Фарнезоидный рецептор (FXR) как потенциальная терапевтическая мишень при неалкогольной жировой болезни печени и ассоциированных заболеваниях | Боголюбова

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – ассоциированная с ожирением группа патологических изменений [1], характеризующихся аномальным накоплением липидов в гепатоцитах в отсутствие хронического употребления алкоголя в гепатотоксических дозах (более 40 мг в день для мужчин и более 20 мг в день для женщин при ежедневном употреблении). Наличие НАЖБП ассоциируется с развитием инсулинорезистентности, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа (СД2), а также риском развития фиброза и цирроза печени с возможным исходом в печеночно-клеточный рак. В развитых странах НАЖБП затрагивает до 30–40% населения и является наиболее частой патологией печени, встречающейся в клинической практике [2]. Одним из возможных путей лечения этого заболевания является модуляция активности фарнезоидного рецептора (FXR), являющегося ключевым регулятором метаболизма липидов и глюкозы. Настоящий обзор посвящен молекулярным аспектам НАЖБП, роли FXR в биологии этого заболевания и перспективам использования модуляторов FXR для терапии НАЖБП и ассоциированных с ней состояний, таких как метаболический синдром и СД2.

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

НАЖБП представляет собой группу патологий печени, обусловленных нарушением метаболизма липидов и глюкозы и не ассоциированных со злоупотреблением алкоголем. Подобно алкогольной болезни печени, НАЖБП охватывает целый спектр морфологических и клинических форм, начиная с легкой формы жирового гепатоза (стеатоза), в дальнейшем прогрессирующего в стеатогепатит с возможным формированием фиброза и далее – цирроза печени с возможным исходом в печеночно-клеточный рак.

Морфологически выделяют жировой гепатоз (стеатоз) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [3]. При жировом гепатозе наблюдается избыточное депонирование триглицеридов в вакуолях гепатоцитов, затрагивающее более 5% печеночной паренхимы и не сопровождающееся признаками воспаления и повреждения печеночной ткани. При НАСГ к морфологическим признакам стеатоза прибавляются признаки хронического воспаления и ассоциированного с ним повреждения паренхимы печени.

Частота НАЖБП напрямую коррелирует с уровнем жизни населения и, соответственно, с распространенностью ожирения; в западных странах НАЖБП встречается у 20–30% населения, тогда как в Азии – лишь у 5–18% [2]. Метаболический синдром и СД2 являются мощными предикторами наличия и тяжести НАЖБП; так, у пациентов с сопутствующим СД2 наблюдается значительно более выраженное накопление липидов в клетках печени по сравнению с больными без признаков СД2 [4].

Образ жизни, наличие вредных привычек (например, курение) и неоптимальная диета также вносят серьезный вклад в риск возникновения НАЖБП. Было показано, что рациональная модификация диеты способствует снижению выраженности симптоматики метаболического синдрома, а отказ от курения снижает риск возникновения инсулинорезистентности [5].

Развитие НАСГ также может быть связано с дестабилизацией микробиоты кишечника. Желчные кислоты могут влиять на состав микробиома как напрямую, реализуя свою антимикробную функцию, так и при помощи FXR-индуцируемой продукции антимикробных пептидов, таких как ангиогенин [6, 7]. Исследования, проведенные на гнотобионтных мышах дикого типа и мышах с генетическими дефектами в FXR, продемонстрировали, что изменения в составе желчных кислот, обусловленные микробиотой кишечника, предрасполагают к развитию ожирения, НАЖБП и НАСГ [7].

БИОЛОГИЯ ФАРНЕЗОИДНОГО РЕЦЕПТОРА

FXR – ядерный рецептор, чьим эндогенным лигандом являются желчные кислоты, прежде всего – хенодезоксихолевая кислота [8]. Связываясь с желчными кислотами в цитоплазме, FXR транспортируется в ядро, где активирует экспрессию множества генов. Так, активация FXR благотворно влияет на гомеостаз липидов, желчных кислот и глюкозы, приводит к снижению уровня воспаления в поврежденной печени и ускоряет регенерацию этого органа (рис. 1).

Рис. 1. Роль FXR в метаболизме.

Основная работа по выявлению роли FXR в этих процессах была проведена на мышиных моделях. Так, мыши с привнесенными генетическими дефектами FXR демонстрируют сниженную по сравнению с мышами дикого типа чувствительность к инсулину [9], а также повышенные уровни холестерина и триглицеридов в сыворотке крови и тканях печени [10]. У человека уровень эндогенных лигандов FXR (желчных кислот) в плазме крови обратно коррелирует с чувствительностью к инсулину [11]; по некоторым данным, FXR-зависимый сигналинг приводит к репрессии глюконеогенеза путем ингибирования экспрессии ферментов, вовлеченных в этот процесс (фосфоенолпируват-карбоксикиназы, глюкозо-6-фосфатазы и фруктозо-1,6-бифосфатазы) [12].

Одним из методов изучения функций FXR является введение веществ-агонистов рецептора мышам с различными патологиями углеводного и липидного обмена, например, мышам, склонным к полноте (ob/ob – линия мышей с гомозиготной инактивирующей мутацией в гене лептина) и диабету (db/db – линия мышей с гомозиготной инактивирующей мутацией в гене рецептора к лептину), но не мышам с генетическими дефектами FXR, что приводит к снижению выраженности инсулинорезистентности, уменьшению уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови и тканях печени, а также нормализации уровня глюкозы крови [12, 13]. Последнее, по-видимому, обусловлено в том числе модуляцией экспрессии глюкозного транспортера 4 типа (GLUT4) [12].

Интересно, что результаты активации FXR-зависимого сигнального пути в значительной степени тканеспецифичны (рис. 2). Так, активация FXR в энтероцитах подвздошной кишки после активного захвата ими желчных кислот приводит к продукции фактора роста фибробластов 15 (FGF15, ортолог у человека – FGF19) [14], репрессирующего синтез желчных кислот, способствующего снижению уровня de novo липогенеза в печени и опосредованно стимулирующего β-окисление жирных кислот в митохондриях [15, 16].

Рис. 2. Сигнальные каскады, в которые вовлечен FXR.

В то же время в печени активация FXR приводит к снижению уровня холестерин-7-альфагидроксилазы CYP7A1, катализирующей лимитирующую стадию конверсии холестерина в желчные кислоты. Это приводит к повышению уровня холестерина в гепатоцитах, а также снижению экспрессии рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и увеличению уровня ЛПНП в сыворотке крови [15].

Таким образом, в качестве терапевтических модальностей потенциально могут рассматриваться как положительная, так и отрицательная регуляция FXR-опосредованного сигналинга при помощи агонистов и антагонистов FXR.

ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВ И АНТАГОНИСТОВ FXR В ЛЕЧЕНИИ НАЖБП/НАСГ

Агонисты FXR, такие как его естественные лиганды (холевая и хенодезоксихолевая кислоты), синтетически модифицированные желчные кислоты (6α-этилхенодезоксихолевая (обетихолевая) кислота, INT-747), а также синтетические нестероидные молекулы (GW4064 и WAY-362450) продемонстрировали эффективность при терапии НАЖБП и НАСГ в нескольких доклинических исследованиях на лабораторных животных [12, 16, 17].

В различных мышиных моделях введение агонистов FXR животным с избыточным весом оказывало протективное действие в отношении развития жирового гепатоза и инсулинорезистентности [12, 16, 18]. Введение WAY-362450 мышам на богатой фруктозой диете также демонстрировало противостеатозный эффект, по-видимому, за счет усиления барьерных функций эпителия тонкого кишечника и снижения уровня перилипина 2 (адипофилина) в тканях печени [19]. Также было показано, что агонисты FXR способны снижать выраженность воспаления и фиброза печени в экспериментальных моделях НАСГ [20]. В то же время, в других исследованиях длительное применение синтетических агонистов FXR приводило к увеличению веса, снижению толерантности к глюкозе и прогрессированию симптоматики НАЖБП; возможно, это связано с истощением пула желчных кислот при приеме синтетических агонистов FXR, чего не происходит при использовании природных лигандов [21].

К настоящему времени опубликованы результаты двух клинических исследований, посвященных изучению применимости агонистов FXR для лечения НАЖБП/НАСГ. В исследовании Mudaliar с соавт. (NCT00501592) 64 пациента с НАЖБП и СД2 рандомизировали на три группы, получавших плацебо (23 пациента) либо обетихолевую кислоту в дозировке 25 (20 пациентов) или 50 (21 пациент) мг/день на протяжении 6 нед. По результатам клэмп-теста у пациентов, получавших обетихолевую кислоту, наблюдали повышение чувствительности к инсулину на 24,5% по сравнению с базальными показателями в начале исследования, в то время как в группе плацебо-контроля наблюдали снижение этого показателя на 5,5% (p=0,011) [22].

В более позднем многоцентровом исследовании FLINT (FXR Ligand Obeticholic Acid in NASH Treatment, NCT01265498) длительный (72 нед) прием обетихолевой кислоты в дозе 25 мг/день, напротив, ассоциировался с повышением индекса HOMA и уровня инсулина крови; в то же время, поскольку в данном исследовании не использовали клэмп-тестирование [23], полученные данные следует интерпретировать с осторожностью [24]. В обоих исследованиях у пациентов, получавших обетихолевую кислоту, наблюдали значительное улучшение состояния печени (по результатам снижения уровней ферментов печени (АЛТ и ГГТ) и маркеров печеночного фиброза в исследовании Mudaliar c соавт. и гистологического исследования биоптатов в исследовании FLINT) по сравнению с группами плацебо-контроля [22, 24].

Лечение обетихолевой кислотой достаточно хорошо переносится. К частым побочным эффектам относятся зуд, повышение общего холестерина крови и ЛПНП, а также значительное снижение уровня ЛПВП – по-видимому, эти изменения представляют собой вторичный эффект повышения уровня FGF19 [25]. Снижение уровня ЛПНП может быть связано с увеличением экспрессии их рецептора SR-B1, а также интенсификацией обратного транспорта холестерина [26, 27]. Клиническое значение этих лабораторных феноменов требует дальнейшего более детального изучения.

Антагонисты FXR также могут быть использованы для лечения НАЖБП. Поскольку эффект от модуляции действия FXR является тканеспецифичным, действие агонистов, по-видимому, затрагивает сигнальные каскады печени, тогда как антагонисты действуют на FXR в тонком кишечнике. Серия исследований, проведенных на мышиных моделях, показала, что введение антагонистов FXR приводит к улучшению метаболических параметров НАЖБП у мышей, склонных к ожирению [28, 29]. В качестве антагонистов может использоваться мурихолевая кислота и ее производные, которые производятся микробиотой кишечника и служат антагонистами FXR в подвздошной кишке [30]. Механизм их действия до конца не изучен, возможно, имеет место взаимосвязь продукции FXR и церамида, который, будучи секретирован подвздошной кишкой, принимает участие в контроле липогенеза печени через SRBEP1 [29]. В любом случае, потенциальное терапевтическое применение FXR антагонистов для лечения НАЖБП/НАСГ требует дальнейшего тщательного изучения.

НЕ ТОЛЬКО НАЖБП: РОЛЬ FXR В ОНКОГЕННЫХ ПРОЦЕССАХ

Недавно было показано, что снижение экспрессии FXR при развитии НАЖБП может происходить при участии малой интерферирующей РНК (миРНК) miR-194. Эта регуляторная РНК вырабатывается в гепатоцитах в присутствии пальмитиновой кислоты и в условиях диеты с высоким содержанием жиров и, связываясь с 3’НТО мРНК гена FXR/NR1h5, ингибирует его экспрессию. Также продемонстрировано, что повышение экспрессии miR-194 способно стимулировать продукцию гепатоцитами провоспалительных цитокинов ФНО (TNF) и ИЛ-6 (IL-6), что может вносить дополнительный вклад в развитие болезни [31].Ранее было показано, что miR-194 экспрессируется в ответ на активацию опухолевого супрессорар 53, а принудительная экспрессия miR-194приводит к целому ряду противоопухолевых эффектов, таких как угнетение пролиферации клеток рака кишечника [32, 33], предотвращение эпителиально-мезенхимального перехода клеток глиомы [34] и подавление синтеза белка MDM2 – ингибитора p53 [35]. Для ряда опухолей показан сниженный уровень экспрессии miR-194, по-видимому, связанный с угнетением активности р53 из-за мутаций гена ТР53 или подавления его экспрессии [36, 37]. Вариации уровня miR-194 в опухолях одного происхождения коррелируют со стадией ракового заболевания, с чувствительностью опухолей к терапии и с прогнозом [38–40]. Поскольку снижение уровня miR-194 может быть ассоциировано с увеличением экспрессии FXR, представленность данного рецептора может быть полезным прогностическим признаком не только для НАЖБП и связанных с ней патологий печени, но и для раковых заболеваний различного происхождения [41–43].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные опубликованных доклинических и клинических исследований ранних фаз указывают на важнейшую роль фарнезоидного рецептора в метаболизме липидов, желчных кислот и глюкозы. В связи с тканеспецифичностью FXR-зависимого сигналинга как агонисты, так и антагонисты FXR являются перспективными препаратами для лечения НАЖБП и ассоциированных состояний, таких как СД2 и метаболический синдром.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Обзор литературы подготовлен в рамках реализации научной программы, поддержанной грантами Российского научного фонда: проекты №17-15-01475 (НАЖБП и ассоциированные состояния) и №16-15-10423 (FXR в клетках злокачественных опухолей).

Конфликт интересов. Авторы рукописи заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов (двойственности) интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. А.В. Боголюбова – анализ литературы, написание текста; А.Ю. Майоров – анализ литературы, написание текста; Е.Е. Мишина – анализ литературы, написание текста; А.М. Шварц – анализ литературы, написание текста; П.В. Белоусов – анализ литературы, написание текста.

1. Benedict M, Zhang X. Non-alcoholic fatty liver disease: An expanded review. World J Hepatol. 2017;9(16):715–732. doi: 10.4254/wjh.v9.i16.715

2. Sayiner M, Koenig A, Henry L, Younossi ZM. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World. Clin Liver Dis. 2016;20(2):205–214. doi: 10.1016/j.cld.2015.10.001

3. Kanwar P, Kowdley KV. The Metabolic Syndrome and Its Influence on Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin Liver Dis. 2016;20(2):225–243. doi: 10.1016/j.cld.2015.10.002

4. Non-alcoholic Fatty Liver Disease Study Group; Lonardo A, Bellentani S, et al. Epidemiological modifiers of non-alcoholic fatty liver disease: Focus on high-risk groups. Dig Liver Dis. 2015;47(12):997–1006. doi: 10.1016/j.dld.2015.08.004

5. Godos J, Federico A, Dallio M, Scazzina F. Mediterranean diet and nonalcoholic fatty liver disease: molecular mechanisms of protection. International Int J Food Sci Nutr. 2017;68(1):18–27. doi: 10.1080/09637486.2016.1214239

6. Inagaki T, Moschetta A, Lee YK, et al. Regulation of antibacterial defense in the small intestine by the nuclear bile acid receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(10):3920–3925. doi: 10.1073/pnas.0509592103

7. Parséus A, Sommer N, Sommer F, et al. Microbiota-induced obesity requires farnesoid X receptor. Gut. 2017;66(3):429–437. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310283

8. Arab JP, Karpen SJ, Dawson PA, et al. Bile acids and nonalcoholic fatty liver disease: molecular insights and therapeutic perspectives. Hepatology. 2017;65(1):350–362. doi: 10.1002/hep.28709

9. Mazuy C, Helleboid A, Staels B, Lefebvre P. Nuclear bile acid signaling through the farnesoid X receptor. Cell Mol Life Sci. 2015;72(9):1631–1650. doi: 10.1007/s00018-014-1805-y

10. Sinal CJ, Tohkin M, Miyata M, et al. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell. 2000;102(6):731–744. doi: 10.1016/S0092-8674(00)00062-3

11. Cariou B, Chetiveaux M, Zaïr Y, et al. Fasting plasma chenodeoxycholic acid and cholic acid concentrations are inversely correlated with insulin sensitivity in adults. Nutr Metab (Lond). 2011;8(1):48. doi: 10.1186/1743-7075-8-48

12. Carr RM, Reid AE. FXR Agonists as Therapeutic Agents for Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Curr Atheroscler Rep. 2015;17(4):16. doi: 10.1007/s11883-015-0500-2

13. Zhang Y, Lee FY, Barrera G, et al. Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemia and hyperlipidemia in diabetic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(4):1006–1011. doi: 10.1073/pnas.0506982103

14. Ferrebee CB, Dawson PA. Metabolic effects of intestinal absorption and enterohepatic cycling of bile acids. Acta Pharm Sin B. 2015;5(2):129–134. doi: 10.1016/j.apsb.2015.01.001

15. Jahn D, Rau M, Hermanns HM, Geier A. Mechanisms of enterohepatic fibroblast growth factor 15/19 signaling in health and disease. Cytokine Growth Factor Rev. 2015;26(6):625–635. doi: 10.1016/j.cytogfr.2015.07.016

16. Fuchs C, Traussnigg S, Trauner M. Nuclear Receptor Modulation for the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Semin Liver Dis. 2016;36(1):69–86. doi: 10.1055/s-0036-1571296

17. Ali AH, Carey EJ, Lindor KD. Recent advances in the development of farnesoid X receptor agonists. Ann Transl Med. 2015;3(1):5. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.12.06

18. Watanabe M, Houten SM, Wang L, et al. Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c. J Clin Invest. 2004;113(10):1408–1418. doi: 10.1172/JCI21025

19. Liu X, Xue R, Ji L, et al. Activation of farnesoid X receptor (FXR) protects against fructose-induced liver steatosis via inflammatory inhibition and ADRP reduction. Biochem Biophys Res Commun. 2014;450(1):117–123. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.05.072

20. Zhang S, Wang J, Liu Q, Harnish DC. Farnesoid X receptor agonist WAY-362450 attenuates liver inflammation and fibrosis in murine model of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2009;51(2):380–388. doi: 10.1016/j.jhep.2009.03.025

21. Watanabe M, Horai Y, Houten SM, et al. Lowering Bile Acid Pool Size with a Synthetic Farnesoid X Receptor (FXR) Agonist Induces Obesity and Diabetes through Reduced Energy Expenditure. J Biol Chem. 2011;286(30):26913–26920. doi: 10.1074/jbc.M111.248203

22. Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, et al. Efficacy and Safety of the Farnesoid X Receptor Agonist Obeticholic Acid in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2013;145(3):574–582.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.042

23. Borai A, Livingstone C, Kaddam I, Ferns G. Selection of the appropriate method for the assessment of insulin resistance. BMC Med Res Methodol. 2011;11(1):158. doi: 10.1186/1471-2288-11-158

24. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385(9972):956–965. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61933-4

25. Chiang JY. Bile Acid Metabolism and Signaling. Compr Physiol.2013;3(3):1191–1212. doi: 10.1002/cphy.c120023

26. Couzin-Frankel J. Lipid biology. Why high ‘good cholesterol’ can be bad news. Science 2016;351(6278):1126–1126. doi: 10.1126/science.351.6278.1126

27. Pencek R, Marmon T, Roth JD, et al. Effects of obeticholic acid on lipoprotein metabolism in healthy volunteers. Diabetes Obes Metab. 2016;18(9):936–940. doi: 10.1111/dom.12681

28. Jiang C, Xie C, Lv Y, et al. Intestine-selective farnesoid X receptor inhibition improves obesity-related metabolic dysfunction. Nat Commun. 2015;6:10166. doi: 10.1038/ncomms10166

29. Jiang C, Xie C, Li F, et al. Intestinal farnesoid X receptor signaling promotes nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2015;125(1):386–402. doi: 10.1172/JCI76738

30. Sayin SI, Wahlström A, Felin J, et al. Gut Microbiota Regulates Bile Acid Metabolism by Reducing the Levels of Tauro-beta-muricholic Acid, a Naturally Occurring FXR Antagonist. Cell Metab. 2013;17(2):225–235. doi: 10.1016/j.cmet.2013.01.003

31. Nie H, Song C, Wang D, et al. MicroRNA-194 inhibition improves dietary-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice through targeting on FXR. Biochim Biophys Acta. 2017;1863(12):3087-3094. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.09.020

32. Nakaoka T, Saito Y, Shimamoto Y, et al. Cluster microRNAs miR-194 and miR-215 suppress the tumorigenicity of intestinal tumor organoids. Cancer Sci. 2017;108(4):678–684. doi: 10.1111/cas.13165

33. Sundaram P, Hultine S, Smith LM, et al. p53-Responsive miR-194 Inhibits Thrombospondin-1 and Promotes Angiogenesis in Colon Cancers. Cancer Res. 2011;71(24):7490–7501. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1124

34. Li P, Yang Y, Liu H, et al. MiR-194 functions as a tumor suppressor in laryngeal squamous cell carcinoma by targeting Wee1. J Hematol Oncol. 2017;10(1):32. doi: 10.1186/s13045-017-0402-6

35. Pichiorri F, Suh S-S, Rocci A, et al. Downregulation of p53-inducible microRNAs 192, 194, and 215 Impairs the p53/MDM2 Autoregulatory Loop in Multiple Myeloma Development. Cancer Cell. 2010;18(4):367–381. doi: 10.1016/j.ccr.2010.09.005

36. Wang B, Shen Z, Gao Z, et al. MiR-194, commonly repressed in colorectal cancer, suppresses tumor growth by regulating the MAP4K4/c-Jun/MDM2 signaling pathway. Cell Cycle. 2015;14(7):1046–1058. doi: 10.1080/15384101.2015.1007767

37. Caramuta S, Egyházi S, Rodolfo M, et al. MicroRNA Expression Profiles Associated with Mutational Status and Survival in Malignant Melanoma. J Invest Dermatol. 2010;130(8):2062–2070. doi: 10.1038/jid.2010.63

38. D’Angelo E, Zanon C, Sensi F, et al. miR-194 as predictive biomarker of responsiveness to neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal adenocarcinoma. Journal of J Clin Pathol. 2017:jclinpath-2017-204690. doi: 10.1136/jclinpath-2017-204690

39. Zhai H, Karaayvaz M, Dong P, et al. Prognostic significance of miR-194 in endometrial cancer. Biomark Res. 2013;(1):12. doi: 10.1186/2050-7771-1-12

40. Basati G, Razavi AE, Pakzad I, Malayeri FA. Circulating levels of the miRNAs, miR-194, and miR-29b, as clinically useful biomarkers for colorectal cancer. Tumour Biol. 2016;37(2):1781–1788. doi: 10.1007/s13277-015-3967-0

41. Giaginis C, Tsoukalas N, Alexandrou P, et al. Clinical significance of farnesoid X receptor expression in thyroid neoplasia. Future Oncol. 2017;13(20):1785–1792. doi: 10.2217/fon-2017-0090

42. Giaginis C, Karandrea D, Alexandrou P, et al. High Farnesoid X Receptor (FXR) expression is a strong and independent prognosticator in invasive breast carcinoma. Neoplasma. 2017;64(4):633–639. doi: 10.4149/neo_2017_420

43. You W, Chen B, Liu X, et al. Farnesoid X receptor, a novel proto-oncogene in non-small cell lung cancer, promotes tumor growth via directly transactivating CCND1. Sci Rep. 2017;7(1):591. doi: 10.1038/s41598-017-00698-4

Потенциальная энергия, теория и онлайн калькуляторы

Потенциальная энергия, теория и онлайн калькуляторы

Определение

Определение

Потенциальной энергией ($E_p$) взаимодействующих тел называют энергию, которая зависит от взаимного расположения рассматриваемых тел. Работа ($A$) консервативных сил равна изменению потенциальной энергии системы тел находящихся во взаимодействии:

\[A=E_{p1}-E_{p2}\left(1\right). 2}{2}\left(2\right),\]

где $k$ — коэффициент упругости пружины; $\Delta x$ — величина удлинения пружины. Потенциальная энергия упругих сил равна нулю, когда пружина не деформирована $(\Delta x=0).$

Потенциальная энергия сил Кулона в системе СИ равна:

\[E_{p_k}=\frac{q_1q_2}{4\pi {\varepsilon }_0r}\left(3\right),\]

где $q_1{,q}_2$ — точечные электрические заряды; ${\varepsilon }_0$ — электрическая постоянная; $r$ — расстояние между зарядами. Потенциальная энергия приближается к нулю, если расстояние между зарядами увеличивается до бесконечности. Если оба взаимодействующих заряда обладают одинаковыми знаками, то они отталкиваются, при этом потенциальная энергия больше нуля. Если заряды имеют противоположные знаки, то они притягиваются, а потенциальная энергия их взаимодействия отрицательна.

Потенциальную энергию сил гравитации находят как:

\[E_{p_G}=-\gamma \frac{m_1m_2}{r}\left(4\right),\]

где $\gamma $ — гравитационная постоянная; $m_1;;m_2$ — массы материальных точек; $r$ — расстояние между точками.

2}.\]

Потенциальная энергия и потенциальная сила

В общем случае потенциальная сила, которая действует на тело в некоторой точке потенциального поля и потенциальная энергия тела связывает соотношение:

\[\overline{F}=-gradE_p=-\left(\frac{\partial E_p}{\partial x}\overline{i}+\frac{\partial E_p}{\partial y}\overline{j}+\frac{\partial E_p}{\partial z}\overline{k}\right)\left(7\right),\] где $\overline{i},\ \overline{j},\overline{k}$ — единичные векторы (орты). Если поле сил имеет сферическую симметрию, то выражение (7) можно преобразовать к виду: \[F=-\frac{dE_p}{dr}\left(8\right).\]

Примеры задач с решением

Пример 1

Задание. При действии некоторой силы $F$ был поднят груз массой $m=10$кг на высоту $h=10$ м. Какой потенциальной силой обладает груз?

Решение. Сделаем рисунок.

Тело поднято над землей на высоту много меньшую, чем радиус Земли, значит для вычисления потенциальной энергии тела поднятого над Землей воспользуемся формулой:

\[E_p=mgh\ \left(1. 2}$:

\[E_p=10\cdot 9,8\cdot 10=980\ \left(Дж\right).\]

Ответ. $E_p=980$Дж

Пример 2

Задание. Материальная точка движется по оси OX в положительном направлении оси в силовом поле, потенциальная энергия которого задана графиком (рис.2). Как изменяется модуль ускорения этой материальной точки?

Решение. Потенциальная энергия задана прямой (рис.2), уравнение которой запишем как:

\[E_p=\alpha x\ \left(2.1\right),\]

где $\alpha =const$. Материальная точка движется под воздействием потенциальной силы, которая с потенциальной энергией связана выражением:

\[\overline{F}=-gradE_p=-\left(\frac{\partial E_p}{\partial x}\overline{i}+\frac{\partial E_p}{\partial y}\overline{j}+\frac{\partial E_p}{\partial z}\overline{k}\right)\left(2.2\right).\]

Так как потенциальная энергия зависит только от координаты x, то формула (2. 2) предстанет в виде:

\[\overline{F}=-\frac{dE_p}{dx}\overline{i}\ \left(2.3\right).\]

Из уравнений (2.1) и (2.2), получим:

\[\overline{F}=-\frac{d(\alpha x)}{dx}\overline{i}=-\alpha \overline{i}\ \left(2.4\right).\]

Сила равна:

\[\overline{F}=m\overline{a\ }\left(2.5\right),\]

где $m$ — масса нашей материальной точки; $\overline{a\ }$ — ее ускорение, тогда:

\[m\overline{a\ }=-\alpha \overline{i}\to m\left|a\right|=\alpha \to \left|a\right|=\frac{\alpha }{m}.\]

Ответ. Модуль ускорения не изменяется.

Читать дальше: сила трения.

236

проверенных автора готовы помочь в написании работы любой сложности

Мы помогли уже 4 396 ученикам и студентам сдать работы от решения задач до дипломных на отлично! Узнай стоимость своей работы за 15 минут!

Потенциал куркумина при кожных заболеваниях

Обзор

. 2019 10 сентября; 11 (9): 2169.

дои: 10.3390/nu11092169.

Лаура Воллоно ¹ , Маттиа Фалькони ² , Роберта Газиано ³ , Федерико Яковелли ² , Эми Дика ⁴ , Кьяра Терраччано ⁵ , Лука Бьянки ¹ , Елена Кампионе ⁶

Принадлежности

• ¹ Отделение дерматологии, кафедра «Медицина систем», Римский университет Тор Вергата, Виа Монпелье, 1-00133 Рим, Италия.
• ² Кафедра биологии Римского университета Тор Вергата, Via della Ricerca Scientifica, 1-00133 Рим, Италия.
• ³ Секция микробиологии, кафедра экспериментальной медицины, Римский университет Тор Вергата, Виа Монпелье, 1-00133 Рим, Италия.
• ⁴ Отделение дерматологии, отделение экспериментальной, диагностической и специальной медицины DIMES, Болонский университет, Via Massarenti, 1-40138 Болонья, Италия.
• ⁵ Отделение неврологии, Больница Гульельмо де Саличето, 29121-29122 Пьяченца, Италия.
• ⁶ Отделение дерматологии, кафедра «Системная медицина», Римский университет Тор Вергата, Виа Монпелье, 1-00133 Рим, Италия. [email protected].

• PMID: 31509968
• PMCID: PMC6770633
• DOI: 10. 3390/nu11092169

Бесплатная статья ЧВК

Обзор

Лаура Воллоно и др. Питательные вещества. 2019 .

Бесплатная статья ЧВК

. 2019 10 сентября; 11 (9): 2169.

дои: 10.3390/nu11092169.

Авторы

Лаура Воллоно ¹ , Маттиа Фалькони ² , Роберта Газиано ³ , Федерико Яковелли ² , Эми Дика ⁴ , Кьяра Терраччано ⁵ , Лука Бьянки ¹ , Елена Кампионе ⁶

Принадлежности

• ¹ Отделение дерматологии, кафедра «Медицина систем», Римский университет Тор Вергата, Виа Монпелье, 1-00133 Рим, Италия.
• ² Факультет биологии Римского университета Тор Вергата, Via della Ricerca Scientifica, 1-00133 Рим, Италия.
• ³ Секция микробиологии, кафедра экспериментальной медицины, Римский университет Тор Вергата, Виа Монпелье, 1-00133 Рим, Италия.
• ⁴ Отделение дерматологии, отделение экспериментальной, диагностической и специальной медицины DIMES, Болонский университет, Via Massarenti, 1-40138 Болонья, Италия.
• ⁵ Отделение неврологии, Больница Гульельмо де Саличето, 29121-29122 Пьяченца, Италия.
• ⁶ Отделение дерматологии, кафедра «Системная медицина», Римский университет Тор Вергата, Виа Монпелье, 1-00133 Рим, Италия. [email protected].

• PMID: 31509968
• PMCID: PMC6770633
• DOI: 10.3390/nu11092169

Абстрактный

Куркумин — это соединение, выделенное из куркумы, растения, известного своими лечебными свойствами. В последнее время в медицинском сообществе растет интерес к поиску новых, недорогих, безопасных молекул, которые можно использовать для лечения воспалительных и неопластических заболеваний. Все больше данных свидетельствует о том, что куркумин может быть эффективным средством при лечении некоторых кожных заболеваний. Мы изучили наиболее актуальные исследования in vitro и in vivo, опубликованные на сегодняшний день в отношении использования куркумина при воспалительных, неопластических и инфекционных заболеваниях кожи, предоставив информацию о его биодоступности и профиле безопасности. Кроме того, мы провели компьютерный анализ взаимодействия куркумина с основными ферментными мишенями, указанными в литературе. Наши результаты показывают, что куркумин может представлять собой недорогое, хорошо переносимое и эффективное средство для лечения кожных заболеваний. Однако обход ограничений его применения in vivo (низкая пероральная биодоступность, метаболизм) необходим для проведения более крупных клинических испытаний, которые могли бы подтвердить эти наблюдения. Возможное использование куркумина в сочетании с традиционными препаратами и рецептурами новых систем доставки представляет собой очень многообещающую область для будущих прикладных исследований.

Ключевые слова: антиоксиданты; атопический дерматит; куркумин; ятрогенный дерматит; воспаленный; воспалительные заболевания кожи; молекулярный докинг; псориаз; старение кожи; рак кожи; кожные инфекции; уход за раной.

Заявление о конфликте интересов

w3.org/1999/xlink» xmlns:mml=»http://www.w3.org/1998/Math/MathML» xmlns:p1=»http://pubmed.gov/pub-one»> Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Цифры

Рисунок 1

Графический реферат.

Рисунок 1

Графический реферат.

Рисунок 1

Графический реферат.

Рисунок 2

Дисбаланс воспалительного статуса, приводящий к…

Рисунок 2

Дисбаланс воспалительного статуса, приводящий к воспалению.

фигура 2

Дисбаланс воспалительного статуса, приводящий к воспалению.

Рисунок 3

Стик с изображением кето…

Рисунок 3

Стик-представление кето-формы молекулы куркумина. Красный, серый,…

Рисунок 3

Стик-представление кето-формы молекулы куркумина. Красный, серый и белый цвета обозначают атомы кислорода, углерода и водорода соответственно. Черный кружок указывает на центр симметричной молекулы, а 4-гидрокси-3-метоксифенил, присутствующий в каждой из двух половин соединения, обведен пунктирной линией. Это изображение было создано с использованием программы PyMOL (Система молекулярной графики PyMOL, версия 2.0 Schrödinger, LLC, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США).

Рисунок 4

Схематический вид лучших…

Рисунок 4

Схематическое изображение лучших молекулярных стыковочных комплексов между куркумином и ( A…

Рисунок 4

Схематическое изображение лучших молекулярных стыковочных комплексов между куркумином и ( A ) PDE1 (4NPW), ( B ) AKT (6HHF), ( C ) PKCΘ (5F9E), ( D ) PhK (2Y7J), ( E ) COX-2 (5F1A) и ( F ) PI3K (4WAF). Остатки, взаимодействующие посредством водородных связей (зеленые пунктирные линии), показаны шариками, а остатки, контактирующие с лигандом, показаны участками круга с лучами. Это было получено с использованием программного обеспечения LigPlot+ (Laskowski R.A., Swindells M.B. LigPlot+: множественные диаграммы взаимодействия лиганд-белок для открытия лекарств. (2011) J. Chem. Inf. Model. 51, 2778–2786.).

Рисунок 5

Молекулярный обзор лучшей стыковки…

Рисунок 5

Молекулярный обзор лучших стыковочных комплексов между куркумином и ( A ) PDE1…

Рисунок 5

Молекулярный обзор лучших стыковочных комплексов между куркумином и ( A ) PDE1 (4NPW), ( B ) AKT (6HHF), ( C ) PKCΘ (5F9E), ( D ) PhK (2Y7J), ( E ) COX-2 (5F1A) и ( F ) PI3K (4WAF ). β-нити представлены синими стрелками, а α-спирали и петли показаны красными спиралями и светло-серыми проволоками соответственно. Куркумин, размещенный в активном центре, обозначен палочкой, окрашенной в соответствии с типом атома. Это изображение было создано с использованием программы Chimera (Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S., Greenblatt D.M., Meng E.C. and Ferrin T.E. (2004) UCSF Chimera — система визуализации для поисковых исследований и анализа. J. Comput. Chem. 25, 1605–1612 гг.).

См. это изображение и информацию об авторских правах в PMC

Похожие статьи

• Доказательства влияния куркумина и аналогов куркумина на кожные заболевания: описательный обзор.

  Панахи Ю., Фазлолахзаде О., Аткин С.Л., Маджид М., Батлер А.Е., Джонстон Т.П., Сахебкар А. Панахи Ю. и др. J Cell Physiol. 2019 февраль; 234(2):1165-1178. doi: 10.1002/jcp.27096. Epub 2018 2 августа. J Cell Physiol. 2019. PMID: 30073647 Обзор.

• Куркумин: новый метод лечения кожных заболеваний.

  Нгуен Т.А., Фридман А.Дж. Нгуен Т.А. и соавт. J Препараты Дерматол. 2013 Окт;12(10):1131-7. J Препараты Дерматол. 2013. PMID: 24085048 Обзор.

• Потенциальная роль куркумина в борьбе с биопленочными организмами на коже: обзор.

  Вон А.Р., Хаас К.Н., Берни В., Андерсен Э., Кларк А.К., Кроуфорд Р., Сивамани Р.К. Вон А.Р. и др. Фитотер Рез. 2017 Дек;31(12):1807-1816. doi: 10.1002/ptr.5912. Epub 2017 7 сентября. Фитотер Рез. 2017. PMID: 28884496 Обзор.

• Терапевтический потенциал куркумина при заболеваниях органов пищеварения.

  Дульбекко П., Саварино В. Дульбекко П. и соавт. Мир J Гастроэнтерол. 2013 28 декабря; 19(48):9256-70. дои: 10.3748/wjg.v19.i48.9256. Мир J Гастроэнтерол. 2013. PMID: 24409053 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

• Куркумин и нейродегенеративные заболевания: перспектива.

  Дарвеш А.С., Кэрролл Р.Т., Бишаи А., Новотный Н.А., Гельденхейс В.Дж., Ван дер Шиф С.Дж. Дарвеш А.С. и соавт. Мнение эксперта по расследованию наркотиков. 2012 авг; 21 (8): 1123-40. дои: 10.1517/13543784.2012.693479. Epub 2012 6 июня. Мнение эксперта по расследованию наркотиков. 2012. PMID: 22668065 Обзор.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Полимерные / декстрановые вафельные повязки как перспективные системы доставки длительного действия для местной доставки куркумина и улучшения заживления ран у самцов крыс Wistar Albino.

  Аль Фатейз А., Абурехаб М.А.С., Алькахтани А.М., Чидамбарам К., Куреши А.А., Венкатесан К., Альшахрани С.М., Абделькадер Х. Al Fatease A, et al. Фармацевтика (Базель). 2022 27 декабря; 16 (1): 38. дои: 10.3390/ph26010038. Фармацевтика (Базель). 2022. PMID: 36678535 Бесплатная статья ЧВК.

• поли(виниловый) спирт на основе серицина снимает бляшки и эпидермальные поражения при псориазе; Шанс на развитие одежды в определенной области.

  Туентам К., Арамвит П., Реамтонг О., Супасай С., Чаисри У., Фонгсодсри К., Ямдеч Р., Тираванчай Н., Сукпхопетч П., Ампавонг С. Туентам К. и др. Int J Mol Sci. 2022 21 декабря; 24 (1): 145. дои: 10.3390/ijms24010145. Int J Mol Sci. 2022. PMID: 36613589 Бесплатная статья ЧВК.

• Составление, характеристика и оценка инновационных эмульсий М/В, содержащих производные куркумина с улучшенными антиоксидантными свойствами.

  Далла Э., Кументаку И., Бикиарис Н., Балла Э., Ликиду С., Николаидис Н. Далла Э. и др. Антиоксиданты (Базель). 2022 17 ноября; 11 (11): 2271. doi: 10.3390/antiox11112271. Антиоксиданты (Базель). 2022. PMID: 36421457 Бесплатная статья ЧВК.

• Повышение высвобождения и растворимости куркумина из нановолокон на основе триполимера на основе электропрядения ПЭО-ЭК-ПВП: исследование влияния гидрогенизированного касторового масла.

  Manatunga DC, Jayasinghe JAB, Sandaruwan C, De Silva RM, De Silva KMN. Манатунга, округ Колумбия, и др. АСУ Омега. 2022 10 октября; 7(42):37264-37278. doi: 10.1021/acsomega.2c03495. Электронная коллекция 2022 25 октября. АСУ Омега. 2022. PMID: 36312427 Бесплатная статья ЧВК.

• Применение природных антиоксидантов традиционной китайской медицины при лечении травм спинного мозга.

  Хуан З., Ван Дж., Ли С., Чжэн В., Хе Дж., У З., Тан Дж. Хуан Цзи и др. Фронт Фармакол. 2022 5 октября; 13:976757. doi: 10.3389/fphar.2022.976757. Электронная коллекция 2022. Фронт Фармакол. 2022. PMID: 36278149 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

Просмотреть все статьи «Цитируется по»

Рекомендации

1. 1. Фарзаи М.Х., Зобейри М., Парвизи Ф., Эль-Сендуни Ф.Ф., Мармузи И., Кой-Баррера Э., Насери Р., Набави С.М., Рахими Р., Абдоллахи М. Куркумин при заболеваниях печени: систематический обзор Клеточные механизмы окислительного стресса и клиническая перспектива. Питательные вещества. 2018;10:855. дои: 10.3390/nu10070855. — DOI — ЧВК — пабмед
2. 1. Сигн Хасла К. П., Тьерра М. Путь аюрведических трав. Лотос Пресс; Твин-Лейкс, Висконсин, США: 2008 г.
3. 1. Скендери Г. Хербал Вейд Мекум Резерфорд. Гербаси Пресс; Резерфорд, Нью-Джерси, США: 2003.
4. 1. Вон А.Р., Бранум А., Сивамани Р.К. Влияние куркумы (Curcuma longa) на здоровье кожи: систематический обзор клинических данных. Фитер. Рез. 2016;30:1243–1264. doi: 10.1002/ptr.5640. — DOI — пабмед
5. 1. Макклементс Д. Дж., Ли Ф., Сяо Х. Схема классификации нутрицевтиков по биодоступности: классификация нутрицевтиков в соответствии с факторами, ограничивающими их пероральную биодоступность. Анну. Преподобный Food Sci. Технол. 2015;6:299–327. doi: 10.1146/annurev-food-032814-014043. — DOI — пабмед

Типы публикаций

термины MeSH

вещества

электрохимия — Меняем ли мы знак электродного потенциала при обращении уравнения? 93+ + 3e- &-> Cr} && E= \pu{-0,74V}\end{align}$$

Теперь я использую восстановительный потенциал хрома как $\pu{-0,74V}$ или переворачиваю уравнение и использовать $\pu{+0. 74V}$ (поскольку он окисляется, а у меня есть уравнение для восстановления)?

Здесь используется формула $E(\text{ячейка}) = E(\text{катод}) -E(\text{анод})$, все потенциалы восстановления.

• электрохимия

$\endgroup$

1

$\begingroup$

Потенциалы восстановления являются частным случаем стандартной энтальпии реакции, потому что вы можете преобразовать $\Delta E$ в $\Delta H$, просто вычислив несколько констант.

Стандартная энтальпия реакции и все другие термодинамические величины, относящиеся к реакциям, меняют знак, когда направление реакции изменяется на противоположное.

$\endgroup$

$\begingroup$

Обратите внимание, что формальный потенциал окислительно-восстановительной реакции $E = -nF\Delta G$ и измеряемый электродный потенциал — это две разные вещи. 92+ + 2e-}.$

$\endgroup$

$\begingroup$

Короткий ответ — просто подставить числа в уравнение.

Во всех других термодинамических уравнениях все « прибавлено к », и если есть вычитания, то это происходит из-за того, что сами значения отрицательны. В этом случае, технически , потенциал реакции хрома составляет $\pu{+0,74 V}$ (поскольку это реакция, обратная табличному значению).

Однако существует соглашение о сохранении значения и, следовательно, знака стандартного восстановительного потенциала. Изменение знака уже учтено знаком минус в уравнении:

$$ \начать{выравнивать} E(\text{ячейка}) &= E(\text{катод}) — E(\text{анод}) \\ &= \pu{-0,4 В} — (\pu{-0,74 В}) \\ &= \pu{0,34 В}. \end{выравнивание} $$

В конце концов, поменяете ли вы знак или нет, частично зависит от того, кто смотрит на вашу работу. Пока вы получаете правильный ответ, некоторым людям все равно, придерживаетесь ли вы условностей или нет, но другим может быть.