN, Sanchez-Perez L, Nair SK, Congdon KL, Reap EA, Archer GE, Desjardins A, Friedman AH, Friedman HS, Herndon II JE, Coan A, McLendon RE, Рирдон Д.А., Вреденбург Дж. Дж., Бигнер Д. Д., Сэмпсон Дж. Х. Столбнячный анатоксин и CCL3 улучшают вакцины на основе дендритных клеток у мышей и пациентов с глиобластомой. Природа. 2015; 519 (7543): 366–9. https://doi.org/10.1038/nature14320.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 33.

    Батич К.А., Митчелл Д.А., Хили П., Херндон Дж. Э., Сэмпсон Дж. Х. Один, два, три раза открытие: воспроизводимость испытаний вакцины на основе дендритных клеток, нацеленной на цитомегаловирус в глиобластоме. Clin Cancer Res. 2020; 26 (20): 5297–303. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-1082.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Kongsted P, Borch TH, Ellebaek E, Iversen TZ, Andersen R, Met Ö и др. Вакцинация дендритными клетками в комбинации с доцетакселом у пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты: рандомизированное исследование фазы II.Цитотерапия. 2017; 19 (4): 5–513. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.01.007.

  • 35.

    Boudewijns S, Bloemendal M, de Haas N, Westdorp H, Bol KF, Schreibelt G, Aarntzen EHJG, Lesterhuis WJ, Gorris MAJ, Croockewit A, van der Woude LL, van Rossum MM, Welzen M, de Гёде А., Хато С.В., ван дер Грааф (WTA), Пунт (CJA), Коорнстра (RHT), Герритсен (WR), Фигдор (CG), де Фрис (IJM). Аутологичная вакцинация DC на основе моноцитов в сочетании с цисплатином у пациентов с меланомой III и IV стадии: проспективное рандомизированное исследование фазы 2.Cancer Immunol Immunother. 2020; 69 (3): 477–88. https://doi.org/10.1007/s00262-019-02466-x.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Гуруранган С., Элиас Сайур Э., Митчелл Д.А. Импульсные дендритные клетки на общую опухолевую РНК плюс адаптивный перенос обогащенных ex vivo аутологичных Т-лимфоцитов при лечении детей с первичными опухолями головного мозга. NN. 2018; 5 (10): 45. https://doi.org/10.20517/2347-8659.2018.44.

    CAS Статья Google ученый

  • 37.

    Wilgenhof S, Corthals J, Heirman C, van Baren N, Lucas S, Kvistborg P, Thielemans K, Neyns B. Исследование фазы II аутологичной мРНК, полученной из моноцитов, Электропорированные дендритные клетки (TriMixDC-MEL) плюс ипилимумаб у пациентов с меланомой на поздней стадии, прошедшей предварительное лечение. J Clin Oncol. 2016; 34 (12): 1330–8. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.4121.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 38.

    de Keersmaecker B, Claerhout S, Carrasco J, Bar I, Corthals J, Wilgenhof S, et al. TriMix и мРНК опухолевого антигена электропорированная вакцинация дендритных клеток плюс ипилимумаб: связь между активацией Т-клеток и клиническими ответами при запущенной меланоме. J Immunother Cancer. 2020; 8 (1): e000329. https://doi.org/10.1136/jitc-2019-000329.

  • 39.

    Wilgenhof S, Corthals J, Heirman C, Neyns B, Thielemans K. Клинические испытания с электропорированными MRNA дендритными клетками для пациентов с меланомой III / IV стадии.J Immunother Cancer. 2015; 3 (Приложение 2): P211. https://doi.org/10.1186/2051-1426-3-S2-P211.

    Артикул PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Kranz LM, Diken M, Haas H, Kreiter S, Loquai C, Reuter KC, Meng M, Fritz D, Vascotto F, Hefesha H, Grunwitz C, Vormehr M, Hüsemann Y, Selmi A, Kuhn AN , Бак Дж., Дерхованесиан Э., Раэ Р., Аттиг С., Дикманн Дж., Ябуловски Р. А., Хиш С., Хассель Дж., Ланггут П., Граббе С., Хубер С., Тюреки О., Сахин У.Системная доставка РНК к дендритным клеткам использует противовирусную защиту для иммунотерапии рака. Природа. 2016; 534 (7607): 396–401. https://doi.org/10.1038/nature18300.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 41.

    Сахин У, Оем П., Дерхованесиан Э, Ябуловски Р.А., Вормехр М., Голд М, Маурус Д., Шварк-Кокаракис Д., Кун А.Н., Омококо Т., Кранц Л.М., Дикен М., Крайтер С., Хаас Х., Аттиг С., Рэй Р., Цук К., Кеммер-Брюк А., Брейткройц А., Толливер С., Каспар Дж., Квинкхардт Дж., Хебих Л., Штейн М., Хобергер А., Фоглер И., Либих И., Ренкен С., Сикорский Дж., Лиерер М., Мюллер В., Мицель-Ринк Х, Мидерер М., Хубер С., Граббе С., Утикал Дж., Пинтер А., Кауфманн Р., Хассель Дж. К., Локаи С., Тюреки Ö.РНК-вакцина стимулирует иммунитет при меланоме, леченной ингибиторами контрольных точек. Природа. 2020; 585 (7823): 107–12. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2537-9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Koch SD, Hong H, Feyerabend S, Retz M, Kuebler H, Heidenreich A, van Erps T., Schroeder A, Scheel B, Reus V, Kallen KJ, Fotin-Mleczek M, Gnad-Vogt U, Stenzl A. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы I / II вакцины RNActive® cv9104 у пациентов с метастатическим кастраторезистентным раком простаты (mcrpc): первые результаты части фазы I.J Immunother Cancer. 2014; 2 (Дополнение 3): P85. https://doi.org/10.1186/2051-1426-2-S3-P85.

    Артикул PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Stenzl A, Feyerabend S, Syndikus I, Sarosiek T, Kübler H, Heidenreich A, Cathomas R, Grüllich C, Loriot Y, Perez Gracia SL, Gillessen S, Klinkhardt U, Schröder A, Schöbernger-K , Reus V, Koch SD, Hong HS, Seibel T., Fizazi K, Gnad-Vogt U. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы I / IIB CV9104, иммунотерапии рака на основе мРНК, у пациентов с резистентной к метастатической кастрации рак простаты (mCRPC).Энн Онкол. 2017; 28: v408–9. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx376.014.

    Артикул Google ученый

  • 44.

    Kübler H, Scheel B, Gnad-Vogt U, Miller K, Schultze-Seemann W, Vom Dorp F, et al. Самоадъювантная вакцинация мРНК у пациентов с распространенным раком простаты: первое исследование фазы I / IIa с участием человека. J Immunother Cancer. 2015; 3 (1): 26. https://doi.org/10.1186/s40425-015-0068-y.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 45.

    Аранс Фернандес AMA, Baurain J-F, Vulsteke C, Rutten A, Soria A, Carrasco J, et al. Исследование фазы I (E011-MEL) иммунотерапии мРНК на основе TriMix (ECI-006) у пациентов с удаленной меланомой: анализ безопасности и иммуногенности. JCO. 2019; 37 (15_suppl): 2641.

    Артикул Google ученый

  • 46.

    Говард А. Беррис. Многоцентровое исследование фазы 1 для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности только мРНК-4157 у пациентов с резецированными солидными опухолями и в комбинации с пембролизумабом у пациентов с неоперабельными солидными опухолями.Доступно по адресу: URL: https://www.businesswire.com/news/home/201005011/en/Moderna%C2%A0Announces-Presentation-of-Interim-Data-from-Phase-1-Study-of-mRNA-Personalized -Cancer-Vaccine-at-2019-ASCO-Annual-Meeting.

  • 47.

    Perez CR, de Palma M. Разработка вакцины на основе дендритных клеток для улучшения иммунотерапии рака. Nat Commun. 2019; 10 (1): 5408. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13368-y.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Su Z, Dannull J, Heiser A, Yancey D, Pruitt S, Madden J, Coleman D, Niedzwiecki D, Gilboa E, Vieweg J. Иммунологические и клинические ответы у пациентов с метастатическим раком почки, вакцинированных дендритными клетками, трансфицированными опухолевой РНК. Cancer Res. 2003. 63 (9): 2127–33.

    CAS PubMed Google ученый

  • 49.

    Карузо Д.А., Орм Л.М., Нил А., Рэдклифф Ф.Дж., Амор Г.М., Майкснер В. и др. Результаты исследования фазы 1 с использованием дендритных клеток, полученных из моноцитов, с опухолевой РНК у детей и молодых людей с раком мозга.Neuro Oncol. 2004. 6 (3): 236–46. https://doi.org/10.1215/S1152851703000668.

  • 50.

    Карузо Д.А., Орм Л.М., Амор Г.М., Нил А., Рэдклифф Ф.Дж., Дауни П. и др. Результаты исследования фазы I с использованием дендритных клеток, полученных из моноцитов, с импульсной обработкой опухолевой РНК у детей с нейробластомой стадии 4. Рак. 2005. 103 (6): 1280–91. https://doi.org/10.1002/cncr.20911.

  • 51.

    Kyte JA, Mu L, Aamdal S, Kvalheim G, Dueland S, Hauser M, Gullestad HP, Ryder T, Lislerud K, Hammerstad H, Gaudernack G.Фаза I / II испытания терапии меланомы дендритными клетками, трансфицированными аутологичной мРНК опухоли. Cancer Gene Ther. 2006. 13 (10): 905–18. https://doi.org/10.1038/sj.cgt.7700961.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 52.

    Mu LJ, Kyte JA, Kvalheim G, Aamdal S, Dueland S, Hauser M, Hammerstad H, Waehre H, Raabe N, Gaudernack G. Иммунотерапия дендритными клетками, трансфицированными аллотопухолевой мРНК, при андроген-резистентном раке простаты пациенты.Br J Рак. 2005. 93 (7): 749–56. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6602761.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 53.

    Kyte JA, Aamdal S, Dueland S, Sæbøe-Larsen S, Inderberg EM, Madsbu UE, Skovlund E, Gaudernack G, Kvalheim G. Иммунный ответ и долгосрочные клинические исходы у пациентов с запущенной меланомой, вакцинированных опухолью -мРНК-трансфицированные дендритные клетки. Онкоиммунология. 2016; 5 (11): e1232237.https://doi.org/10.1080/2162402X.2016.1232237.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 54.

    Javorovic M, Pohla H, Frankenberger B, Wölfel T, Schendel DJ. Перенос РНК путем электропорации в зрелые дендритные клетки, приводящий к реактивации цитотоксических Т-лимфоцитов эффекторной памяти: количественный анализ. Mol Ther. 2005; 12 (4): 734–43. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2005.03.034.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 55.

    Heiser A, Coleman D, Dannull J, Yancey D, Maurice MA, Lallas CD, Dahm P, Niedzwiecki D, Gilboa E, Vieweg J. Аутологичные дендритные клетки, трансфицированные простатоспецифической антигенной РНК, стимулируют CTL-ответы против метастатических опухолей простаты. J Clin исследования. 2002; 109 (3): 409–17. https://doi.org/10.1172/JCI0214364.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 56.

    Morse MA, Nair SK, Mosca PJ, Hobeika AC, Clay TM, Deng Y, et al.Иммунотерапия аутологичными дендритными клетками человека, трансфицированными мРНК карциноэмбрионального антигена. Раковые исследования. 2003. 21 (3): 341–349. https://doi.org/10.1081/CNV-120018224.

    CAS Статья Google ученый

  • 57.

    Lesterhuis WJ, de Vries IJM, Schreibelt G, Schuurhuis DH, Aarntzen EH, de Boer A, Scharenborg NM, van de Rakt M, Hesselink EJ, Figdor CG, Adema GJ, Punt CJ. Иммуногенность дендритных клеток, обработанных пептидом СЕА или трансфицированных мРНК СЕА, для вакцинации пациентов с колоректальным раком.Anticancer Res. 2010. 30 (12): 5091–7.

    PubMed Google ученый

  • 58.

    Aarntzen EHJG, Schreibelt G, Bol K, Lesterhuis WJ, Croockewit AJ, de Wilt JHW, et al. Вакцинация дендритными клетками с электропорированной мРНК индуцирует устойчивые опухолевые антиген-специфические CD4 + и CD8 + Т-клеточные ответы у пациентов с меланомой III и IV стадии. Clin Cancer Res. 2012. 18 (19): 5460–70. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-3368.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 59.

    Bol KF, Mensink HW, Aarntzen EHJG, Schreibelt G, Keunen JEE, Coulie PG, de Klein A, Punt CJA, Paridaens D, Figdor CG, de Vries IJM. Длительная общая выживаемость после вакцинации дендритными клетками у пациентов с метастатической увеальной меланомой. Am J Ophthalmol. 2014. 158 (5): 939–47. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2014.07.014.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 60.

    Bol KF, van den Bosch T., Schreibelt G, Mensink HW, Keunen JE, Kiliç E, et al.Адъювантная вакцинация дендритных клеток при увеальной меланоме высокого риска. Офтальмология. 2016; 123 (10): 2265–7. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2016.06.027.

  • 61.

    Su Z, Dannull J, Yang BK, Dahm P, Coleman D, Yancey D, Sichi S, Niedzwiecki D, Boczkowski D, Gilboa E, Vieweg J. Теломераза, трансфицированные мРНК дендритных клеток, стимулируют антиген-специфические CD8 + и CD4 + Т-клеточные ответы у пациентов с метастатическим раком простаты. J Immunol. 2005. 174 (6): 3798–807. https://doi.org/10.4049/jimmunol.174.6.3798.

  • 62.

    van Tendeloo VF, van de Velde A, van Driessche A, Cools N, Anguille S, Ladell K, Gostick E, Vermeulen K, Pieters K, Nijs G, Stein B, Smits EL, Schroyens WA, Gadisseur AP, Vrelust I, Jorens PG, Goossens H, de Vries IJ, Price DA, Oji Y, Oka Y, Sugiyama H, Berneman ZN. Индукция полной и молекулярной ремиссии при остром миелоидном лейкозе с помощью вакцинации дендритными клетками, направленной против опухоли 1 Вильмса. Proc Natl Acad Sci. 2010. 107 (31): 13824–9. https://doi.org/10.1073 / пнас.1008051107.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 63.

    Bol KF, Aarntzen EHJG, Hout FEMI’t, Schreibelt G, Creemers JHA, Lesterhuis WJ, et al. Благоприятная общая выживаемость пациентов с меланомой III стадии после адъювантной вакцинации дендритными клетками. Онкоиммунология. 2016; 5 (1): e1057673.

    Артикул Google ученый

  • 64.

    Гу Y-Z, Zhao X, Song X-R.Ex vivo импульсная вакцинация дендритными клетками против рака. Acta Pharmacol Sin. 2020; 41 (7): 959–69. https://doi.org/10.1038/s41401-020-0415-5.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 65.

    Wu TC, Guarnieri FG, Staveley-O’Carroll KF, Viscidi RP, Levitsky HI, Hedrick L, Cho KR, August JT, Pardoll DM. Разработка внутриклеточного пути для представления антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995; 92 (25): 11671–5. https://doi.org/10.1073/pnas.92.25.11671.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 66.

    Bonehill A, Heirman C, Tuyaerts S, Michiels A, Breckpot K, Brasseur F, Zhang Y, van der Bruggen P, Thielemans K. Электропорированные с помощью матричной РНК дендритные клетки, одновременно представляющие MAGE-A3 в HLA класса I и молекулы класса II. J Immunol. 2004. 172 (11): 6649–57.https://doi.org/10.4049/jimmunol.172.11.6649.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 67.

    Крейтер С., Селми А., Дикен М., Себастьян М., Остерло П., Шильд Н. и др. Повышение эффективности презентации антигена за счет связывания антигенов с сигналами трафика MHC класса I. J Immunol. 2007. 180 (1): 309–18.

    Артикул Google ученый

  • 68.

    Nair SK, Boczkowski D, Morse M, Cumming RI, Lyerly HK, Gilboa E.Индукция первичного карциноэмбрионального антигена (CEA) -специфичных цитотоксических Т-лимфоцитов in vitro с использованием дендритных клеток человека, трансфицированных РНК. Nat Biotechnol. 1998. 16 (4): 364–9. https://doi.org/10.1038/nbt0498-364.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 69.

    Петерс К.Б., Арчер Г.Е., Норберг П., Се В., Угроза С., Липп Е.С. и др. Безопасность ниволумаба в сочетании с вакцинами на основе дендритных клеток при рецидивирующей глиоме высокой степени злокачественности.JCO. 2019; 37 (15 \ _suppl): e13526.

    Артикул Google ученый

  • 70.

    Влахович Г., Арчер Г.Е., Рип Е., Дежарден А., Петерс К.Б., Рандаццо Д. и др. Испытание фазы I комбинации противоопухолевой иммунотерапии, направленной против цитомегаловируса (CMV), плюс ингибирование регуляторных Т-клеток у пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой (GBM). JCO. 2016; 34 (15 \ _suppl): e13518.

    Артикул Google ученый

  • 71.

    Dannull J, Nair S, Su Z, Boczkowski D, DeBeck C, Yang B, Gilboa E, Vieweg J. Повышение иммуностимулирующей функции дендритных клеток путем трансфекции мРНК, кодирующей лиганд OX40. Кровь. 2005. 105 (8): 3206–13. https://doi.org/10.1182/blood-2004-10-3944.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 72.

    Grünebach F, Kayser K, Weck MM, Müller MR, Appel S, Brossart P. Котрансфекция дендритных клеток с РНК, кодирующей HER-2 / neu и 4-1BBL, увеличивает индукцию опухолевого антиген-специфического цитотоксического T лимфоциты.Cancer Gene Ther. 2005. 12 (9): 749–56. https://doi.org/10.1038/sj.cgt.7700842.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 73.

    Tuyaerts S, van Meirvenne S, Bonehill A, Heirman C, Corthals J, Waldmann H, Breckpot K, Thielemans K, Aerts JL. Экспрессия человеческого GITRL на миелоидных дендритных клетках усиливает их иммуностимулирующую функцию, но не отменяет подавляющий эффект CD4 + CD25 + регуляторных Т-клеток. J Leukoc Biol.2007. 82 (1): 93–105. https://doi.org/10.1189/jlb.0

    • 8.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 74.

    Черепанова И.Ю., Адамс, доктор медицины, Фен Х, Хинохара А., Хорватинович Дж., Колдерхед Д., Хили Д., Николетт, Калифорния. Эктопическая экспрессия усеченного белка CD40L из синтетической посттранскрипционно блокированной РНК в дендритных клетках индуцирует высокие уровни секреции IL-12. BMC Mol Biol. 2008; 9 (1): 90. https://doi.org/10.1186/1471-2199-9-90.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Daneshmandi S, Pourfathollah AA, Forouzandeh-Moghaddam M. Повышенная экспрессия CD40 и ICOSL на поверхности дендритных клеток улучшает противоопухолевые иммунные ответы; эффективность мРНК / наночастиц хитозана. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2018; 40 (5): 375–86. https://doi.org/10.1080/08

    • 3.2018.1510959.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 76.

    Levin N, Pato A, Cafri G, Eisenberg G, Peretz T., Margalit A, Lotem M, Gross G. Спонтанная активация антигенпрезентирующих клеток генами, кодирующими усеченные гомоолигомеризующиеся производные CD40. J Immunother. 2017; 40 (2): 39–50. https://doi.org/10.1097/CJI.0000000000000150.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 77.

    Bonehill A, Tuyaerts S, Van Nuffel AMT, Heirman C, Bos TJ, Fostier K, et al. Повышение стимулирующей способности Т-клеток дендритных клеток человека путем совместной электропорации с CD40L, CD70 и конститутивно активной мРНК, кодирующей TLR4.Mol Ther. 2008. 16 (6): 1170–80. https://doi.org/10.1038/mt.2008.77.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 78.

    Bonehill A, van Nuffel AMT, Corthals J, Tuyaerts S, Heirman C, Francois V, et al. Одноступенчатая загрузка антигена и активация дендритных клеток электропорацией мРНК с целью терапевтической вакцинации пациентов с меланомой. Clin Cancer Res. 2009. 15 (10): 3366–75. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2982.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 79.

    Pen JJ, de Keersmaecker B, Maenhout SK, Van Nuffel AMT, Heirman C, Corthals J, et al. Модуляция регуляторной функции Т-клеток дендритными клетками, происходящими из моноцитов, созревшими посредством электропорации с мРНК, кодирующей лиганд CD40, конститутивно активный TLR4 и CD70. J Immunol. 2013. 191 (4): 1976–83. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1201008.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 80.

    Naka T, Iwahashi M, Nakamura M, Ojima T., Nakamori M, Ueda K, Katsuda M, Miyazawa M, Ishida K, Yamaue H. Терапия опухолевой вакциной против рецидивирующей опухоли с использованием дендритных клеток, одновременно трансфицированных опухолевой РНК и гранулоцитарной макрофагальной колонией стимулирующий фактор РНК. Cancer Sci. 2008. 99 (2): 407–13. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2007.00698.x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 81.

    Bontkes HJ, Kramer D, Ruizendaal JJ, Kueter EWM, van Tendeloo VFI, Meijer CJLM и др.Дендритные клетки, трансфицированные интерлейкином-12 и ассоциированной с опухолью матричной РНК антигена, индуцируют цитотоксические Т-клетки с высокой авидностью. Gene Ther. 2006. 14 (4): 366–75. https://doi.org/10.1038/sj.gt.3302874.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 82.

    Minkis K, Kavanagh DG, Alter G, Bogunovic D, O’Neill D, Adams S, Pavlick A, Walker BD, Brockman MA, Gandhi RT, Bhardwaj N. кровь пациентов с меланомой перешла на тип 1 дендритными клетками, трансфицированными мРНК IL-12p70.Cancer Res. 2008. 68 (22): 9441–50. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-0900.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 83.

    van den Bergh J, Willemen Y, Lion E, van Acker H, de Reu H, Anguille S, Goossens H, Berneman Z, van Tendeloo V, Smits E. Дендритные клетки человека, сконструированные с помощью мРНК IL-15Rα, усиливают противоопухолевую активность естественных клеток-киллеров. Oncotarget.2015; 6 (42): 44123–33. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6536.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 84.

    van den Bergh JMJ, Smits ELJM, Versteven M, de Reu H, Berneman ZN, van Tendeloo VFI, et al. Характеристика дендритных клеток, трансформирующих интерлейкин-15, для клинического использования. J Immunol Res. 2017; 2017: 1975902.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 85.

    Carralot J-P, Probst J, Hoerr I, Scheel B, Teufel R, Jung G, Rammensee HG, Pascolo S. Поляризация иммунитета, индуцированная прямой инъекцией мРНК-вакцин, стабилизированных голой последовательностью. Cell Mol Life Sci. 2004. 61 (18): 2418–24. https://doi.org/10.1007/s00018-004-4255-0.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 86.

    Kreiter S, Selmi A, Diken M, Koslowski M, Britten CM, Huber C, Türeci Ö, Sahin U.Интранодальная вакцинация «голой» антиген-кодирующей РНК вызывает мощный профилактический и терапевтический противоопухолевый иммунитет. Cancer Res. 2010. 70 (22): 9031–40. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-0699.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 87.

    Bialkowski L, van Weijnen A, van der Jeught K, Renmans D, Daszkiewicz L, Heirman C, Stangé G, Breckpot K, Aerts JL, Thielemans K. Интралимфатическая мРНК-вакцина индуцирует ответы CD8 Т-клеток рост опухолей слизистых оболочек.Научный доклад 2016; 6 (1): 22509. https://doi.org/10.1038/srep22509.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 88.

    van Lint S, Goyvaerts C, Maenhout S, Goethals L, Disy A, Benteyn D, Pen J, Bonehill A, Heirman C, Breckpot K, Thielemans K. Доклиническая оценка TriMix и противоопухолевых средств на основе мРНК антигенов терапия. Cancer Res. 2012. 72 (7): 1661–71. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-2957.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 89.

    Сахин Ю., Дерхованесиан Э., Миллер М., Клок Б. П., Саймон П., Лёвер М., Букур В., Тадмор А. Д., Люксембург Ю., Шрёрс Б., Омококо Т., Вормехр М., Альбрехт С., Парузинский А., Кун А. Н., Бак Дж., Хееш S, Schreeb KH, Müller F, Ortseifer I, Vogler I, Godehardt E, Attig S, Rae R, Breitkreuz A, Tolliver C, Suchan M, Martic G, Hohberger A, Sorn P, Diekmann J, Ciesla J, Waksmann O, Брюк А.К., Витт М., Циллген М., Ротермель А, Касеманн Б., Лангер Д., Болте С., Дикен М., Крайтер С., Немечек Р., Гебхардт С., Граббе С., Хёллер С., Утикал Дж, Хубер С., Локай С., Тюречи Ö .Персонализированные вакцины с мутаномной РНК мобилизуют полиспецифический терапевтический иммунитет против рака. Природа. 2017; 547 (7662): 222–6. https://doi.org/10.1038/nature23003.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 90.

    Rittig SM, Haentschel M, Weimer KJ, Heine A, Muller MR, Brugger W, Horger MS, Maksimovic O, Stenzl A, Hoerr I, Rammensee HG, Holderried TAW, Kanz L, Pascolo S, Brossart P • Внутрикожные вакцинации с помощью РНК, кодирующей TAA, вызывают иммунные ответы CD8 + и CD4 + и вызывают клиническую пользу у вакцинированных пациентов.Mol Ther. 2011; 19 (5): 990–9. https://doi.org/10.1038/mt.2010.289.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 91.

    Diken M, Kreiter S, Selmi A, Britten CM, Huber C., Türeci Ö, Sahin U. Селективное поглощение голой вакцинной РНК дендритными клетками обусловлено макропиноцитозом и прекращается при созревании DC. Gene Ther. 2011. 18 (7): 702–8. https://doi.org/10.1038/gt.2011.17.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 92.

    Selmi A, Vascotto F, Kautz-Neu K, Türeci Ö, Sahin U, von Stebut E, Diken M, Kreiter S. Поглощение синтетической голой РНК резидентными дендритными клетками кожи посредством макропиноцитоза позволяет экспрессии антигена и индукции Т-клеток ответы у мышей. Cancer Immunol Immunother. 2016; 65 (9): 1075–83. https://doi.org/10.1007/s00262-016-1869-7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 93.

    Weide B, Carralot J-P, Reese A, Scheel B, Eigentler TK, Hoerr I, Rammensee HG, Garbe C, Pascolo S.Результаты первой фазы клинических испытаний вакцинации I / II с прямой инъекцией мРНК. J Immunother. 2008. 31 (2): 180–8. https://doi.org/10.1097/CJI.0b013e31815ce501.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 94.

    Vormehr M, Türeci Ö, Sahin U. Использование опухолевых мутаций для создания действительно индивидуальных противораковых вакцин. Annu Rev Med. 2019; 70 (1): 395–407. https://doi.org/10.1146/annurev-med-042617-101816.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 95.

    Цзэн Ц., Чжан Ц., Уокер П.Г., Донг Ю. Технологии создания и доставки мРНК-вакцин. Curr Top Microbiol Immunol. 2020. https://doi.org/10.1007/82_2020_217.

  • 96.

    Kowalczyk A, Doener F, Zanzinger K, Noth J, Baumhof P, Fotin-Mleczek M, et al. Самоадъювантные мРНК-вакцины вызывают местные врожденные иммунные ответы, которые приводят к мощному и поддающемуся усилению адаптивному иммунитету. Вакцина. 2016; 34 (33): 3882–93. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.05.046.

  • 97.

    Papachristofilou A, Hipp MM, Klinkhardt U, Früh M, Sebastian M, Weiss C, Pless M, Cathomas R, Hilbe W, Pall G, Wehler T, Alt J, Bischoff H, Geißler M, Griesinger F, Kallen KJ, Fotin -Mleczek M, Schröder A, Scheel B, Muth A, Seibel T, Stosnach C, Doener F, Hong HS, Koch SD, Gnad-Vogt U, Zippelius A. Оценка фазы Ib самокорректирующегося протаминового препарата на основе мРНК иммунотерапия рака, BI1361849 (CV9202), в сочетании с местной лучевой терапией у пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии.J Immunother Cancer. 2019; 7 (1): 38. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0520-5.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 98.

    Sebastian M, Papachristofilou A, Weiss C, Früh M, Cathomas R, Hilbe W, Wehler T., Rippin G, Koch SD, Scheel B, Fotin-Mleczek M, Heidenreich R, Kallen KJ, Gnad-Vogt У., Циппелиус А. Исследование фазы Ib, посвященное оценке вакцины против рака с самоадъювантом мРНК (RNActive®) в сочетании с местным облучением в качестве консолидирующего и поддерживающего лечения для пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии.BMC Рак. 2014; 14 (1): 748. https://doi.org/10.1186/1471-2407-14-748.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 99.

    Weide B, Pascolo S, Scheel B, Derhovanessian E, Pflugfelder A, Eigentler TK, Pawelec G, Hoerr I, Rammensee HG, Garbe C. Прямая инъекция протамино-защищенной мРНК: результаты фазы 1 / 2 испытания вакцинации пациентов с метастатической меланомой. J Immunother. 2009. 32 (5): 498–507. https: // doi.org / 10.1097 / CJI.0b013e3181a00068.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 100.

    Себастьян М., Шредер А., Шил Б., Хонг Х.С., Мут А., фон Бёмер Л., Циппелиус А., Майер Ф, Рек М., Атанакович Д., Томас М., Шнеллер Ф., Штельмахер Дж., Бернхард Н., Грёшель A, Lander T, Probst J, Strack T, Wiegand V, Gnad-Vogt U, Kallen KJ, Hoerr I, von der Muelbe F, Fotin-Mleczek M, Knuth A, Koch SD. Исследование фазы I / IIa иммунотерапии рака CV9201 на основе мРНК у пациентов с немелкоклеточным раком легкого IIIB / IV стадии.Cancer Immunol Immunother. 2019; 68 (5): 799–812. https://doi.org/10.1007/s00262-019-02315-x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 101.

    Scheibenbogen C, Schadendorf D, Bechrakis NE, Nagorsen D, Hofmann U, Servetopoulou F, Letsch A, Philipp A, Foerster MH, Schmittel A, Thiel E, Keilholz U. Эффекты гранулоцит-макрофагального стимулирования колонии фактор и чужеродный вспомогательный белок в качестве иммунологических адъювантов на Т-клеточный ответ на вакцинацию тирозиназными пептидами.Int J Cancer. 2003. 104 (2): 188–94. https://doi.org/10.1002/ijc.10961.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 102.

    Malone RW, Felgner PL, Verma IM. Трансфекция РНК, опосредованная катионными липосомами. Proc Natl Acad Sci. 1989. 86 (16): 6077–81. https://doi.org/10.1073/pnas.86.16.6077.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 103.

    Phua KKL.На пути к системам адресной доставки: стратегии конъюгации лигандов для опухолевых вакцин с наночастицами мРНК. J Immunol Res. 2015; 2015: 680620.

    Артикул Google ученый

  • 104.

    Perche F, Benvegnu T, Berchel M, Lebegue L, Pichon C, Jaffrès PA, Midoux P. Повышение трансфекции дендритных клеток in vivo и вакцинации против меланомы B16F10 с помощью маннозилированных гистидилированных липополиплексов, загруженных мессенджером опухолевого антигена .Наномедицина. 2011; 7 (4): 445–53. https://doi.org/10.1016/j.nano.2010.12.010.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 105.

    Van der Jeught K, De Koker S, Bialkowski L, Heirman C, Tjok JP, Perche F, et al. Липополиплексы мРНК, нацеленные на дендритные клетки, сочетают сильный противоопухолевый Т-клеточный иммунитет с улучшенной воспалительной безопасностью. САУ Нано. 2018; 12 (10): 9815–29. https://doi.org/10.1021/acsnano.8b00966.

  • 106.

    Гуан С., Розенекер Дж. Нанотехнологии в доставке терапевтических мРНК с использованием систем доставки на основе невирусных векторов. Gene Ther. 2017; 24 (3): 133–43. https://doi.org/10.1038/gt.2017.5.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 107.

    Kreiter S, Vormehr M, van de Roemer N, Diken M, Löwer M, Diekmann J, Boegel S, Schrörs B, Vascotto F, Castle JC, Tadmor AD, Schoenberger SP, Huber C, Türeci Ö, Сахин У. Мутантные эпитопы MHC класса II управляют терапевтическими иммунными ответами на рак.Природа. 2015. 520 (7549): 692–6. https://doi.org/10.1038/nature14426.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 108.

    Grunwitz C, Salomon N, Vascotto F, Selmi A, Bukur T, Diken M, Kreiter S., Türeci Ö, Sahin U. Вакцина HPV16 RNA-LPX опосредует полную регрессию агрессивно растущих HPV-положительных опухолей мышей и устанавливает защитную Т-клеточную память. Онкоиммунология. 2019; 8 (9): e1629259. https: // doi.org / 10.1080 / 2162402X.2019.1629259.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 109.

    Salomon N, Vascotto F, Selmi A, Vormehr M, Quinkhardt J, Bukur T, Schrörs B, Löewer M, Diken M, Türeci Ö, Sahin U, Kreiter S. Липосомная РНК-вакцина, индуцирующая неоантиген-специфический CD4 + Т-клетки усиливают противоопухолевую активность местной лучевой терапии у мышей. Онкоиммунология. 2020; 9 (1): 1771925. https://doi.org/10.1080/2162402X.2020.1771925.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 110.

    Reinhard K, Rengstl B, Oehm P, Michel K, Billmeier A, Hayduk N, Klein O, Kuna K, Ouchan Y, Wöll S, Christ E, Weber D, Suchan M, Bukur T, Birtel M , Jahndel V, Mroz K, Hobohm K, Kranz L, Diken M, Kühlcke K, Türeci Ö, Sahin U. РНК-вакцина стимулирует распространение и эффективность клаудин-CAR-T-клеток против солидных опухолей. Наука. 2020; 367 (6476): 446–53.https://doi.org/10.1126/science.aay5967.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 111.

    Сахин Ю., Муйк А., Дерхованесиан Э, Фоглер И., Кранц Л. М., Вормехр М., Баум А., Паскаль К., Квандт Дж., Маурус Д., Брахтендорф С., Лёркс В., Сикорски Дж., Хилкер Р., Беккер Д. , Eller AK, Grützner J, Boesler C, Rosenbaum C, Kühnle MC, L Luxembourgger U, Kemmer-Brück A, Langer D, Bexon M, Bolte S, Karikó K, Palanche T, Fischer B, Schultz A, Shi PY, Fontes- Гарфиас К., Перес Дж. Л., Суонсон К. А., Лошко Дж., Скалли И. Л., Катлер М., Калина В., Киратсус К. А., Купер Д., Дормитцер П. Р., Янсен К.Ю., Тюречи О.Вакцина BNT162b1 против COVID-19 вызывает человеческие антитела и Т-клеточные ответы Th2. Природа. 2020; 586 (7830): 594–9. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2814-7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 112.

    Сахин У., Муик А., Фоглер И., Дерхованесиан Э., Кранц Л. М., Вормехр М. и др. BNT162b2 индуцирует у человека нейтрализующие SARS-CoV-2 антитела и Т-клетки. medRxiv. 2020; 12.09.20245175. https://doi.org/10.1101/2020.12.09.20245175.

  • 113.

    Маллиган М.Дж., Лайк К.Э., Китчин Н., Абсалон Дж., Гуртман А., Локхарт С., Нойзил К., Раабе В., Бейли Р., Суонсон К.А., Ли П., Кури К., Калина В., Купер Д., Фонтес- Гарфиас К., Ши П.Й., Тюреки О., Томпкинс К.Р., Уолш Е.Е., Френк Р., Фалси А.Р., Дормитцер П.Р., Грубер В.К., Шахин Ю., Янсен К.У. Фаза I / II исследования РНК-вакцины COVID-19 BNT162b1 у взрослых. Природа. 2020; 586 (7830): 589–93. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2639-4.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 114.

    Баден Л. Р., Эль Сахли Х. М., Эссинк Б., Котлофф К., Фрей С., Новак Р. и др. Эффективность и безопасность вакцины mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2021. 384 (5): 403–16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389.

  • 115.

    Фогель А.Б., Каневский И., Че Й, Суонсон К.А., Мюик А., Вормехр М., Кранц Л.М., Вальцер К.С., Хайн С., Гюлер А., Лошко Дж., Маддур М.С., Ота-Сетлик А., Томпкинс К., Коул Дж., Луи Б.Г., Цигенхальс Т., Плашке А., Эйзель Д., Дани С.К., Фессер С., Эрбар С., Бейтс Ф., Шнайдер Д., Йесионек Б., Зенгер Б., Валлиш А.К., Фейхтер Ю., Юнгингер Х., Крумм С.А., Хайнен А.П. , Adams-Quack P, Schlereth J, Schille S, Kröner C, de la Caridad Güimil Garcia R, Hiller T., Fischer L, Sellers RS, Choudhary S, Gonzalez O, Vascotto F, Gutman MR, Fontenot JA, Hall-Ursone S , Браски К., Гриффор М.С., Хан С., Су ААХ, Лис Дж. А., Недома Н.Л., Машалидис Э.Х., Сахасрабуде П.В., Тан С.Й., Павлякова Д., Сингх Г., Фонтес-Гарфиас К., Прайд М., Скалли И.Л., Чиолино Т., Обрегон Дж. , Гази М., Каррион Р. мл., Альфсон К.Дж., Калина В.В., Каушал Д., Ши П.Й., Кламп Т., Розенбаум К., Кун А.Н., Тюречи О., Дормитцер П.Р., Янсен К.Ю., Сахин У.Вакцины BNT162b защищают макак-резус от SARS-CoV-2. Природа. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03275-y.

  • 116.

    Даган Н., Барда Н., Кептен Э, Мирон О., Перчик С., Кац М.А., Эрнан М.А., Липсич М., Рейс Б., Балисер Р.Д. BNT162b2 мРНК вакцина Covid-19 в условиях общенациональной массовой вакцинации. N Engl J Med. 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2101765.

  • 117.

    Петтер Э, Мор О, Цукерман Н., Оз-Леви Д., Янгер А., Аран Д. и др. Первоначальные реальные доказательства более низкой вирусной нагрузки у лиц, вакцинированных BNT162b2: лаборатория Колд-Спринг-Харбор; 2021 г.

    Google ученый

  • 118.

    Бахл К., Сенн Дж., Южаков О., Булычев А., Брито Л. А., Хассетт К. Дж., Ласка М. Е., Смит М., Альмарссон О, Томпсон Дж., Рибейро А. (М.), Уотсон М., Закс Т., Чьярамелла Г. Доклиническая и клиническая демонстрация иммуногенности мРНК вакцин против вирусов гриппа h20N8 и H7N9. Mol Ther. 2017; 25 (6): 1316–27. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.03.035.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 119.

    Мейер М., Хуанг Э., Южаков О., Раманатан П., Циарамелла Г., Букреев А. Модифицированные вакцины на основе мРНК вызывают устойчивый иммунный ответ и защищают морских свинок от болезни, вызванной вирусом Эбола. J Infect Dis. 2018; 217 (3): 451–5. https://doi.org/10.1093/infdis/jix592.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 120.

    Ричнер Дж. М., Химансу С., Дауд К. А., Батлер С. Л., Салазар В., Фокс Дж. М. и др. Вакцины с модифицированной мРНК защищают от заражения вирусом Зика.Клетка. 2017; 168 (6): 1114–1125.e10.

    CAS Статья Google ученый

  • 121.

    Парди Н., Хоган М.Дж., Нарадикян М.С., Паркхаус К., Кейн Д.В., Джонс Л., Муди М.А., Веркерке Х.П., Майлс А., Уиллис Э., ЛаБранш СС, Монтефиори, округ Колумбия, Лобби JL, Сондерс К.О., Ляо Х.Х. , Korber BT, Sutherland LL, Scearce RM, Hraber PT, Tombácz I, Muramatsu H, Ni H, Balikov DA, Li C, Mui BL, Tam YK, Krammer F, Karikó K, Polacino P, Eisenlohr LC, Madden TD, Hope MJ, Льюис М.Г., Ли К.К., Ху С.Л., Хенсли С.Е., Канкро, депутат, Хейнс Б.Ф., Вайсман Д.МРНК-вакцины, модифицированные нуклеозидами, вызывают сильные Т-фолликулярные хелперы и В-клеточные ответы зародышевого центра. J Exp Med. 2018; 215 (6): 1571–88. https://doi.org/10.1084/jem.20171450.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 122.

    Корбетт К.С., Флинн Б., Фулдс К.Э., Франсика Дж. Р., Бойоглу-Барнум С., Вернер А. П., Флак Б., О’Коннелл С., Бок К. В., Минай М., Нагата Б. М., Андерсен Н., Мартинес Д. Р., Ноэ AT, Douek N, Donaldson MM, Nji NN, Alvarado GS, Edwards DK, Flebbe DR, Lamb E, Doria-Rose NA, Lin BC, Louder MK, O’Dell S, Schmidt SD, Phung E, Chang LA, Yap C , Тодд Дж.П.М., Пессейн Л., Ван Ри А., Браун С., Гринхаус Дж., Путман-Тейлор Т., Страсбо А., Кэмпбелл Т.А., Кук А., Додсон А., Штейнгреб К., Ши В., Чжан И, Абиона О.М., Ван Л., Пегу A, Yang ES, Leung K, Zhou T, Teng IT, Widge A, Gordon I, Novik L, Gillespie RA, Loomis RJ, Moliva JI, Stewart-Jones G, Himansu S, Kong WP, Nason MC, Morabito KM, Ruckwardt TJ, Ledgerwood JE, Gaudinski MR, Kwong PD, Mascola JR, Carfi A, Lewis MG, Baric RS, McDermott A, Moore IN, Sullivan NJ, Roederer M, Seder RA, Graham BS.Оценка вакцины мРНК-1273 против SARS-CoV-2 у нечеловеческих приматов. N Engl J Med. 2020; 383 (16): 1544–55. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2024671.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 123.

    Cafri G, Gartner JJ, Zaks T, Hopson K, Levin N, Paria BC, Parkhurst MR, Yossef R, Lowery FJ, Jafferji MS, Prickett TD, Goff SL, McGowan CT, Seitter S, Shindorf ML , Парих А., Чатани П.Д., Роббинс П.Ф., Розенберг С.А. МРНК-вакцина, индуцированная неоантиген-специфическим Т-клеточным иммунитетом у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта.J Clin Invest. 2020; 130 (11): 5976–88. https://doi.org/10.1172/JCI134915.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 124.

    Miao L, Li L, Huang Y, Delcassian D, Chahal J, Han J, Shi Y, Sadtler K, Gao W, Lin J, Doloff JC, Langer R, Anderson DG. Доставка мРНК-вакцин с гетероциклическими липидами увеличивает противоопухолевую эффективность за счет STING-опосредованной активации иммунных клеток. Nat Biotechnol. 2019; 37 (10): 1174–85.https://doi.org/10.1038/s41587-019-0247-3.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 125.

    Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, Rives S, Boyer M, Bittencourt H, Bader P, Verneris MR, Stefanski HE, Myers GD, Qayed M, de Moerloose B, Hiramatsu H, Schlis K, Davis К.Л., Мартин П.Л., Немечек Э.Р., Яник Г.А., Петерс С., Баручель А., Буассель Н., Мешино Ф., Бальдуцци А., Крюгер Дж., Чемпион июня, Левин Б.Л., Вуд П., Таран Т, Люнг М., Мюллер К.Т., Чжан Й., Сен К., Лебволь Д., Pulsipher MA, Grupp SA.Tisagenlecleucel у детей и молодых людей с В-клеточной лимфобластной лейкемией. N Engl J Med. 2018; 378 (5): 439–48. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709866.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 126.

    Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, Lekakis LJ, Miklos DB, Jacobson CA, Braunschweig I, Oluwole OO, Siddiqi T, Lin Y, Timmerman JM, Stiff PJ, Friedberg JW, Flinn I.W, Goy , Hill BT, Smith MR, Deol A, Farooq U, McSweeney P, Munoz J, Avivi I., Castro JE, Westin JR, Chavez JC, Ghobadi A, Komanduri KV, Levy R, Jacobsen ED, Witzig TE, Reagan P, Bot А, Росси Дж., Навале Л., Цзян Й., Эйкок Дж., Элиас М., Чанг Д., Визорек Дж., Гоу, Вайоминг.Axicabtagene Ciloleucel CAR Т-клеточная терапия при рефрактерной В-клеточной лимфоме. N Engl J Med. 2017; 377 (26): 2531–44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1707447.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 127.

    Ли Дж. М., Юн Ш., Ким Х-С, Ким С. И., Сон Х-Дж, О-С-Т, О-И-Х, Ким Т. Г.. Прямые и непрямые противоопухолевые эффекты лимфоцитов периферической крови человека, экспрессирующих как химерный иммунный рецептор, так и интерлейкин-2, на модели ксенотрансплантата рака яичника.Cancer Gene Ther. 2010. 17 (10): 742–50. https://doi.org/10.1038/cgt.2010.30.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 128.

    Карлстен М., Леви Е., Карамбелкар А., Ли Л., Регер Р., Берг М. и др. Эффективная генная инженерия на основе мРНК человеческих NK-клеток с высокоаффинными CD16 и CCR7 усиливает индуцированный ритуксимабом ADCC против лимфомы и нацелен на миграцию NK-клеток к хемокину CCL19, связанному с лимфатическими узлами. Фронт Иммунол.2016; 7: 105.

    Артикул Google ученый

  • 129.

    Ng YY, Tay JCK, Wang S. Экспрессия CXCR1 для повышения противораковой эффективности внутривенно введенных клеток CAR-NK у мышей с перитонеальными ксенотрансплантатами. Мол тер онколитики. 2020; 16: 75–85. https://doi.org/10.1016/j.omto.2019.12.006.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 130.

    Mitchell DA, Karikari I, Cui X, Xie W., Schmittling R, Sampson JH.Селективная модификация антиген-специфических Т-клеток путем электропорации РНК. Hum Gene Ther. 2008. 19 (5): 511–21. https://doi.org/10.1089/hum.2007.115.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 131.

    Dörrie J, Schaft N, Müller I, Wellner V, Schunder T., Hänig J, Oostingh GJ, Schön MP, Robert C, Kämpgen E, Schuler G. Введение функционального химерного E / L-селектина с помощью RNA электропорация для нацеливания дендритных клеток из крови в лимфатические узлы.Cancer Immunol Immunother. 2008. 57 (4): 467–77. https://doi.org/10.1007/s00262-007-0385-1.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 132.

    Ren J, Liu X, Fang C, Jiang S, June CH, Zhao Y. Мультиплексное редактирование генома для создания универсальных CAR Т-клеток, устойчивых к ингибированию PD1. Clin Cancer Res. 2017; 23 (9): 2255–66. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-1300.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 133.

    Чжао Ю., Чжэн З., Коэн С.Дж., Гаттинони Л., Палмер Д.К., Restifo NP и др. Высокоэффективная трансфекция первичных Т-лимфоцитов человека и мыши с использованием электропорации РНК. Mol Ther. 2006; 13 (1): 151–9. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2005.07.688.

  • 134.

    Юн С.Х., Ли Дж.М., Ву С.Дж., Пак М.Дж., Пак Дж.С., Ким Х.С. и др. Перенос Her-2 / neu специфичности в клетки-киллеры, индуцированные цитокинами (CIK), с РНК, кодирующей химерный иммунный рецептор (CIR). J Clin Immunol. 2009. 29 (6): 806–14. https: // doi.org / 10.1007 / s10875-009-9308-6.

  • 135.

    Boissel L, Betancur M, Wels WS, Tuncer H, Klingemann H. Трансфекция мРНК рецептора химерного антигена, специфичного для CD19, восстанавливает опосредованное NK-клетками уничтожение клеток CLL. Leuk Res. 2009. 33 (9): 1255–9. https://doi.org/10.1016/j.leukres.2008.11.024.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 136.

    Schaft N, Dörrie J, Müller I, Beck V, Baumann S, Schunder T. и др.Новый способ создания цитолитических опухолеспецифических Т-клеток: электропорация РНК, кодирующей Т-клеточный рецептор, в Т-лимфоциты. Cancer Immunol Immunother. 2006. 55 (9): 1132–41. https://doi.org/10.1007/s00262-005-0098-2.

  • 137.

    Birkholz K, Hombach A, Krug C, Reuter S, Kershaw M, Kämpgen E, Schuler G, Abken H, Schaft N, Dörrie J. Перенос мРНК, кодирующей рекомбинантные иммунорецепторы, перепрограммирует CD4 + и CD8 + T-клетки для использования в адоптивной иммунотерапии рака. Gene Ther. 2009. 16 (5): 596–604.https://doi.org/10.1038/gt.2008.189.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 138.

    Almåsbak H, Rian E, Hoel HJ, Pulè M, Wälchli S, Kvalheim G, Gaudernack G, Rasmussen AM. Кратковременно перенаправленные Т-клетки для адоптивного переноса. Цитотерапия. 2011; 13 (5): 629–40. https://doi.org/10.3109/14653249.2010.542461.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 139.

    Барретт Д.М., Чжао Ю., Лю Х, Цзян С., Карпенито К., Калос М., Кэрролл Р.Г., Джун СН, Grupp SA. Лечение запущенного лейкоза у мышей Т-клетками, сконструированными на основе мРНК. Hum Gene Ther. 2011. 22 (12): 1575–86. https://doi.org/10.1089/hum.2011.070.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 140.

    Kenderian SS, Ruella M, Shestova O, Klichinsky M, Aikawa V, Morrissette JJD, Scholler J, Song D, Porter DL, Carroll M, June CH, Gill S.CD33-специфические Т-клетки химерного антигенного рецептора проявляют сильную доклиническую активность против острого миелоидного лейкоза человека. Лейкемия. 2015; 29 (8): 1637–47. https://doi.org/10.1038/leu.2015.52.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 141.

    Ang WX, Li Z, Chi Z, Du SH, Chen C, Tay JC и др. Внутрибрюшинная иммунотерапия Т-клетками, стабильно и временно экспрессирующими анти-EpCAM CAR в моделях ксенотрансплантата перитонеального карциноматоза.Oncotarget. 2017; 8 (8): 13545–59. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14592.

  • 142.

    Рабинович П.М., Комаровская М.Е., Вжесински С.Х., Олдерман Дж.Л., Будак-Альпдоган Т., Карпиков А., Го Х., Флавелл Р.А., Чунг Н.К., Вайсман С.М., Бахчечи Е. Трансфекция мРНК химерного рецептора как инструмент для создания противоопухолевые лимфоциты. Hum Gene Ther. 2009. 20 (1): 51–61. https://doi.org/10.1089/hum.2008.068.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 143.

    Singh N, Liu X, Hulitt J, Jiang S, June CH, Grupp SA, Barrett DM, Zhao Y. Природа контроля над опухолью с помощью постоянно и временно модифицированных Т-клеток химерного антигена GD2 в моделях ксенотрансплантата нейробластомы. Cancer Immunol Res. 2014; 2 (11): 1059–70. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-14-0051.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 144.

    Lehner M, Götz G, Proff J, Schaft N, Dörrie J, Full F, Ensser A, Muller YA, Cerwenka A, Abken H, Parolini O, Ambros PF, Kovar H, Holter W.Перенаправление Т-клеток в опухоли семейства саркомы Юинга с помощью химерного рецептора NKG2D, экспрессируемого лентивирусной трансдукцией или трансфекцией мРНК. PLoS One. 2012; 7 (2): e31210. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031210.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 145.

    Круг С., Биркхольц К., Паулюс А., Швенкерт М., Шмидт П., Хоффманн Н. и др. Стабильность и активность MCSP-специфических рецепторов химерного антигена (CAR) зависят от антигенсвязывающего домена scFv и белкового остова.Cancer Immunol Immunother. 2015; 64 (12): 1623–35. https://doi.org/10.1007/s00262-015-1767-4.

  • 146.

    Almåsbak H, Walseng E, Kristian A, Myhre SEM, Munthe L, et al. Включение спейсера IgG1-Fc отменяет эффективность CD19 CAR Т-клеток в модели ксенотрансплантата на мышах. Gene Ther. 2015; 22 (5): 391–403. https://doi.org/10.1038/gt.2015.4.

  • 147.

    Иноо К., Инагаки Р., Фудзивара К., Сасаватари С., Камигаки Т., Накагава С., Окада Н. Иммунологическое качество и эффективность нацеленных на сосуды опухоли клеток CAR-T, полученных с помощью мРНК-EP для клинических исследований.Мол тер онколитики. 2016; 3: 16024. https://doi.org/10.1038/mto.2016.24.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 148.

    Li Z, Chi Z, Ang WX, Chen C, Tay JC, Ng YY и др. Экспериментальное лечение колоректального рака у мышей человеческими Т-клетками, электропорированными с помощью NKG2D RNA CAR. Иммунотерапия. 2020; 12 (10): 733–48. https://doi.org/10.2217/imt-2019-0137.

  • 149.

    Schutsky K, Song DG, Lynn R, Smith JB, Poussin M, Figini M, Zhao Y, Powell DJ Jr.Строгая оптимизация и валидация мощной терапии РНК-Т-клетками CAR для лечения распространенных эпителиальных злокачественных опухолей, экспрессирующих фолиевый рецептор. Oncotarget. 2015; 6 (30): 28911–28. https://doi.org/10.18632/oncotarget.5029.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 150.

    Чжао Ю., Мун Э, Карпенито С., Паулос С.М., Лю Х, Бреннан А.Л., Чу А., Кэрролл Р.Г., Шоллер Дж., Левин Б.Л., Альбельда С.М., июнь СН. Множественные инъекции электропорированных аутологичных Т-клеток, экспрессирующих рецептор химерного антигена, опосредуют регрессию диссеминированной опухоли человека.Cancer Res. 2010. 70 (22): 9053–61. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-2880.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 151.

    Fujiwara K, Sasawatari S, Nakai S., Imaeda K, Nagai S., Matsuno Y, et al. Прогнозирование эффективности и безопасности терапии TACTIC (специфичные для опухолевого ангиогенеза CAR-T-клетки, влияющие на рак) для пациентов с саркомой мягких тканей. Раки (Базель). 2020; 12 (10): 2735. https: // doi.org / 10.3390 / Cancers12102735.

  • 152.

    Foster JB, Choudhari N, Perazzelli J, Storm J, Hofmann TJ, Jain P, Storm PB, Pardi N, Weissman D, Waanders AJ, Grupp SA, Karikó K, Resnick AC, Barrett DM. Очистка мРНК, кодирующей химерный антигенный рецептор, имеет решающее значение для генерации устойчивого Т-клеточного ответа. Hum Gene Ther. 2019; 30 (2): 168–78. https://doi.org/10.1089/hum.2018.145.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 153.

    Krug C, Wiesinger M, Abken H, Schuler-Thurner B, Schuler G, Dörrie J, et al. GMP-совместимый протокол для увеличения и трансфекции Т-клеток больных раком мРНК, кодирующей рецептор химерного антигена, специфичный для опухоли. Cancer Immunol Immunother. 2014; 63 (10): 999–1008. https://doi.org/10.1007/s00262-014-1572-5.

  • 154.

    Wiesinger M, März J, Kummer M, Schuler G, Dörrie J, Schuler-Thurner B, et al. Производство CAR-T-клеток в клиническом масштабе для лечения пациентов с меланомой путем трансфекции мРНК CSPG4-специфичного CAR при полном соответствии GMP.Раки (Базель). 2019; 11 (8): 1198. https://doi.org/10.3390/cancers11081198.

  • 155.

    Рабинович П.М., Комаровская М.Е., Е З-Ж, Имаи С., Кампана Д., Бахчечи Е., Вайсман С.М. Синтетическая информационная РНК как инструмент генной терапии. Hum Gene Ther. 2006. 17 (10): 1027–35. https://doi.org/10.1089/hum.2006.17.1027.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 156.

    Lin L, Cho S-F, Xing L, Wen K, Li Y, Yu T и др.Доклиническая оценка CD8 + анти-BCMA мРНК CAR T-клеток для лечения множественной миеломы. Лейкемия. 2021. 35 (3): 752–763. https://doi.org/10.1038/s41375-020-0951-5.

  • 157.

    Xiao L, Cen D, Gan H, Sun Y, Huang N, Xiong H, et al. Адаптивный перенос естественных киллерных клеток, созданных с помощью мРНК NKG2D CAR, у пациентов с колоректальным раком. Mol Ther. 2019; 27 (6): 1114–25. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.03.011.

  • 158.

    Maus MV, Haas AR, Beatty GL, Albelda SM, Levine BL, Liu X, Zhao Y, Kalos M, June CH.Т-клетки, экспрессирующие химерные антигенные рецепторы, могут вызывать анафилаксию у людей. Cancer Immunol Res. 2013; 1 (1): 26–31. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-13-0006.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 159.

    Битти Г.Л., Хаас А.Р., Маус М.В., Ториджан Д.А., Сулен М.С., Плеса Г., Чу А., Чжао Ю., Левин Б.Л., Альбельда С.М., Калос М., Джун СН. Мезотелин-специфические химерные антигенные рецепторы, созданные с помощью мРНК Т-клеток, индуцируют противоопухолевую активность при солидных злокачественных новообразованиях.Cancer Immunol Res. 2014. 2 (2): 112–20. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-13-0170.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 160.

    Битти Г.Л., О’Хара М.Х., Лейси С.Ф., Ториджан Д.А., Назимуддин Ф., Чен Ф. и др. Активность Т-клеток мезотелин-специфического химерного антигенного рецептора против метастазов карциномы поджелудочной железы в испытании фазы 1. Гастроэнтерология. 2018; 155 (1): 29–32. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.03.029.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 161.

    Tchou J, Zhao Y, Levine BL, Zhang PJ, Davis MM, Melenhorst JJ, Kulikovskaya I, Brennan AL, Liu X, Lacey SF, Posey AD Jr, Williams AD, So A, Conejo-Garcia JR , Плеса Дж., Янг Р.М., МакГеттиган С., Кэмпбелл Дж., Пирс Р. Х., Матро Дж. М., Демишель А. М., Кларк А. С., Купер Л. Дж., Шухтер Л. М., Вондерхайде Р. Х., июнь СН. Безопасность и эффективность внутриопухолевых инъекций Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR) при метастатическом раке молочной железы.Cancer Immunol Res. 2017; 5 (12): 1152–61. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-17-0189.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 162.

    Barrett DM, Liu X, Jiang S, June CH, Grupp SA, Zhao Y. Режим-специфические эффекты РНК-модифицированных Т-клеток химерного антигенного рецептора у мышей с запущенной лейкемией. Hum Gene Ther. 2013; 24 (8): 717–27. https://doi.org/10.1089/hum.2013.075.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 163.

    Svoboda J, Rheingold SR, Gill SI, Grupp SA, Lacey SF, Kulikovskaya I, Suhoski MM, Melenhorst JJ, Loudon B, Mato AR, Nasta SD, Landsburg DJ, Youngman MR, Levine BL, Porter DL, June CH, Schuster SJ. Невирусные РНК-модифицированные химерные антигенные рецепторы Т-клетки у пациентов с лимфомой Ходжкина. Кровь. 2018; 132 (10): 1022–6. https://doi.org/10.1182/blood-2018-03-837609.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 164.

    Cummins KD, Frey N, Nelson AM, Schmidt A, Luger S, Isaacs RE, et al.Лечение рецидивирующего / рефрактерного (RR) AML биоразлагаемыми Т-клетками, модифицированными анти-CD123 CAR. Кровь. 2017; 130 (Приложение 1): 1359.

    Google ученый

  • 165.

    Chang K, Pastan I, Willingham MC. Выделение и характеристика моноклонального антитела K1, реагирующего с раком яичников и нормальным мезотелием. Int J Cancer. 1992. 50 (3): 373–81. https://doi.org/10.1002/ijc.2

    0308.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 166.

    Gill S, Tasian SK, Ruella M, Shestova O, Li Y, Porter DL, et al. Доклиническое нацеливание на острый миелоидный лейкоз человека и миелоабляцию с использованием Т-клеток, модифицированных химерными рецепторами антигена. Кровь. 2014. 123 (15): 2343–54. https://doi.org/10.1182/blood-2013-09-529537.

  • 167.

    Tasian SK, Kenderian SS, Shen F, Ruella M, Shestova O, Kozlowski M, Li Y, Schrank-Hacker A, Morrissette JJD, Carroll M, June CH, Grupp SA, Gill S. Т-клетки химерного антигенного рецептора в мышиных моделях ксенотрансплантата острого миелоидного лейкоза человека.Кровь. 2017; 129 (17): 2395–407. https://doi.org/10.1182/blood-2016-08-736041.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 168.

    Harrer DC, Simon B, Fujii SI, Shimizu K, Uslu U, Schuler G, Gerer KF, Hoyer S, Dörrie J, Schaft N. РНК-трансфекция γ / δ Т-клеток с рецептором химерного антигена или рецептор α / β Т-клеток: более безопасная альтернатива генно-инженерным α / β Т-клеткам для иммунотерапии меланомы.BMC Рак. 2017; 17 (1): 551. https://doi.org/10.1186/s12885-017-3539-3.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 169.

    Ang WX, Ng YY, Xiao L, Chen C, Li Z, Chi Z, Tay JCK, Tan WK, Zeng J, Toh HC, Wang S. Электропорация NKG2D РНК CAR улучшает ответы Т-клеток Vγ9Vδ2 против Ксенотрансплантаты солидных опухолей человека. Мол тер онколитики. 2020; 17: 421–30. https://doi.org/10.1016/j.omto.2020.04.013.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 170.

    Саймон Б., Визингер М., Марц Дж., Вистуба-Хампрехт К., Вайде Б., Шулер-Турнер Б. и др. Генерация CAR-трансфицированных естественных Т-киллеров для иммунотерапии меланомы. Int J Mol Sci. 2018; 19 (8): 2365. https://doi.org/10.3390/ijms1

    • 65.

  • 171.

    Boissel L, Betancur M, Lu W., Wels WS, Marino T., van Etten RA, Klingemann H. Сравнение мРНК и трансфекции естественных киллерных клеток на основе лентивирусов с химерными антигенными рецепторами, распознающими лимфоидные антигены.Лимфома лейка. 2012. 53 (5): 958–65. https://doi.org/10.3109/10428194.2011.634048.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 172.

    Шимасаки Н., Фудзисаки Х., Чо Д., Масселли М., Локки Т., Элдридж П. и др. Клинически адаптируемый метод повышения цитотоксичности естественных клеток-киллеров против злокачественных новообразований B-клеток. Цитотерапия. 2012. 14 (7): 830–40. https://doi.org/10.3109/14653249.2012.671519.

  • 173.

    Pierpont TM, Limper CB, Richards KL.Прошлое, настоящее и будущее ритуксимаба — первой в мире терапии онкологическими моноклональными антителами. Фасад Онкол. 2018; 8: 163. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00163.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 174.

    Hudis CA. Трастузумаб — механизм действия и применение в клинической практике. N Engl J Med. 2007. 357 (1): 39–51. https://doi.org/10.1056/NEJMra043186.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 175.

    Thran M, Mukherjee J, Pönisch M, Fiedler K, Thess A, Mui BL, Hope MJ, Tam YK, Horscroft N, Heidenreich R, Fotin-Mleczek M, Shoemaker CB, Schlake T. мРНК опосредует пассивную вакцинацию против инфекционных агентов, токсины и опухоли. EMBO Mol Med. 2017; 9 (10): 1434–47. https://doi.org/10.15252/emmm.201707678.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 176.

    Рыбакова Ю., Ковальски П.С., Хуанг Ю., Гонсалес Дж. Т., Хартлейн М. В., ДеРоса Ф. и др.Доставка мРНК для терапевтической экспрессии антитела против HER2 in vivo. Mol Ther. 2019; 27 (8): 1415–23. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.05.012.

  • 177.

    Spiess C, Zhai Q, Carter PJ. Альтернативные молекулярные форматы и терапевтическое применение биспецифических антител. Мол Иммунол. 2015; 67 (2 Pt A): 95–106. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2015.01.003.

  • 178.

    Stadler CR, Bähr-Mahmud H, Celik L, Hebich B., Roth AS, Roth RP, et al. Устранение больших опухолей у мышей биспецифическими антителами, кодируемыми мРНК.Nat Med. 2017; 23 (7): 815–7. https://doi.org/10.1038/nm.4356.

  • 179.

    Ballesteros-Briones MC, Martisova E, Casales E, Silva-Pilipich N, Buñuales M, Galindo J, Mancheño U, Gorraiz M, Lasarte JJ, Kochan G, Escors D, Sanchez-Paulete AR, Melero I. , Prieto J, Hernandez-Alcoceba R, Hervas-Stubbs S, Smerdou C. Кратковременная локальная экспрессия блокирующего PD-L1 антитела из самореплицирующегося вектора РНК вызывает сильные противоопухолевые ответы. Mol Ther. 2019; 27 (11): 1892–905. https://doi.org/10.1016 / j.ymthe.2019.09.016.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 180.

    Boczkowski D, Lee J, Pruitt S, Nair S. Дендритные клетки, сконструированные для секретирования антител против GITR, являются эффективными адъювантами для иммунотерапии на основе дендритных клеток. Cancer Gene Ther. 2009. 16 (12): 900–11. https://doi.org/10.1038/cgt.2009.39.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 181.

    Pruitt SK, Boczkowski D, de Rosa N, Haley NR, Morse MA, Tyler DS, Dannull J, Nair S. Повышение противоопухолевого иммунитета посредством локальной модуляции CTLA-4 и GITR дендритными клетками. Eur J Immunol. 2011. 41 (12): 3553–63. https://doi.org/10.1002/eji.201141383.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 182.

    Пател М.Р., Бауэр TM, Джимено А., Ван Д., ЛоРуссо П., До К.Т. и др. Фаза I исследования мРНК-2752, липидной наночастицы, инкапсулирующей мРНК, кодирующие человеческий OX40L, IL-23 и IL-36γ, для внутриопухолевой (iTu) инъекции отдельно и в комбинации с дурвалумабом.JCO. 2020; 38 (15_suppl): 3092.

    Артикул Google ученый

  • 183.

    Лю X, Barrett DM, Jiang S, Fang C, Kalos M, Grupp SA, June CH, Zhao Y. Улучшенная противолейкозная активность адоптивно перенесенных Т-клеток, экспрессирующих биспецифические Т-клетки, участвующие в процессе у мышей. Рак крови J. 2016; 6 (6): e430. https://doi.org/10.1038/bcj.2016.38.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 184.

    Чжоу Т., Дамски В., Вейцман О.Е., Макгири М.К., Хартманн К.П., Розен С.Е. и др. IL-18BP — это секретируемая иммунная контрольная точка и барьер для иммунотерапии IL-18. Природа. 2020; 583 (7817): 609–14. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2422-6.

  • 185.

    Wang X, Zhao X, Feng C, Weinstein A, Xia R, Wen W, et al. IL-36γ трансформирует микроокружение опухоли и способствует противоопухолевым иммунным ответам, опосредованным лимфоцитами 1 типа. Раковая клетка. 2015; 28 (3): 296-306. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2015.07.014.

  • 186.

    Nastala CL, Edington HD, McKinney TG, Tahara H, Nalesnik MA, Brunda MJ, et al. Введение рекомбинантного ИЛ-12 вызывает регрессию опухоли в связи с продуцированием ИФН-гамма. J Immunol. 1994. 153 (4): 1697–706.

    CAS PubMed Google ученый

  • 187.

    Цзян Т., Чжоу С., Рен С. Роль ИЛ-2 в иммунотерапии рака. Онкоиммунология. 2016; 5 (6): e1163462. https://doi.org/10.1080/2162402X.2016.1163462.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 188.

    Кранц Л.М. Дополнительные эффекты кодируемой РНК, увеличенного периода полужизни IL2 и IL7 взаимодействуют в модуляции Т-клеточных ответов и противоопухолевой эффективности. Abstract P620, SITC 2019.

  • 189.

    Vormehr M. Существенное улучшение иммунотерапии рака с помощью РНК-кодируемого варианта интерлейкина-2 с увеличенным периодом полужизни. Аннотация P626, SITC 2019.

  • 190.

    Ринг AM, Лин Дж. Х, Фенг Д., Митра С., Рикерт М., Боуман Г. Р., Панде В. С., Ли П., Морага И., Спольски Р., Озкан Е., Леонард В. Дж., Гарсия К. К.. Механистическое и структурное понимание функциональной дихотомии между IL-2 и IL-15. Nat Immunol. 2012. 13 (12): 1187–95. https://doi.org/10.1038/ni.2449.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 191.

    Waldmann TA. Общие и противоположные роли IL2 и IL15 в жизни и смерти нормальных и неопластических лимфоцитов: значение для терапии рака.Cancer Immunol Res. 2015; 3 (3): 219–27. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0009.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 192.

    Conlon KC, Lugli E, Welles HC, Rosenberg SA, Fojo AT, Morris JC, Fleisher TA, Dubois SP, Perera LP, Stewart DM, Goldman CK, Bryant BR, Decker JM, Chen J, Worthy T. ‘YA, Фигг В.Д.-старший, Пир С.Дж., Снеллер М.К., Лейн Х.С., Йовандич Дж.Л., Крикмор С.П., Родерер М., Вальдманн Т.А. Перераспределение, гиперпролиферация, активация естественных клеток-киллеров и CD8 Т-клеток и выработка цитокинов во время первого клинического испытания рекомбинантного человеческого интерлейкина-15 на людях у больных раком.J Clin Oncol. 2015; 33 (1): 74–82. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.57.3329.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 193.

    Роули Дж., Мони А., Хунг С.-Ф, Ву Т-С. Экспрессия IL-15RA или слияния IL-15 / IL-15RA на CD8 + Т-клетках модифицирует адоптивно переносимую функцию Т-клеток в цис. Eur J Immunol. 2009. 39 (2): 491–506. https://doi.org/10.1002/eji.200838594.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 194.

    Леонард Дж. П., Шерман М. Л., Фишер Г. Л., Бьюкенен Л. Дж., Ларсен Дж., Аткинс МБ, Сосман Дж. А., Датчер Дж. П., Фогельзанг Н. Дж., Райан Дж. Л.. Влияние воздействия однократной дозы интерлейкина-12 на токсичность, связанную с интерлейкином-12, и продукцию гамма-интерферона. Кровь. 1997. 90 (7): 2541–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 195.

    Motzer RJ, Rakhit A, Schwartz LH, Olencki T, Malone TM, Sandstrom K, et al. Фаза I испытания подкожного рекомбинантного человеческого интерлейкина-12 у пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой.Clin Cancer Res. 1998. 4 (5): 1183–91.

    CAS PubMed Google ученый

  • 196.

    Etxeberria I, Bolaños E, Quetglas JI, Gros A, Villanueva A, Palomero J, et al. Внутриопухолевый адоптивный перенос мРНК IL-12, временно сконструированной противоопухолевыми CD8 + Т-клетками. Раковая клетка. 2019; 36 (6): 613–29. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.10.006.

  • 197.

    Hewitt SL, Bailey D, Zielinski J, Apte A, Musenge F, Karp R, Burke S, Garcon F, Mishra A, Gurumurthy S, Watkins A, Arnold K, Moynihan J, Clancy-Thompson E, Малгрю К., Адджей Дж., Дешлер К., Потц Д., Муди Дж., Ленстер Д.А., Новик С., Суликовски М., Багналл С., Мартин П., Лапойнт Дж. М., Си Х., Морхаус С., Седик М., Уилкинсон Р. В., Хербст Р., Фредерик Дж. П. , Лухеши Н.Внутриопухолевое лечение мРНК IL12 способствует Th2-трансформации микроокружения опухоли. Clin Cancer Res. 2020; 26 (23): 6284–98. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-0472.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 198.

    Лай И., Сваминатан С., Байлот В., Мосли А., Дханасекаран Р., Габай М. и др. Липидные наночастицы, доставляющие информационную РНК IL-12, подавляют онкогенез в гепатоцеллюлярной карциноме, управляемой онкогенами MYC.J Immunother Cancer. 2018; 6 (1): 125. https://doi.org/10.1186/s40425-018-0431-x.

  • 199.

    Hewitt SL, Bai A, Bailey D., Ichikawa K, Zielinski J, Karp R, et al. Устойчивый противоопухолевый иммунитет от внутриопухолевого введения мРНК IL-23, IL-36γ и OX40L. Sci Transl Med. 2019; 11 (477): eaat9143. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aat9143.

  • 200.

    Малкова Н.В., Толстых Т., Левит М., Тейлхабер Дж., Хеберт А., Атчисон К. и др. Abstract 4451: Комбинация местной иммунотерапии мРНК с блокадой системных иммунных контрольных точек демонстрирует противоопухолевую активность в широком диапазоне доклинических моделей сингенных опухолей.В: Американская ассоциация исследований рака; 2020.

    Google ученый

  • 201.

    van der Jeught K, Joe PT, Bialkowski L, Heirman C, Daszkiewicz L, Liechtenstein T, Escors D, Thielemans K, Breckpot K. Внутриопухолевое введение мРНК, кодирующей фузокин, состоящий из IFN-β и эктодомена рецептора TGF-β II усиливает противоопухолевый иммунитет. Oncotarget. 2014; 5 (20): 10100–13. https://doi.org/10.18632/oncotarget.2463.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 202.

    Pato A, Eisenberg G, Machlenkin A, Margalit A, Cafri G, Frankenburg S, Merims S, Peretz T, Lotem M, Gross G. Информационная РНК, кодирующая конститутивно активный толл-подобный рецептор 4, усиливает эффекторные функции человеческих Т-клеток. Clin Exp Immunol. 2015; 182 (2): 220–9. https://doi.org/10.1111/cei.12688.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 203.

    Левин Н., Вайнштейн-Маром Х., Пато А., Ицхаки О., Бессер М.Дж., Айзенберг Г., Перец Т., Лотем М., Гросс Г.Сильная активация человеческих Т-клеток мРНК, кодирующей конститутивно активный CD40. J Immunol. 2018. 201 (10): 2959–68. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1701725.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 204.

    Weinstein-Marom H, Pato A, Levin N, Susid K, Itzhaki O, Besser MJ, et al. Присоединенные к мембране цитокины, экспрессируемые электропорацией мРНК, действуют как эффективные адъюванты Т-клеток. J Immunother. 2016; 39 (2): 60–70. https: // doi.org / 10.1097 / CJI.0000000000000109.

  • 205.

    Weinstein-Marom H, Levin N, Pato A, Shmuel N, Sharabi-Nov A, Peretz T. и др. Комбинированная экспрессия генетических адъювантов посредством электропорации мРНК оказывает множественное иммуностимулирующее действие на противоопухолевые Т-клетки. J Immunother. 2019; 42 (2): 43–50. https://doi.org/10.1097/CJI.0000000000000252.

  • 206.

    van Lint S, Renmans D, Broos K, Goethals L, Maenhout S, Benteyn D, Goyvaerts C, du Four S, van der Jeught K, Bialkowski L, Flamand V, Heirman C, Thielemans K, Breckpot К.Внутриопухолевая доставка мРНК TriMix приводит к активации Т-клеток перекрестно-презентирующими дендритными клетками. Cancer Immunol Res. 2016; 4 (2): 146–56. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0163.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 207.

    Jimeno A. Фаза 1/2, открытое, многоцентровое исследование повышения дозы и эффективности мРНК-2416, мРНК, инкапсулированной в липидные наночастицы, кодирующей человеческий OX40L, для внутриопухолевой инъекции отдельно или в комбинации с дурвалумабом для пациенты с запущенными злокачественными новообразованиями.Резюме CT032, Ежегодное собрание AACR 2020.

  • 208.

    Haabeth OAW, Blake TR, McKinlay CJ, Tveita AA, Sallets A, Waymouth RM, et al. Локальная доставка мРНК Ox401, Cd80 и Cd86 вызывает глобальный противораковый иммунитет. Cancer Res. 2019; 79 (7): 1624–34. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-2867.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

    • мРНК вакцина для иммунотерапии рака | Молекулярный рак

  • 1.

    Pantin J, Battiwalla M. Расстройство яблочного CAR-T (Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора) — устойчивость требует инноваций в США. Br J Haematol. 2020; 190 (6): 851–3.

    PubMed Статья Google ученый

  • 2.

    Hargadon KM, Johnson CE, Williams CJ. Терапия блокадой иммунных контрольных точек при раке: обзор одобренных FDA ингибиторов иммунных контрольных точек. Int Immunopharmacol. 2018; 62: 29–39.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 3.

    Го С., Манджили М.Х., Субджек Дж. Р., Саркар Д., Фишер П. Б., Ван XY. Лечебные противораковые вакцины: прошлое, настоящее и будущее. Adv Cancer Res. 2013; 119: 421–75.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 4.

    Чивер М.А., Хигано С.С. PROVENGE (Sipuleucel-T) при раке простаты: первая терапевтическая вакцина против рака, одобренная FDA. Clin Cancer Res. 2011. 17 (11): 3520–6.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 5.

    Papachristofilou A, Hipp MM, Klinkhardt U, Fruh M, Sebastian M, Weiss C и др. Оценка фазы Ib самостоятельно адъювантной протаминовой рецептуры активной иммунотерапии рака на основе мРНК, BI1361849 (CV9202), в сочетании с местной лучевой терапией у пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии. J Immunother Cancer. 2019; 7 (1): 38.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 6.

    Rittig SM, Haentschel M, Weimer KJ, Heine A, Muller MR, Brugger W, et al.Долгосрочная выживаемость коррелирует с иммунологическими ответами у пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших иммунотерапию на основе мРНК. Онкоиммунология. 2016; 5 (5): e1108511.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 7.

    Faghfuri E, Pourfarzi F, Faghfouri AH, Abdoli Shadbad M, Hajiasgharzadeh K, Baradaran B. Последние разработки вакцин на основе РНК в иммунотерапии рака. Экспертное мнение Biol Ther. 2020: 1–8.

  • 8.

    Van Nuffel AM, Wilgenhof S, Thielemans K, Bonehill A. Преодоление ограничения HLA в клинических испытаниях: иммунный мониторинг терапии DC, нагруженной мРНК. Онкоиммунология. 2012; 1 (8): 1392–4.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 9.

    Wolff JA, Malone RW, Williams P, Chong W., Acsadi G, Jani A, et al. Прямой перенос гена в мышцу мыши in vivo. Наука. 1990; 247 (4949 Pt 1): 1465–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 10.

    Son S, Nam J, Zenkov I., Ochyl LJ, Xu Y, Scheetz L, et al. Сахарные нанокапсулы с отпечатками микробных молекулярных структур для вакцинации мРНК. Nano Lett. 2020; 20 (3): 1499–509.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 11.

    Парди Н., Хоган М.Дж., Портер Ф.В., Вайсман Д. мРНК-вакцины — новая эра в вакцинологии. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (4): 261–79.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 12.

    Блум К., Ван ден Берг Ф., Арбутнот П. Самоусиливающиеся РНК-вакцины от инфекционных заболеваний. Gene Ther. 2020: 1–13.

  • 13.

    Флемминг А. Вакцины: самоусиливающаяся РНК в липидных наночастицах: вакцина нового поколения? Nat Rev Drug Discov. 2012; 11 (10): 748–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 14.

    Сахин У., Муик А., Дерхованесян Э., Фоглер И., Кранц Л.М., Вормехр М. и др. Вакцина BNT162b1 против COVID-19 вызывает человеческие антитела и Т-клеточные ответы Th2.Природа. 2020; 586 (7830): 594–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 15.

    Джексон Л.А., Робертс П.К., Грэм Б.С. Вакцина против мРНК SARS-CoV-2 — предварительный отчет. Ответить N Engl J Med. 2020; 383 (12): 1191–2.

    CAS PubMed Google ученый

  • 16.

    Кобб М. Кто открыл информационную РНК? Curr Biol. 2015; 25 (13): R526–32.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 17.

    Linares-Fernandez S, Lacroix C, Exposito JY, Verrier B. Настройка мРНК-вакцины для баланса врожденного / адаптивного иммунного ответа. Тенденции Мол Мед. 2020; 26 (3): 311–23.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 18.

    Кранц Л.М., Дикен М., Хаас Х., Крейтер С., Локвай С., Рейтер К.С. и др. Системная доставка РНК к дендритным клеткам использует противовирусную защиту для иммунотерапии рака. Природа. 2016; 534 (7607): 396–401.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 19.

    Пулит-Пеналоза Ж.А., Щербик С.В., Бринтон М.А. Активация экспрессии гена Oas1a IFN типа I требует как STAT1, так и STAT2, тогда как только STAT2 требуется для активации Oas1b. Вирусология. 2012. 425 (2): 71–81.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 20.

    Кумар П., Суини Т.Р., Скабкин М.А., Скабкина О.В., Эллен К.У., Пестова Т.В. Ингибирование трансляции членами семейства IFIT определяется их способностью избирательно взаимодействовать с 5′-концевыми областями cap0-, cap1- и 5’ppp-мРНК.Nucleic Acids Res. 2014. 42 (5): 3228–45.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 21.

    Де Бекелар А., Гроотен Дж., Де Кокер С. Интерфероны типа I модулируют иммунитет CD8 (+) Т-клеток к мРНК-вакцинам. Тенденции Мол Мед. 2017; 23 (3): 216–26.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 22.

    Broos K, Van der Jeught K, Puttemans J, Goyvaerts C, Heirman C, Dewitte H, et al.Опосредованная частицами внутривенная доставка мРНК антигена приводит к сильным антиген-специфическим Т-клеточным ответам, несмотря на индукцию интерферона I типа. Мол тер нуклеиновых кислот. 2016; 5 (6): e326.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 23.

    Де Бекелар А., Поллард С., Ван Линт С., Руз К., Ван Хокке Л., Нессенс Т. и др. Интерфероны типа I влияют на способность мРНК липоплексных вакцин вызывать цитолитические Т-клеточные ответы.Mol Ther. 2016; 24 (11): 2012–20.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 24.

    Поллард К., Рейман Дж., Де Хаес В., Верриер Б., Ван Гулк Е., Нессенс Т. и др. IFN типа I противодействует индукции антиген-специфических иммунных ответов путем доставки мРНК вакцин на основе липидов. Mol Ther. 2013; 21 (1): 251–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 25.

    Miao L, Li L, Huang Y, Delcassian D, Chahal J, Han J, et al. Доставка мРНК-вакцин с гетероциклическими липидами увеличивает противоопухолевую эффективность за счет STING-опосредованной активации иммунных клеток. Nat Biotechnol. 2019; 37 (10): 1174–85.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 26.

    Оберли М.А., Райхмут А.М., Доркин Дж. Р., Митчелл М. Дж., Фентон О. С., Якленек А. и др. Доставка мРНК с помощью липидных наночастиц для мощной иммунотерапии рака.Nano Lett. 2017; 17 (3): 1326–35.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Muttach F, Muthmann N, Rentmeister A. Синтетическое кэппирование мРНК. Beilstein J Org Chem. 2017; 13 (1): 2819–32.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 28.

    Шуман С. Каталитическая активность субъединиц фермента, блокирующего мРНК коровьей оспы, коэкспрессируется в Escherichia coli.J Biol Chem. 1990. 265 (20): 11960–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 29.

    Fuchs A-L, Neu A, Sprangers R. Общий метод быстрого и экономичного крупномасштабного производства 5′-кэпированной РНК. РНК. 2016; 22 (9): 1454–66.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 30.

    Rydzik AM, Kulis M, Lukaszewicz M, Kowalska J, Zuberek J, Darzynkiewicz ZM, et al.Синтез и свойства аналогов кэп-мРНК, содержащих имидодифосфатный фрагмент, полностью имитирующих естественную структуру кэпа, но устойчивых к ферментативному гидролизу. Bioorg Med Chem. 2012. 20 (5): 1699–710.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 31.

    Schlake T, Thess A, Fotin-Mleczek M, Kallen KJ. Разработка технологий мРНК-вакцин. RNA Biol. 2012; 9 (11): 1319–30.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 32.

    Вайдьянатан С., Азизиан К.Т., Хак АКМА, Хендерсон Дж. М., Хендель А., Шор С. и др. Истощение запасов уридина и химическая модификация увеличивают активность мРНК Cas9 и снижают иммуногенность без очистки с помощью ВЭЖХ. Мол тер-нуклеиновых кислот. 2018; 12: 530–42.

    CAS Статья Google ученый

  • 33.

    Jensen S, Thomsen AR. Зондирование РНК-вирусов: обзор рецепторов врожденного иммунитета, участвующих в распознавании инвазии РНК-вируса. J Virol.2012. 86 (6): 2900–10.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 34.

    Ringeard M, Marchand V, Decroly E, Motorin Y, Bennasser Y. FTSJ3 — это РНК 2′-O-метилтрансфераза, задействованная ВИЧ, чтобы избежать врожденного иммунного зондирования. Природа. 2019; 565 (7740): 500- +.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Cao J, He LJ, Lin GY, Hu CQ, Dong R, Zhang J, et al.Cap-зависимый фактор инициации трансляции, eIF4E, является мишенью для опосредованного уабаином ингибирования HIF-1 альфа. Biochem Pharmacol. 2014; 89 (1): 20–30.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 36.

    Висенанд Дж., Азизиан К., Хендерсон Дж., Шор С., Шин Д., Лебедев А. и др. Соображения по поводу дизайна и производства cGMP терапевтических мРНК. Плакат Trilink Biotechnol. https://www.trilinkbiotech.com/media/contentmanager/content/mRNA_OTS1.pdf.

  • 37.

    Weissman D. Терапия транскриптом мРНК. Экспертные ревакцины. 2015; 14 (2): 265–81.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 38.

    Орландини фон Ниссен А.Г., Полеганов М.А., Рехнер С., Плашке А., Кранц Л.М., Фессер С. и др. Улучшение доставки терапевтических генов на основе мРНК путем увеличения экспрессии 3′-НТО, идентифицированных с помощью скрининга клеточных библиотек. Mol Ther. 2019; 27 (4): 824–36.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 39.

    Цзя Л., Мао Ю., Цзи К., Дерш Д., Юделл Д. В., Цянь С.Б. Расшифровка транслируемости и стабильности мРНК из 5 ‘UTR. Nat Struct Mol Biol. 2020; 27 (9): 814–21.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 40.

    Thess A, Grund S, Mui BL, Hope MJ, Baumhof P, Fotin-Mleczek M, et al. МРНК с последовательной инженерией без химических модификаций нуклеозидов обеспечивает эффективную белковую терапию у крупных животных. Mol Ther. 2015; 23: S55 – S.

    Артикул Google ученый

  • 41.

    Lima SA, Chipman LB, Nicholson AL, Chen YH, Yee BA, Yeo GW, et al. Короткие поли (а) хвосты являются консервативным признаком высокоэкспрессируемых генов. Nat Struct Mol Biol. 2017; 24 (12): 1057–63.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 42.

    Willis E, Pardi N, Parkhouse K, Mui BL, Tam YK, Weissman D, et al.Вакцинация с модифицированной нуклеозидами мРНК частично преодолевает подавление материнскими антителами иммунных ответов de novo у мышей. Sci Transl Med. 2020; 12 (525): eaav5701.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 43.

    Шарифния З., Бандепур М., Каземи Б., Заргами Н. Дизайн и разработка модифицированной мРНК, кодирующей основной антиген вируса гепатита С: возможное применение в производстве вакцин. Иран Биомед Дж.2019; 23 (1): 57–67.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 44.

    Парди Н., Вайсман Д. Нуклеозидно-модифицированные мРНК-вакцины для инфекционных заболеваний. Методы Мол биол. 2017; 1499: 109–21.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 45.

    Oh S, Kessler JA. Дизайн, сборка, производство и трансфекция синтетической модифицированной мРНК. Методы.2018; 133: 29–43.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 46.

    Карико К., Мурамацу Х., Людвиг Дж., Вайсман Д. Создание оптимальной мРНК для терапии: очистка ВЭЖХ устраняет активацию иммунной системы и улучшает трансляцию модифицированной нуклеозидами мРНК, кодирующей белок. Nucleic Acids Res. 2011; 39 (21): e142.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 47.

    Карико К., Бакштейн М., Ни Н., Вайсман Д. Подавление распознавания РНК толл-подобными рецепторами: влияние модификации нуклеозидов и эволюционное происхождение РНК. Иммунитет. 2005. 23 (2): 165–75.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 48.

    Карико К., Мурамацу Х., Валлийский Ф.А., Людвиг Дж., Като Х., Акира С. и др. Включение псевдоуридина в мРНК дает превосходный неиммуногенный вектор с повышенной трансляционной способностью и биологической стабильностью.Mol Ther. 2008. 16 (11): 1833–40.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 49.

    Аранго Д., Стерджилл Д., Алхусайни Н., Диллман А.А., Свит Т.Дж., Хансон Г. и др. Ацетилирование цитидина в мРНК способствует эффективности трансляции. Клетка. 2018; 175 (7): 1872- +.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 50.

    Wang H, Hu X, Huang M, Liu J, Gu Y, Ma L и др.Mettl3-опосредованная мРНК m (6) a метилирование способствует активации дендритных клеток. Nat Commun. 2019; 10 (1): 1898.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 51.

    Weissman D, Pardi N, Muramatsu H, Kariko K. Очистка с помощью ВЭЖХ транскрибированной длинной РНК in vitro. Методы Мол биол. 2013; 969: 43–54.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 52.

    Baiersdorfer M, Boros G, Muramatsu H, Mahiny A, Vlatkovic I, Sahin U, et al. Простой метод удаления примеси дцРНК из мРНК, транскрибированной in vitro. Мол тер-нуклеиновых кислот. 2019; 15: 26–35.

    Артикул CAS Google ученый

  • 53.

    Shivalingam A, Taemaitree L, El-Sagheer AH, Brown T. Скварамиды и мочевины: гибкий подход к сборке совместимых с полимеразой нуклеиновых кислот. Angew Chem Int Ed Eng. 2020; 59 (28): 11416–22.

    CAS Статья Google ученый

  • 54.

    Hassett KJ, Benenato KE, Jacquinet E, Lee A, Woods A, Южаков О. и др. Оптимизация липидных наночастиц для внутримышечного введения мРНК вакцин. Мол тер-нуклеиновых кислот. 2019; 15: 1–11.

    CAS Статья Google ученый

  • 55.

    Islam MA, Rice J, Reesor E, Zope H, Tao W., Lim M, et al. Импульсная наночастица мРНК вакцины с адъювантом для иммунопрофилактического и терапевтического подавления опухолей у мышей.Биоматериалы. 2021; 266: 120431.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 56.

    Луо М., Ван Х, Ван З., Цай Х, Лу З, Ли Й и др. Нановакцина, активирующая СТИНГ, для иммунотерапии рака. Nat Nanotechnol. 2017; 12 (7): 648–54.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 57.

    Miao L, Lin J, Huang Y, Li L, Delcassian D, Ge Y, et al.Синергетические липидные композиции для опосредованной рецептором альбумина доставки мРНК в печень. Nat Commun. 2020; 11 (1): 2424.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 58.

    De Keersmaecker B, Claerhout S, Carrasco J, Bar I, Corthals J, Wilgenhof S, et al. TriMix и мРНК опухолевого антигена электропорированная вакцинация дендритных клеток плюс ипилимумаб: связь между активацией Т-клеток и клиническими ответами при запущенной меланоме.J Immunother Cancer. 2020; 8 (1): e000329.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 59.

    Bonehill A, Tuyaerts S, Van Nuffel AM, Heirman C, Bos TJ, Fostier K, et al. Повышение стимулирующей способности Т-клеток дендритных клеток человека путем совместной электропорации с CD40L, CD70 и конститутивно активной мРНК, кодирующей TLR4. Mol Ther. 2008. 16 (6): 1170–80.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 60.

    Hewitt SL, Bai A, Bailey D, Ichikawa K, Zielinski J, Karp R и др. Прочный противоопухолевый иммунитет от внутриопухолевого введения мРНК IL-23, IL-36gamma и OX40L. Sci Transl Med. 2019; 11 (477): eaat9143.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 61.

    Брито Л.А., Коммаредди С., Майоне Д., Уэмацу Ю., Джовани С., Берланда Скорца Ф. и др. Вакцины с самоусиливающейся мРНК. Adv Genet. 2015; 89: 179–233.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Johanning FW, Конри RM, LoBuglio AF, Wright M, Sumerel LA, Pike MJ и др. Полинуклеотидный вектор мРНК вируса Синдбис обеспечивает пролонгированную и высокую экспрессию гетерологичных генов in vivo. Nucleic Acids Res. 1995. 23 (9): 1495–501.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 63.

    Rayner JO, Dryga SA, Kamrud KI. Альфавирусные векторы и вакцинация. Rev Med Virol. 2002. 12 (5): 279–96.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 64.

    Zimmer G. Репликоны РНК — новый подход к иммунопрофилактике вируса гриппа. Вирусы. 2010. 2 (2): 413–34.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 65.

    Хекеле А., Бертолет С., Арчер Дж., Гибсон Д.Г., Палладино Дж., Брито Л.А. и др. Быстро производимая вакцина SAM ((R)) против гриппа H7N9 является иммуногенной для мышей. Emerg Microbes Infect. 2013; 2 (8): e52.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 66.

    Бернштейн Д.И., Рип Е.А., Катен К., Уотсон А., Смит К., Норберг П. и др. Рандомизированное двойное слепое испытание фазы 1 альфавирусной репликоновой вакцины против цитомегаловируса на взрослых добровольцах с серонегативным CMV. Вакцина. 2009. 28 (2): 484–93.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 67.

    Лундстром К. Самореплицирующиеся РНК-вирусы для РНК-терапии. Молекулы. 2018; 23 (12): 3310.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 68.

    Vogel AB, Lambert L, Kinnear E, Busse D, Erbar S, Reuter KC и др. Самоусиливающиеся РНК-вакцины обеспечивают защиту от гриппа, эквивалентную мРНК-вакцинам, но в гораздо более низких дозах. Mol Ther. 2018; 26 (2): 446–55.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 69.

    Blakney AK, Zhu Y, McKay PF, Bouton CR, Yeow J, Tang J, et al. Большой — красивый: улучшенная доставка saRNA и иммуногенность благодаря более высокому молекулярному весу, биовосстановлению, катионному полимеру.САУ Нано. 2020; 14 (5): 5711–27.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 70.

    Geall AJ, Verma A, Otten GR, Shaw CA, Hekele A, Banerjee K, et al. Невирусная доставка самоусиливающихся РНК-вакцин. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012; 109 (36): 14604–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 71.

    Manara C, Brazzoli M, Piccioli D, Taccone M, D’Oro U, Maione D, et al.Совместное введение РНК, экспрессирующей GM-CSF, является мощным средством повышения эффективности вакцин на основе SAM. Вакцина. 2019; 37 (30): 4204–13.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 72.

    Lou G, Anderluzzi G, Schmidt ST, Woods S, Gallorini S, Brazzoli M, et al. Доставка самоусиливающихся мРНК-вакцин с помощью наночастиц катионных липидов: влияние отбора катионных липидов. J Control Release. 2020; 325: 370–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 73.

    Андерлуцци Г., Лу Дж., Галлорини С., Браззоли М., Джонсон Р., О’Хаган Д. Т. и др. Изучение влияния дизайна системы доставки на эффективность самоусиливающихся РНК-вакцин. Вакцины (Базель). 2020; 8 (2): 212.

    CAS Статья Google ученый

  • 74.

    Beissert T, Perkovic M, Vogel A, Erbar S, Walzer KC, Hempel T, et al. Стратегия трансамплифицирующей РНК-вакцины для индукции мощного защитного иммунитета. Mol Ther. 2020; 28 (1): 119–28.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 75.

    Ковальски П.С., Рудра А., Мяо Л., Андерсон Д.Г. Доставка мессенджера: достижения в области технологий терапевтической доставки мРНК. Mol Ther. 2019; 27 (4): 710–28.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 76.

    Крампс Т., Элберс К. Введение в РНК-вакцины. Методы Мол биол.2017; 1499: 1–11.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 77.

    Цзэн Ц., Чжан Ц., Уолкер П.Г., Донг Ю. Технологии приготовления и доставки мРНК-вакцин. В кн .: Актуальные вопросы микробиологии и иммунологии. Берлин, Гейдельберг: Springer; 2020. https://doi.org/10.1007/82_2020_2172020_217.

  • 78.

    Semple SC, Akinc A, Chen J, Sandhu AP, Mui BL, Cho CK, et al. Рациональный дизайн катионных липидов для доставки миРНК.Nat Biotechnol. 2010. 28 (2): 172–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 79.

    Jayaraman M, Ansell SM, Mui BL, Tam YK, Chen JX, Du XY, et al. Максимальное повышение эффективности липидных наночастиц siRNA для подавления генов печени in vivo. Angew Chem Int Edit. 2012. 51 (34): 8529–33.

    CAS Статья Google ученый

  • 80.

    Akinc A, Zumbuehl A, Goldberg M, Leshchiner ES, Busini V, Hossain N, et al.Комбинаторная библиотека липидоподобных материалов для доставки терапевтических средств с РНКи. Nat Biotechnol. 2008. 26 (5): 561–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 81.

    Донг Ю., Лав К.Т., Доркин Дж. Р., Сирирунгруанг С., Чжан Ю., Чен Д. и др. Липопептидные наночастицы для эффективной и селективной доставки миРНК у грызунов и нечеловеческих приматов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111 (11): 3955–60.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 82.

    Майер М.А., Джаяраман М., Мацуда С., Лю Дж., Баррос С., Квербес В. и др. Биоразлагаемые липиды, позволяющие быстро удалять липидные наночастицы для системной доставки терапевтических средств с РНКи. Mol Ther. 2013. 21 (8): 1570–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 83.

    Уайтхед К.А., Доркин Дж. Р., Вегас А. Дж., Чанг П. Х., Вейсе О., Мэтьюз Дж. И др. Разлагаемые липидные наночастицы с предсказуемой активностью доставки миРНК in vivo.Nat Commun. 2014; 5: 4277.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 84.

    Fenton OS, Kauffman KJ, Kaczmarek JC, McClellan RL, Jhunjhunwala S, Tibbitt MW, et al. Синтез и биологическая оценка ионизируемых липидных материалов для доставки информационной РНК в В-лимфоциты in vivo. Adv Mater. 2017; 29 (33). https://doi.org/10.1002/adma.201606944.

  • 85.

    Fenton OS, Kauffman KJ, McClellan RL, Appel EA, Dorkin JR, Tibbitt MW, et al.Bioinspired Алкениламиноспирт Ионизируемые липидные материалы для высокоэффективной доставки мРНК in vivo. Adv Mater. 2016; 28 (15): 2939–43.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 86.

    Crommelin DJA, Anchordoquy TJ, Volkin DB, Jiskoot W, Mastrobattista E. Обращение к холодной реальности стабильности мРНК вакцины. J Pharm Sci. 2021; 110 (3): 997–1001.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 87.

    Zhang X, Zhao W., Nguyen GN, Zhang C, Zeng C, Yan J, et al. Функционализированные липидоподобные наночастицы для доставки мРНК in vivo и редактирования оснований. Sci Adv. 2020; 6 (34): eabc2315.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 88.

    Li B, Luo X, Deng B, Wang J, McComb DW, Shi Y, et al. Оптимизация ортогонального массива липидоподобных наночастиц для доставки мРНК in vivo. Nano Lett. 2015; 15 (12): 8099–107.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 89.

    Акита Х., Ишиба Р., Тогаши Р., Танге К., Накай Й., Хатакеяма Х. и др. Нейтральная липидная наночастица типа оболочки, состоящая из pH-активированного липидоподобного материала, скаффолда витамина Е, в качестве платформы для носителя гена, нацеленного на почечно-клеточную карциному. J Control Release. 2015; 200: 97–105.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 90.

    Hou X, Zhang X, Zhao W., Zeng C, Deng B, McComb DW и др. Наночастицы липидов витамина позволяют адаптивному переносу макрофагов для лечения бактериального сепсиса с множественной лекарственной устойчивостью. Nat Nanotechnol. 2020; 15 (1): 41–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 91.

    Конвей А., Мендель М., Ким К., Макговерн К., Бойко А., Чжан Л. и др. Невирусная доставка мРНК нуклеазы цинкового пальца обеспечивает высокоэффективное редактирование генома in vivo для множества терапевтических генов-мишеней.Mol Ther. 2019; 27 (4): 866–77.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 92.

    Sabnis S, Kumarasinghe ES, Salerno T., Mihai C, Ketova T, Senn JJ, et al. Новая серия аминокислотных липидов для доставки мРНК: улучшенное эндосомное ускользание, стабильная фармакология и безопасность у нечеловеческих приматов. Mol Ther. 2018; 26 (6): 1509–19.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 93.

    Рамасвами С., Тонну Н., Тачикава К., Лимфонг П., Вега Дж. Б., Кармали П. П. и др. Системная доставка матричной РНК фактора IX для заместительной белковой терапии. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2017; 114 (10): E1941 – E50.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 94.

    Finn JD, Smith AR, Patel MC, Shaw L, Youniss MR, van Heteren J, et al. Однократное введение липидных наночастиц CRISPR / Cas9 обеспечивает надежное и стойкое редактирование генома in vivo.Cell Rep.2018; 22 (9): 2227–35.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 95.

    Тевенот Дж., Трутье А.Л., Дэвид Л., Делэр Т., Ладавьер С. Стерическая стабилизация ансамблей липид / полимерных частиц с помощью поли (этиленгликоль) -липидов. Биомакромолекулы. 2007. 8 (11): 3651–60.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 96.

    Witzigmann D, Kulkarni JA, Leung J, Chen S, Cullis PR, van der Meel R.Технология липидных наночастиц для терапевтической регуляции генов в печени. Adv Drug Deliv Rev.2020; 159: 344–63.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 97.

    Кауфман К.Дж., Доркин Д.Р., Ян Дж.Х., Хартлейн М.В., ДеРоса Ф., Мир Ф.Ф. и др. Оптимизация составов липидных наночастиц для доставки мРНК in vivo с использованием схем фракционного факторного и окончательного скрининга. Nano Lett. 2015. 15 (11): 7300–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 98.

    Dahlman JE, Kauffman KJ, Xing Y, Shaw TE, Mir FF, Dlott CC, et al. Наночастицы со штрих-кодом для высокопроизводительного открытия целевых терапевтических средств in vivo. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2017; 114 (8): 2060–5.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 99.

    Сато Й., Хатакеяма Х., Сакураи Й., Хёдо М., Акита Х., Харашима Х.PH-чувствительный катионный липид облегчает доставку липосомальной siRNA и активность гена в замалчивании in vitro и in vivo. J Control Release. 2012. 163 (3): 267–76.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 100.

    Gilleron J, Querbes W., Zeigerer A, Borodovsky A, Marsico G, Schubert U, et al. Анализ на основе изображений доставки siRNA, опосредованной липидными наночастицами, внутриклеточного переноса и эндосомного ускользания. Nat Biotechnol.2013. 31 (7): 638–46.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 101.

    Sahay G, Querbes W., Alabi C, Eltoukhy A, Sarkar S, Zurenko C, et al. Эффективность доставки siRNA липидными наночастицами ограничивается рециклингом эндоцитов. Nat Biotechnol. 2013. 31 (7): 653–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 102.

    Wittrup A, Ai A, Liu X, Hamar P, Trifonova R, Charisse K, et al.Визуализация липидного высвобождения siRNA из эндосом и нокдауна целевого гена. Nat Biotechnol. 2015; 33 (8): 870–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 103.

    Сато Ю., Кинами Ю., Хашиба К., Харашима Х. Различная кинетика захвата печенью липидных наночастиц между аполипопротеином Е / рецептором липопротеина низкой плотности и путем пути рецептора N-ацетил-d-галактозамина / асиалогликопротеина.J Control Release. 2020; 322: 217–26.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 104.

    Wang F, Xiao W., Elbahnasawy MA, Bao X, Zheng Q, Gong L, et al. Оптимизация длины линкера конъюгатов манноза-холестерин для усиленной доставки мРНК к дендритным клеткам липосомами. Front Pharmacol. 2018; 9: 980.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 105.

    Эверс М.Дж., Кулкарни Дж.А., ван дер Меэль Р., Каллис П.Р., Вейдер П., Шиффелерс Р.М. Современный дизайн и технологии быстрого смешивания липидных наночастиц для доставки нуклеиновых кислот. Маленькие методы. 2018; 2 (9): 1700375.

    Артикул CAS Google ученый

  • 106.

    Belliveau NM, Huft J, Lin PJ, Chen S, Leung AK, Leaver TJ, et al. Микрофлюидный синтез высокоэффективных липидных наночастиц предельного размера для доставки миРНК in vivo.Мол тер нуклеиновых кислот. 2012; 1: e37.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 107.

    Kaczmarek JC, Patel AK, Kauffman KJ, Fenton OS, Webber MJ, Heartlein MW, et al. Полимер-липидные наночастицы для системной доставки мРНК в легкие. Angew Chem Int Ed Eng. 2016; 55 (44): 13808–12.

    CAS Статья Google ученый

  • 108.

    Пател А.К., Качмарек Дж.С., Бозе С., Кауфман К.Дж., Мир Ф., Хартлейн М.В. и др.Вдыхаемые наноформулированные полиплексы мРНК для производства белка в эпителии легких. Adv Mater. 2019; 31 (8): e1805116.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 109.

    Ковальски П.С., Капассо Пальмиеро У., Хуанг И., Рудра А., Лангер Р., Андерсон Д.Г. Ионизируемые аминополиэфиры, синтезированные путем полимеризации с раскрытием цикла третичных аминоспиртов для тканевой селективной доставки мРНК. Adv Mater. 2018; 30 (34): 1801151.

    Артикул CAS Google ученый

  • 110.

    Дальман Дж. Э., Барнс С., Хан О, Тириот А., Джунджунвала С., Шоу Т. Е. и др. Доставка эндотелиальной миРНК in vivo с использованием полимерных наночастиц с низкой молекулярной массой. Nat Nanotechnol. 2014. 9 (8): 648–55.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 111.

    Хан О.Ф., Ковальски П.С., Долофф Дж. К., Цози Дж. К., Бактаватчалу В., Винн С. Б. и др.Доставка эндотелиальной siRNA у нечеловеческих приматов с использованием ионизируемых полимерных наночастиц с низким молекулярным весом. Sci Adv. 2018; 4 (6): eaar8409.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 112.

    McCullough KC, Milona P, Thomann-Harwood L, Demoulins T, Englezou P, Suter R, et al. Самоусиливающаяся доставка вакцины репликонной РНК к дендритным клеткам с помощью синтетических наночастиц. Вакцины (Базель). 2014. 2 (4): 735–54.

    Артикул Google ученый

  • 113.

    Чахал Дж.С., Хан О.Ф., Купер С.Л., МакПартлан Дж.С., Цоси Дж.К., Тилли Л.Д. и др. Наночастицы дендример-РНК создают защитный иммунитет против смертельной угрозы вируса Эбола, гриппа h2N1 и токсоплазмы gondii с помощью однократной дозы. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2016; 113 (29): E4133–42.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 114.

    Islam MA, Xu Y, Tao W., Ubellacker JM, Lim M, Aum D, et al. Восстановление подавления роста опухоли in vivo с помощью системной доставки мРНК PTEN, опосредованной наночастицами. Nat Biomed Eng. 2018; 2 (11): 850–64.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 115.

    Kaczmarek JC, Kauffman KJ, Fenton OS, Sadtler K, Patel AK, Heartlein MW, et al. Оптимизация разлагаемых полимер-липидных наночастиц для мощной системной доставки мРНК к эндотелию легких и иммунным клеткам.Nano Lett. 2018; 18 (10): 6449–54.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 116.

    McKinlay CJ, Benner NL, Haabeth OA, Waymouth RM, Wender PA. Усиленная доставка мРНК в лимфоциты благодаря разным липидам библиотекам высвобождаемых транспортеров с изменяющимся зарядом. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2018; 115 (26): E5859 – E66.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 117.

    Haabeth OAW, Blake TR, McKinlay CJ, Waymouth RM, Wender PA, Levy R. Вакцинация мРНК с изменяющими заряд высвобождаемыми переносчиками вызывает ответы Т-клеток человека и излечивает сформировавшиеся опухоли у мышей. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2018; 115 (39): E9153 – E61.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 118.

    McKinlay CJ, Vargas JR, Blake TR, Hardy JW, Kanada M, Contag CH, et al. Высвобождаемые транспортеры с изменяющимся зарядом (CART) для доставки и высвобождения мРНК у живых животных.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2017; 114 (4): E448 – E56.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 119.

    Scheel B, Teufel R, Probst J, Carralot JP, Geginat J, Radsak M, et al. Зависимая от Toll-подобного рецептора активация нескольких типов клеток крови человека с помощью протамин-конденсированной мРНК. Eur J Immunol. 2005. 35 (5): 1557–66.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 120.

    Себастьян М., Папахристофилу А., Вайс С., Фру М., Катомас Р., Хильбе В. и др. Исследование фазы Ib, посвященное оценке вакцины против рака с самоадъювантом мРНК (RNActive®) в сочетании с местным облучением в качестве консолидирующего и поддерживающего лечения для пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии. BMC Рак. 2014; 14: 748.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 121.

    Себастьян М., Шредер А., Шил Б., Хонг Х.С., Мут А., фон Бёмер Л. и др.Исследование фазы I / IIa иммунотерапии рака CV9201 на основе мРНК у пациентов с немелкоклеточным раком легкого IIIB / IV стадии. Cancer Immunol Immunother. 2019; 68 (5): 799–812.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 122.

    Kubler H, Scheel B, Gnad-Vogt U, Miller K, Schultze-Seemann W, vom Dorp F, et al. Самоадъювантная вакцинация мРНК у пациентов с распространенным раком простаты: первое исследование фазы I / IIa с участием человека. J Immunother Cancer.2015; 3: 26.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 123.

    McCarthy HO, McCaffrey J, McCrudden CM, Zholobenko A, Ali AA, McBride JW, et al. Разработка и характеристика самособирающихся наночастиц с использованием био-вдохновленного амфипатического пептида для доставки генов. J Control Release. 2014; 189: 141–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 124.

    Udhayakumar VK, De Beuckelaer A, McCaffrey J, McCrudden CM, Kirschman JL, Vanover D, et al. Богатые аргинином пептидные нанокомплексы мРНК эффективно стимулируют цитотоксический Т-клеточный иммунитет, зависящий от амфипатической организации пептида. Adv Healthc Mater. 2017; 6 (13). https://doi.org/10.1002/adhm.201601412.

  • 125.

    Белл Г.Д., Ян Й., Люнг Э., Криссансен Г.В. Трансфекция мРНК пептидом, проникающим в клетки Xentry-протамина, усиливается антагонистом TLR E6446. PLoS One.2018; 13 (7): e0201464.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 126.

    Zhang R, Tang L, Tian Y, Ji X, Hu Q, Zhou B и др. Липосомы, модифицированные DP7-C, усиливают иммунные ответы и противоопухолевый эффект мРНК-вакцины на основе неоантигена. J Control Release. 2020; 328: 210–21.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 127.

    Татешита Н., Миура Н., Танака Х., Масуда Т., Охцуки С., Танге К. и др.Разработка носителя мРНК липоплексного типа, состоящего из ионизируемого липида с каркасом витамина Е и пептида KALA, для использования в качестве вакцины против рака ex vivo на основе дендритных клеток. J Control Release. 2019; 310: 36–46.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 128.

    Lou B, De Koker S, Lau CYJ, Hennink WE, Mastrobattista E. Полиплексы мРНК с постконъюгированными пептидами GALA эффективно направляют, трансфицируют и активируют антигенпрезентирующие клетки.Bioconjug Chem. 2019; 30 (2): 461–75.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 129.

    Брито Л.А., Чан М., Шоу Калифорния, Хекеле А., Карсилло Т., Шефер М. и др. Катионная наноэмульсия для доставки РНК-вакцин нового поколения. Mol Ther. 2014; 22 (12): 2118–29.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 130.

    Liu L, Wang Y, Miao L, Liu Q, Musetti S, Li J, et al.Комбинированная иммунотерапия нановакциной мРНК MUC1 и блокады CTLA-4 эффективно подавляет рост тройного отрицательного рака молочной железы. Mol Ther. 2018; 26 (1): 45–55.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 131.

    Le Moignic A, Malard V, Benvegnu T, Lemiegre L, Berchel M, Jaffres PA, et al. Доклиническая оценка триманнозилированных липополиплексов мРНК в качестве терапевтических противораковых вакцин, нацеленных на дендритные клетки. J Control Release.2018; 278: 110–21.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 132.

    Persano S, Guevara ML, Li Z, Mai J, Ferrari M, Pompa PP и др. Липополиплекс усиливает противоопухолевый иммунитет вакцинации на основе мРНК. Биоматериалы. 2017; 125: 81–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 133.

    Ольс С., Ян Л., Томпсон Э.А., Пушпарадж П., Тран К., Лян Ф. и др.Путь введения вакцины изменяет трафик антигена, но не врожденный или адаптивный иммунитет. Cell Rep.2020; 30 (12): 3964–71 e7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 134.

    Парди Н., Туйишиме С., Мурамацу Х., Карико К., Муй Б.Л., Там Ю.К. и др. Кинетика экспрессии модифицированной нуклеозидами мРНК, доставленной мышам в липидных наночастицах различными путями. J Control Release. 2015; 217: 345–51.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 135.

    Li M, Zhao M, Fu Y, Li Y, Gong T, Zhang Z и др. Улучшенная интраназальная доставка мРНК вакцины за счет преодоления назального эпителиального барьера через внутри- и параклеточные пути. J Control Release. 2016; 228: 9–19.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 136.

    Гуо Ю., Лей К., Тан Л. Доставка вакцины неоантиген для персонализированной противоопухолевой иммунотерапии. Фронт Иммунол. 2018; 9: 1499.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 137.

    Van Lint S, Renmans D, Broos K, Goethals L, Maenhout S, Benteyn D. и др. Внутриопухолевая доставка мРНК TriMix приводит к активации Т-клеток перекрестно-презентирующими дендритными клетками. Cancer Immunol Res. 2016; 4 (2): 146–56.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 138.

    Янсен Ю., Круз В., Корталс Дж., Шатс К., ван Дам П.Дж., Серемет Т. и др. Рандомизированное контролируемое клиническое испытание фазы II на мРНК электропорированных аутологичных дендритных клетках, полученных из моноцитов (TriMixDC-MEL), в качестве адъювантного лечения для пациентов с меланомой III / IV стадии, у которых нет заболевания после резекции макрометастазов.Cancer Immunol Immunother. 2020; 69 (12): 2589–98.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 139.

    Wilgenhof S, Van Nuffel AMT, Benteyn D, Corthals J, Aerts C, Heirman C, et al. Исследование фазы IB по внутривенной синтетической мРНК электропорированной иммунотерапии дендритных клеток у предварительно пролеченных пациентов с запущенной меланомой. Энн Онкол. 2013; 24 (10): 2686–93.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 140.

    Huo M, Zhao Y, Satterlee AB, Wang Y, Xu Y, Huang L. Направленная на опухоль доставка основания сунитиниба усиливает вакцинационную терапию для запущенной меланомы за счет ремоделирования микросреды опухоли. J Control Release. 2017; 245: 81–94.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 141.

    Граббе С., Хаас Х., Дикен М., Кранц Л.М., Ланггут П., Сахин У. Перевод персонализированных наночастиц противораковых вакцин в клиническое применение: тематическое исследование с использованием РНК-липоплексов для лечения меланомы.Наномедицина (Лондон). 2016; 11 (20): 2723–34.

    CAS Статья Google ученый

  • 142.

    Ши Ю. Клинический перевод наномедицины и биоматериалов для иммунотерапии рака: прогресс и перспективы. Adv Ther. 2020; 3 (9): 9.

    Google ученый

  • 143.

    Батич К.А., Митчелл Д.А., Хили П., Херндон Дж. Э. 2-й, Сэмпсон Дж. Х. Один, два, три раза открытие: воспроизводимость испытаний вакцины на основе дендритных клеток, нацеленной на цитомегаловирус в глиобластоме.Clin Cancer Res. 2020; 26 (20): 5297–303.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 144.

    Чен X, Ян Дж., Ван Л., Лю Б. Персонализированная вакцинация неоантигеном синтетическими длинными пептидами: последние достижения и перспективы на будущее. Тераностика. 2020; 10 (13): 6011–23.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 145.

    Cafri G, Gartner JJ, Zaks T, Hopson K, Levin N, Paria BC, et al.МРНК-вакцина, индуцированная неоантиген-специфическим Т-клеточным иммунитетом у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта. J Clin Invest. 2020; 130 (11): 5976–88.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 146.

    Ott PA, Hu ZT, Keskin DB, Shukla SA, Sun J, Bozym DJ, et al. Иммуногенная персональная неоантигенная вакцина для пациентов с меланомой. Природа. 2017; 547 (7662): 217- +.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 147.

    Сахин У., Дерхованесиан Э., Миллер М., Клок Б.П., Саймон П., Нижний М. и др. Персонализированные вакцины с мутаномной РНК мобилизуют полиспецифический терапевтический иммунитет против рака. Природа. 2017; 547 (7662): 222–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 148.

    Burris HA. Многоцентровое исследование фазы I для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности только мРНК-4157 у пациентов с резектированными солидными опухолями и в комбинации с пембролизумабом у пациентов с неоперабельными солидными опухолями; 2019.

    Книга Google ученый

    • Раки | Бесплатный полнотекстовый | Расшифровка роли передачи сигналов Ca2 + в метастазах рака: от скамейки к постели

    Изменения гомеостаза Ca 2+ через каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP) были вовлечены в несколько процессов, приписываемых метастазированию рака, практически к пролиферации и миграции клеток, которые два отличительных признака рака. TRP — это суперсемейство катионных каналов, локализованных в плазматической мембране и состоящее из подсемейств, таких как транзиентный канонический потенциал рецептора (TRPC), транзиентный потенциал рецептора ваниллоид (TPRPV) и транзиентный потенциал рецептора меластатин (TRPM) [78].Хотя предыдущие исследования предоставили доказательства участия различных изоформ TRPC, таких как TRPC1, TRPC4, TRPC5 и TRPC6, в регуляции патофизиологических процессов, связанных с метастазами опухоли [79,80,81,82,83], и несколько обзоров [84 , 85,86,87] также обсуждали это, текущие исследования сосредоточены в основном на роли передачи сигналов TRPC6 / Ca 2+ в метастазировании рака на глобальном уровне при различных типах рака и выявили новые роли TRPC3 в метастазировании меланомы. на местном уровне.Oda et al. (2017) обнаружили, что TRPC3 действует как модулятор пролиферации и миграции клеток меланомы в моделях in vitro и in vivo (с использованием линии клеток меланомы человека C8161) в механизме, включающем активацию MMP9 (матриксная металлопептидаза 9) [88]. Ингибирование передачи сигналов TRPC6 / Ca 2+ либо фармакологически (с использованием SKF-96365), либо путем генетического подавления с использованием siRNA показало значительное снижение пролиферации клеток A549 (модель NSCLC in vitro) за счет остановки клеточного цикла в S-G2. / М фаза и вторжение [89].Следовательно, ингибирование эффектов передачи сигналов TRPC6 / Ca 2+ может служить жизнеспособной терапевтической мишенью для пациентов с метастатическим раком НМРЛ и требует дальнейшего исследования на модели in vivo. Недавно была расшифрована новая роль обменника 1 Na + / Ca 2+ (NCX1) и TRPC6 в модулировании трансформирующего фактора роста-бета (TGFβ), который играет жизненно важную роль в различных аспектах метастазирования гепатоцеллюлярной карциномы человека. , включая инвазию и миграцию печеночных клеток [90].Недавние доказательства показали, что передача сигналов Ca 2+ через TRPC6 действует как регулятор инвазии и миграции рака желудка, опосредованного Helicobacter pylori, включая активацию пути передачи сигналов Wnt / β-catenin в клетках AGS и MKN45 [91]. Растущее количество данных подчеркивает вклад различных изоформ TRPM, включая TRPM2, TRPM4, TRPM5, TRPM7 и TRPM8, в биологию метастазирования рака [92,93,94,95,96,97,98,99,100]. В последнее время научное внимание было уделено TRPM8 при метастазировании рака мочевого пузыря.Wang et al. продемонстрировали, что TRPM8 модулирует пролиферацию и миграцию клеток, что в конечном итоге приводит к развитию метастатических фенотипов рака мочевого пузыря [101]. Нокдаун TRPM8 ослабляет пролиферацию и прогрессирование рака мочевого пузыря в клетках Т24 и замедляет рост и прогрессирование опухоли на мышиной модели рака мочевого пузыря человека [101]. Доступность антагониста TRPM8 (PF-05105679), который был протестирован на людях (испытание фазы 1, NCT01393652) [102], поднимает трансляционный вопрос о возможности модуляции TRPM8 в качестве терапевтического подхода и применения его в качестве адъювантной терапии для пациенты с метастатическим раком после адекватных данных о его безопасности и переносимости (I.е. посредством клинической проверки), и был разработан аналог для преодоления одного потенциального терапевтического ограничения (вызывающего чувство жара у пациентов), который может значительно помочь в разработке противоопухолевого средства для лечения метастатического рака. сообщается, что они регулируют патофизиологические процессы, связанные с метастатическими признаками [103,104,105,106,107]. В последнее время появляется все больше доказательств того, что TRPV4 модулирует эпителиально-мезенхимальный переход и цитоскелет, способствуя метастазированию рака [108,109].Передача сигналов TRPV4 / Ca 2+ усиливает прогрессирование рака желудка в модели рака желудка in vitro (клетки HGC-27 и MGC-803) и значительно коррелирует с агрессивными характеристиками (включая глубину инвазии опухоли и метастазирование лимфатических узлов) в желудке. онкологические пациенты, что предполагает его клиническую применимость в качестве биомаркера для прогнозирования прогноза у пациентов с раком желудка [108]. Ли и др. подкрепляет роль метастазов рака эндометрия, способствующих передаче сигналов TRPV4 / Ca 2+ , посредством модуляции цитоскелета в механизме, включающем активацию RhoA (член семейства гомологичных генов Ras) / ROCK1 (Rho-ассоциированная протеинкиназа 1) сигнальный путь [109].Необходимы дальнейшие исследования, чтобы расширить наши знания биологии рака о молекулярных механизмах, лежащих в основе модуляции метастазов TRP, и выявить новые мишени / биомаркеры для лечения метастатического рака. Руководство по эксплуатации

    , 2003 Buick Century

    % PDF-1.4 % 2655 0 объект > / Metadata 3207 0 R / OpenAction 2656 0 R / Outlines 2659 0 R / PageLabels> 7> 71 2561 0 R 109> 175 2558 0 R 217> 313 2560 0 R 333 2559 0 R 345>] >> / PageLayout / SinglePage / PageMode / UseOutlines / Pages 2564 0 R / Тип / Каталог >> эндобдж 2657 0 объект > / Шрифт >>> / Поля [] >> эндобдж 3207 0 объект > поток 9.1933184722222226.5499

    8888893622014-11-02T09: 43: 03.976-06: 00 Adobe PDF Library 4.0Creative Document Solutions, LLC2d19648ba197e7ade092ecee9ecb06fce117152517697418Руководство пользователяTobe PDF2: 08: 00-22002: 002: 002: 00: 00: 24: 00: 00-2: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: « 02: 00: 00: 00: 00: 00: 00: 00: « 08, ни, ни. : 002002-08-19T19: 38: 23.000-04: 00application / pdf2014-11-03T09: 43: 38.269-05: 00
  • Creative Document Solutions, LLC
  • Руководство пользователя
  • Руководство пользователя
  • Руководство по эксплуатации, 2003 Buick Century
  • OwnerCenter: GMNA / 2003 / buick / век
  • OwnerCenter: GMNA / asset_type / owner_manual
    • конечный поток эндобдж 2656 0 объект > эндобдж 2659 0 объект > эндобдж 2564 0 объект > эндобдж 2627 0 объект > эндобдж 2626 0 объект > эндобдж 2601 0 объект > эндобдж 2607 0 объект > эндобдж 2613 0 объект > эндобдж 2619 0 объект > эндобдж 2625 0 объект > эндобдж 2633 0 объект > эндобдж 2639 0 объект > эндобдж 2645 0 объект > эндобдж 2651 0 объект > эндобдж 2646 0 объект > эндобдж 2647 0 объект > эндобдж 2648 0 объект > эндобдж 2649 0 объект > эндобдж 2650 0 объект > эндобдж 2652 0 объект > эндобдж 2653 0 объект > эндобдж 1766 0 объект > / Содержание 1767 0 R / CropBox [9.36 36 685.43956 532.31981] / MediaBox [0 0 694.79956 559.67981] / Родительский 2653 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 2541 0 R / Type / Page >> эндобдж 1771 0 объект > / Contents 1772 0 R / CropBox [9.36 36 679.

    525.59947] / MediaBox [0 0 689.27893 552.95947] / Parent 2653 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 2543 0 R / Тип / Страница >> эндобдж 1776 0 объект > / Содержание 1777 0 R / CropBox [9.36 36 684.71996 531.59911] / MediaBox [0 0 694.07996 558.95911] / Parent 2653 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 2545 0 R / Type / Page >> эндобдж 1781 0 объект > / Contents 1782 0 R / CropBox [9.36 36 685.43956 532.31981] / MediaBox [0 0 694.79956 559.67981] / Parent 2653 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 2547 0 R / Тип / Стр. >> эндобдж 1786 0 объект > / Contents 1787 0 R / CropBox [9.36 36 683.75975 530.

    alexxlab

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *